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Nº e-póster: 33
SÍNDROME ATAXIA TEMBLOR X FRÁGIL (FXTAS): Su diagnóstico en
los pacientes con trastornos del movimiento
Ignacio Amorín1, Natalia Pi2, Andrés Lescano1, Víctor Raggio2, Luis Urban1, Federico Preve1, Juan Ramón Higgie1,
Rodolfo Ferrando3, Roberto Ventura1, Daniel Salinas1, Leda Roche2, Ricardo Buzó1
1. Instituto de Neurología, Facultad de Medicina, UdelaR, Uruguay
2. Departamento de Genética, Facultad de Medicina, UdelaR, Uruguay
3. Cátedra de Medicina Nuclear, Facultad de Medicina, UdelaR, Uruguay
INTRODUCCIÓN
OBJETIVOS
El Sindrome Ataxia Temblor X Frágil (FXTAS) es un trastorno
neurodegenerativo en el cual el temblor de acción y la ataxia
cerebelosa son sus características clínicas principales. Se da
fundamentalmente en hombres por encima de los 50 años y se
acompaña frecuentemente de parkinsonismo, déficit en las
funciones ejecutivas, demencia, neuropatía y disautonomía. Los
estudios por RNM muestran incremento en la intensidad de la
señal en T2 en los pedúnculos cerebelosos medios en la
mayoría de los pacientes.
FXTAS es determinado genéticamente, causado por
expansiones entre 55 y 200 repetidos de un trinucléotido CGG
(rango de premutación) en el gen FMR1 del cromosoma X
(Fragile X Mental Retardation 1), el mismo gen que causa el
Sindrome del X Frágil cuando se encuentra mutado con 200 o
más repetidos de CGG (full mutation).
FXTAS es probablemente uno de los trastornos determinados
por mutación en un solo gen que con mayor frecuencia lleva a la
neurodegeneración en hombres.
Identificar el Síndrome Ataxia-Temblor X Frágil (FXTAS) en
Uruguay, y estimar su prevalencia en la población con
trastornos del movimiento.
Figura 1: RNM de cráneo en secuencia T2 de paciente
diagnosticado con FXTAS, en la cual se observa
hiperintensidad en los pedúnculos cerebelosos medios. Este
constituye el “Signo del Pedúnculo Cerbeloso Medio”
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio descriptivo transversal. Se
seleccionaron todos los pacientes asistidos en la Policlínica
de Neurología del Hospital de Clínicas de Montevideo,
durante el período setiembre 2011/marzo 2013 que
cumplieran los criterios de inclusión de Berry Kravis para
pesquisar el diagnóstico de FXTAS mediante la búsqueda
de la premutación FMR1. En cada paciente se realizaron
escalas clínicas, estudio neuropsicológico y neuroimagen
estructural y funcional. Se realizó estudio genético
determinando el número de repetidos CGG en el gen FMR1
por PCR como método inicial de screening, y confirmación
de la expansión por técnica de Southern Blot en aquellos
pacientes con un PCR inicial positivo.
Figura 2: PCR utilizado como screening para determinar
el número de repetidos CGG en el gen FMR1.
El número de repetidos se determinó por PCR que amplifica
hasta 50 repetidos CGG.
Normal: hasta 50 CGG, premutación: entre 55 y 200 CGG,
mutación completa: más de 200 CGG.
M
1
2
3 4
5
6
7
8
9
10 11 12 M
Figura 3: Southern Blot. Se realiza para los individuos
no informativos por PCR y para la detección de
expansiones CGG, que por PCR se sospeche que están
en rango de premutación (por encima de 50).
M
1
2
3
4
5
6
9,42
6,56
Se muestra una electroforesis en gel de agarosa al 2% del
producto de PCR del gen FMR1.
M: Marcador de peso molecular 100pb plus (Fermentas).
2,3,4,6,7,8: pacientes varones. 1 y 5: pacientes mujeres
homocigotas.
9: Control varón 50 CGG.
10:(Flecha) No amplificó el producto de PCR, paciente
sospechoso de tener una expansión por encima de 50 CCG y
presentar un FXTAS.
Cuadro 1: Criterios de inclusión de Berry Kravis para
screening de FXTAS:

4,36


2,32

2,00
M: Marcador peso molecular (λ – HindIII).
1, 2, 3: Pacientes mujeres normales.
4: Paciente varón normal (alelo de 32 repeticiones).
5: Paciente varón normal (alelo de 28 repeticiones).
6: Paciente varón diagnosticado con FXTAS, expansión
en el rango de premutación.
RESULTADOS


Inicio de una ataxia cerebelosa de causa
desconocida en un paciente por encima de los 50
años.
Inicio de un temblor de acción de causa desconocida
en un paciente por encima de los 50 años con
parkinsonismo o deterioro cognitivo.
Diagnóstico previo de Atrofia Múltiple Sistémica,
subtipo cerebeloso.
Signo del Pedúnculo Cerebeloso Medio en imágenes
de RNM en T2/FLAIR en un paciente con clínica
consistente con FXTAS.
Historia familiar positiva de mutación en FMR1 en un
individuo con probabilidad de ser un portador basado
en su posición en la genealogía, si presenta clínica
consistente con FXTAS.
Historia familiar o personal de
infertilidad/menopausia prematura en un paciente
con clínica consistente con FXTAS.
Se identificaron 19 pacientes que cumplían criterios de inclusión, 11 casos de Ataxia de causa indeterminada, 2 casos de
parkinsonismo atípico con deterioro cognitivo, 4 casos de temblor intencional y 2 pacientes con diagnóstico clínico de atrofia
multisistémica tipo C. Analizados mediante estudio genético por PCR, uno (5,3%) resultó positivo para la premutación X Frágil, (entre
55 y 200 repeticiones CGG), siendo confirmado posteriormente por la técnica de Southern Blot. Se trata de un hombre de 53 años
con temblor cefálico y de miembros superiores de intención, deterioro cognitivo y cambios conductuales, ataxia cerebelosa y
parkinsonismo. La Resonancia Magnética de cráneo mostró el característico “signo del Pedúnculo Cerebeloso Medio”. Este
constituye el primer caso de FXTAS diagnosticado en el Uruguay.
CONCLUSIONES
FXTAS debe tenerse presente en el diagnóstico diferencial de casos de ataxia, temblor y deterioro cognitivo sin etiología clara por
encima de los 45 años. Hicimos el diagnóstico de FXTAS por primera vez en Uruguay. Nuestros resultados son similares a otras
series reportadas, que recomiendan la realización del screening genético en las situaciones clínicas referidas.