Download + n° 66 - Diciembre 2013 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENÉTICO SEGEHU Nº 66 – Diciembre del 2013
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar
Este Noticiero está destinado a socios, amigos y colegas del área de Genética Humana,
en Argentina y en otros países hispanoparlantes. Se presenta en 2 versiones: Word y .PDF
En esta ocasión incluimos comentarios de artículos sobre cuatro temas de interés:
- Mutaciones “conductoras” y “pasajeras” en el paisaje genómico de cánceres comunes
- Fragilidad del X: mismo gen, distinto número de repeticiones y dos trastornos
- Microarray o análisis citogenético para el diagnóstico prenatal de rutina?
- El impacto del síndrome de Hunter (MPS II) sobre la calidad de vida
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las fuentes de
los artículos o documentos completos que no estén accesibles en forma directa. Solicitarlos a Martín
Roubicek, [email protected] o a José E Dipierri, [email protected]
Los Noticieros Genéticos desde el año 2007 hasta 2013 se hallan accesibles en el portal de la
Sociedad Argentina de Genética, Sección Genética Humana(SEGEHU)
http://www.sag.org.ar/segehu.html
Los índices (cronológico y temático) que abarcan los Noticieros Genéticos del 1 al 66;
2007- hasta Diciembre 2013, están incluidos con este Noticiero Nº 66.
Los Noticieros recientes (Nº 59 al 64; Mayo–Octubre del 2013) fueron incorporados en el sitio
de la Red Latinoamericana de Genética Humana, RELAGH (www.relagh.org)
El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa también accesible en el Portal
‘Genética y Salud Pública’ bajo http://geneticaysalud.wordpress.com/ entrando por Sección
NOTICIAS; allí seleccionar el Noticiero Nº 21–Julio 2009 o los Noticieros previos [verificado25.11.13] o directamente al http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/
Si Ud. conoce a alguna persona a quien le interesaría recibir el Noticiero, le agradeceremos
nos lo haga saber y hacernos llegar su correo electrónico. Nuestros últimos envíos fueron
devueltos, sin ser entregados, de varias direcciones electrónicas; en su mayoría se trata de motivos
por “casilla o buzón lleno”. Sugerimos a los titulares a liberar sus casillas; de otro modo no
podremos seguirles ofreciendo el Noticiero. Ante rechazos reiterados, nos vimos obligados a quitar
de la lista las direcciones rebotadas.
Hemos solicitado a los respectivos institutos y laboratorios en los que se realizan Pruebas
diagnósticas en Genética Humana en la Argentina, que tengan a bien comunicarnos los
eventuales cambios realizados con posterioridad a la lista difundida en 2010. El listado obtenido
hasta la fecha lo adjuntamos con el envío del Noticiero presente. Hemos omitido las
instituciones de las que no poseemos datos actualizados.
Los anuncios de eventos, cursos, o conferencias de interés en temas de Genética
Humana, deberán ser recibidos antes del día 25 del mes anterior a su realización. La extensión
de los avisos no debería exceder los 500 Kb, para su mejor difusión. De no ser recibidos de tal
forma, no podrán ser incluidos en el Noticiero.
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviarnos
resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos propios) para
compartirlos con otros colegas de genética humana, y si posible, adjuntar un breve comentario de
la novedad, más el texto o resumen correspondiente en .pdf u otro sistema. Deseamos reducir un
posible sesgo en la selección de los temas.
Estamos desafiando a varias personas quienes nos manifestaron su disposición para su
eventual incorporación al equipo editorial de este Noticiero, y compartir responsabilidades
en las tareas de selección de materiales, la redacción de comentarios correspondientes, la
edición, y la difusión de los números mensuales del NG. Ya comenzó a colaborar en este
sentido Rubén Bronberg, y estamos en espera de la confirmación de varios más.
El próximo número del Noticiero está previsto para fines de Febrero de 2014.
Mutaciones “conductoras” y “pasajeras” en el paisaje genómico de
cánceres comunes
Se trata de un artículo de revisión que contiene en el comienzo del texto, a
destacar como muy valioso, un glosario exhaustivo sobre todos los conceptos en el tema
abordado y que facilita su lectura para un outsider. Los cánceres, como cualquier otra
enfermedad genética, pueden ser estudiados con técnicas de secuenciamiento. La
disminución del costo de estos estudios, comentada en un número anterior del NG, ha
llevado a una explosión de la secuenciación en todos los tipos de tumores. La pregunta
inicial es: cuántos genes están mutados en un cáncer humano típico y en qué momento
(timing) de la enfermedad sobrevienen estas mutaciones. Los estudios de secuenciación
permitirán, sin duda, responder con más precisión a estas cuestiones esenciales para el
manejo y pronóstico de los cánceres. La mayoría de los cánceres humanos son causados
por 2-8 alteraciones secuenciales que se desarrollan en el curso de 20-30 años. Cada una
de estas alteraciones directa o indirectamente incrementan la proporción de células
nacientes / células muertas, es decir que cada alteración determina un crecimiento
selectivo ventajoso para la célula en donde se localiza esta alteración. Las mutaciones que
confieren un crecimiento selectivo ventajoso de las células tumorales se denominan
mutaciones “drivers” o conductoras (Mut-drivers). Aproximadamente 140 genes alterados
por mutaciones intragénicas se comportan como conductores y pueden promover o
“manejar” la tumorogénesis. Si bien la ventaja selectiva de estos genes es muy pequeña,
de apenas 0.4% (diferencia entre células nacientes / células muertas), su acción a lo largo
de décadas finalmente puede resultar en una masa tumoral invasiva con millones de
células. Las otras mutaciones, que no confieren ventajas de crecimiento selectivas, se
denominan “passengers” o pasajeras. Aparte de los genes conductores y los pasajeros
existen probablemente otros genes llamados Epi-Drivers, alterados por mecanismos
epigenéticos y que también confieren una ventaja del crecimiento celular selectivo. Los
genes codificadores de proteína representan sólo ~1,5% del total del genoma y el número
de alteraciones en las regiones no codificantes en el genoma es proporcionalmente mayor
que el número que afecta a las regiones codificantes. La gran mayoría de las alteraciones
en las regiones no codificantes son presumiblemente genes pasajeros. A pesar de que es
fácil definir una mutación en un gen conductor en términos fisiológicos (como una que
confiere una ventaja de crecimiento selectivo), es más difícil identificar qué mutaciones
somáticas son conductoras y cuáles son pasajeras. Existe una diferencia fundamental
entre un gen conductor y una mutación genética conductora. Un gen conductor es aquel
que contiene las mutaciones conductoras. Pero los genes conductores también pueden
contener mutaciones pasajeras. Todos los genes conductores conocidos pueden
clasificarse en una o más de solamente 12 vías relacionadas con el destino celular, la
sobrevivencia celular, y el mantenimiento del genoma. Cada tumor individual, incluso del
mismo subtipo histopatológico o como en cualquier otro tipo de tumor, pueden ser
distintos con respecto a sus alteraciones genéticas, pero la vía afectada en diferentes
tumores son similares. Las mutaciones de los tumores son clonales, es decir, que están
presentes en la mayoría de las células neoplásicas de un tumor. Pero adicionalmente
pueden presentarse mutaciones subclonales (heterogeneidad dentro del tumor)
importantes para comprender la evolución del mismo. La heterogeneidad genética es la
regla entre las células de un tumor individual y esta heterogeneidad puede impactar la
respuesta terapéutica. Se distinguen 4 tipos de heterogeneidad genética tumoral: 1)
Intratumoral (entre las células de un tumor); 2) Intermetastásica (entre diferentes
metástasis del mismo paciente); 3) Intrametastásica (entre las células de una metástasis
en particular); 4) Entre pacientes (entre el mismo tipo de tumor en diferentes pacientes).
Los autores finalizan esta exhaustiva y valiosa revisión indicando que en el futuro, y
debido precisamente a la importancia de las técnicas de secuenciación en el diagnóstico
del cáncer, el plan de manejo más adecuado de un paciente con cáncer será aquel que
comprenda la evaluación del genoma de la línea germinal del paciente y el genoma de su
tumor en particular. La información que provenga de los estudios genómicos en cáncer
permitirá mejorar los métodos de prevención y detección temprana, esenciales para
reducir
la
morbilidad
y
mortalidad
por
cáncer.
Cancer genome landscapes.
Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA Jr, Kinzler KW.
The Ludwig Center and The Howard Hughes Medical Institute at Johns Hopkins Kimmel Cancer
Center, Baltimore, MD 21287, USA.
Science 2013; 339 (6127):1546–1558.
Over the past decade, comprehensive sequencing efforts have revealed the genomic landscapes of
common forms of human cancer. For most cancer types, this landscape consists of a small number
of "mountains" (genes altered in a high percentage of tumors) and a much larger number of "hills"
(genes altered infrequently). To date, these studies have revealed ~140 genes that, when altered by
intragenic mutations, can promote or "drive" tumorigenesis. A typical tumor contains two to eight
of these "driver gene" mutations; the remaining mutations are passengers that confer no selective
growth advantage. Driver genes can be classified into 12 signaling pathways that regulate three core
cellular processes: cell fate, cell survival, and genome maintenance. A better understanding of these
pathways is one of the most pressing needs in basic cancer research. Even now, however, our
knowledge of cancer genomes is sufficient to guide the development of more effective approaches
for reducing cancer morbidity and mortality.
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Fragilidad del X: mismo gen, distinto número de repeticiones y dos
trastornos (neurodesarrollo vs neurodegenerativo)
La distinción entre el trastorno del neurodesarrollo por el síndrome de X frágil (FMR1) y el
trastorno neurodegenerativo del X frágil asociado al síndrome de temblor/ataxia (FXTAS)
plantea muchas dificultades diagnosticas. Si bien ambos provienen de formas mutadas del
gen FMR1 se trata de dos síndromes mecánicamente y clínicamente diferentes. Ambos son
causados por expansión del trinucleotido CGG. Pero en el Xfra se presenta con una
expansión mayor de 200 veces del triplete. En este caso la consecuente ausencia del gen
FMRP (proteína FMR1) metilado e importante para el correcto desarrollo y funcionamiento
de la sinapsis causaría discapacidad intelectual y un trastorno del espectro autista en la
mayoría de los varones y de manera similar, aunque menos severa, trastornos intelectual
y del comportamiento en las mujeres. En cambio el FXTAS clínicamente se manifiesta casi
exclusivamente entre los portadores de premutaciones del gen FMR1 de una extensión
entre 55–200 repeticiones del triplete CGG. En este caso el gen permanece plenamente
activo mientras expresa niveles crecientes de su ARNm que resultaría toxico para el
triplete CGG induciendo así la aparición de la enfermedad neurodegenerativa en el adulto.
Por lo tanto aunque el síndrome X frágil y el sindrome FXTAS son causados por
expansiones del triplete CGG dentro del mismo gen, afectan diferentes grupos de personas
(con alelos mutados y con alelos premutados), son clínicamente evidentes en rangos
extremos de edad (niños y adultos) y se presentan a través de diferentes mecanismos
patogénicos (silenciamiento génico y toxicidad del RNA), respectivamente). Las mujeres
portadoras de premutaciones son intrínsecamente más vulnerables a la depresión y
ansiedad y el 20% pueden manifestar fracaso ovárico temprano (antes de los 40 años) y
consecuentemente menopausia temprana. FXTAS en
cambio es un trastorno
neurodegenerativo progresivo asociado a temblor intencional, ataxia en la marcha con
afección de las sustancia blanca y atrofia global del cerebro global síntomas que se hacen
presentes entre los 60-65 años. Las nebulosas manifestaciones de síntomas emocionales y
neurosiquiatricos en portadoras de premutaciones serian parte del espectro de esta
condición. De acuerdo a las poblaciones y la metodología utilizada para rastrear la
premutación esta se presenta en 1 cada 150-200 mujeres y en 1 entre cada 250-430
hombres. Los niños, especialmente los varones, con la premutación pueden tener una
mayor tasa de de hiperactividad con déficit de atención, timidez, déficits social,
trastorno del espectro autista y ocasionalmente discapacidad intelectual. La lista
expandida de síntomas de FXTAS en el adulto incluye problemas del sistema autónomo
(constipación, síndrome colon irritable, disfunción eréctil, reflujo gastrointestinal,
hipotensión ortostatica, hipertensión, incontinencia urinaria, zumbidos y vértigos, arritmia
cardiaca), sensoriales (disfunción olfativa, pérdida de audición, neuropatía), trastornos del
sueño (insomnio, apnea de sueño), síntomas motores (temblor, ataxia, debilidad
muscular, parkinsonismo), psiquiátricos (depresión, ansiedad, irritabilidad), dolor crónico
(fibromialgias, dolor neuropatico), endocrinos (hipotiroidismo).
Advances in clinical and molecular understanding of the FMR1 premutation
and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome.
Hagerman R, Hagerman P
Department of Pediatrics and the MIND Institute, University of California, Davis, School of Medicine, Davis, CA, USA.
Lancet Neurol 2013;12[8]:786-98.
Fragile X syndrome, the most common heritable form of cognitive impairment, is caused
by epigenetic silencing of the fragile X (FMR1) gene owing to large expansions (>200
repeats) of a non-coding CGG-repeat element. Smaller, so-called premutation expansions
(55-200 repeats) can cause a family of neurodevelopmental phenotypes (attention deficit
hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, seizure disorder) and neurodegenerative
(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome [FXTAS]) phenotypes through an entirely
distinct molecular mechanism involving increased FMR1mRNA production and toxicity.
Results of basic cellular, animal, and human studies have helped to elucidate the underlying
RNA toxicity mechanism, while clinical research is providing a more nuanced picture of
the range of clinical manifestations. Advances of knowledge on both mechanistic
andclinical fronts are driving new approaches to targeted treatment, but two important
necessities are emerging: to define the extent to which the mechanisms contributing to
FXTAS also contribute to other neurodegenerative and medical disorders, and to redefine
FXTAS in view of its differing presentations and associated features.
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Microarray o análisis citogenético para el diagnóstico prenatal de
rutina?
Comentado por Rubén Bronberg (especialista en genética médica y estadística para ciencias de la
salud)
Con el advenimiento de nuevas técnicas diagnósticas que comenzarán a inundarnos a los genetistas
me pareció interesante este artículo. El análisis por microarrays para la detección de microarreglos
ha surgido como una herramienta diagnóstica crucial en la evaluación diagnóstica de pacientes con
defectos congénitos.
Este estudio pretende evaluar esta técnica diagnóstica comparándola con el cariotipo en el ámbito
del diagnóstico prenatal
Participaron 29 centros (en Estados Unidos). Las muestras de vellosidades coriales y de
amniocentesis de 4406 mujeres gestantes fueron enviadas (las muestras previamente se dividieron
en dos) a un laboratorio central para cariotipo y a 4 laboratorios de microarrays.
Las indicaciones para el diagnóstico prenatal fueron: la edad materna (46,6 %), resultado anormal
en la detección de síndrome de Down(18,8 %), anomalías estructurales ecográficas (25,2 %), y
otras indicaciones (9,4 %).
Tabla 1= Características basales e indicaciones de las participantes
El análisis por microarray identificó todas las aneuploidías y reordenamientos desequilibrados
identificados en el cariotipo, pero no identificó a las translocaciones equilibradas y las triploidías
fetales.
En las muestras con cariotipo normal, el análisis por microarrays reveló deleciones o duplicaciones
en el 6% cuando el caso era clínicamente relevante con una anomalía estructural, y en el 1,7% de
aquéllos cuyas indicaciones fueron la edad materna avanzada o screening positivo para aneuploidía
Tabla 2. Resultados del cariotipo y del análisis por microarray, acorde a la anomalía citogenética
Tabla 3= Frecuencia e interpretación clínica de microdeleciones y duplicaciones del análisis de
microarray, con cariotipo normal, acorde a la indicación del diagnóstico prenatal
Conclusión:
Más allá de la discusión que tiene que ver con el medio en el que estamos insertos, y de que la
comparación de estos dos estudios actualmente no tiene consideración en el diagnóstico prenatal
de rutina, sería útil pensar que un estudio puede complementar al otro de acuerdo a la condición
clínica, cuando el estudio citogenético prenatal es normal y contamos con una presunción clínica.
Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis.
Wapner RJ, Martin CL, Levy B, Ballif BC, Eng CM, Zachary JM, Savage M, Platt LD, Saltzman
D, Grobman WA, Klugman S, Scholl T, Simpson JL, McCall K,Aggarwal VS, Bunke B, Nahum
O, Patel A, Lamb AN, Thom EA, Beaudet AL, Ledbetter DH, Shaffer LG, Jackson L.
Department of Obstetrics and Gynecology, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032,
USA. [email protected]
New England Journal of Medicine 2012 Dec 6;367(23):2175-84. doi: 10.1056/NEJMoa1203382.
Abstract
BACKGROUND: Chromosomal microarray analysis has emerged as a primary diagnostic tool for the
evaluation of developmental delay and structural malformations in children. We aimed to evaluate the
accuracy, efficacy, and incremental yield of chromosomal microarray analysis as compared with karyotyping
for routine prenatal diagnosis.
METHODS: Samples from women undergoing prenatal diagnosis at 29 centers were sent to a central
karyotyping laboratory. Each sample was split in two; standard karyotyping was performed on one portion
and the other was sent to one of four laboratories for chromosomal microarray.
RESULTS: We enrolled a total of 4406 women. Indications for prenatal diagnosis were advanced maternal
age (46.6%), abnormal result on Down's syndrome screening (18.8%), structural anomalies on
ultrasonography (25.2%), and other indications (9.4%). In 4340 (98.8%) of the fetal samples, microarray
analysis was successful; 87.9% of samples could be used without tissue culture. Microarray analysis of the
4282 nonmosaic samples identified all the aneuploidies and unbalanced rearrangements identified on
karyotyping but did not identify balanced translocations and fetal triploidy. In samples with a normal
karyotype, microarray analysis revealed clinically relevant deletions or duplications in 6.0% with a structural
anomaly and in 1.7% of those whose indications were advanced maternal age or positive screening results.
CONCLUSIONS: In the context of prenatal diagnostic testing, chromosomal microarray analysis identified
additional, clinically significant cytogenetic information as compared with karyotyping and was equally
efficacious in identifying aneuploidies and unbalanced rearrangements but did not identify balanced
translocations and triploidies. (Funded by the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and
Human Development and others; ClinicalTrials.gov number, NCT01279733).
El impacto del síndrome de Hunter (MPS II) sobre la calidad de vida
Durante la última década hemos visto la aparición de tratamientos específicos para distintas
enfermedades congénitas del metabolismo; entre ellos, la administración de idursulfasa, una forma
recombinante de la iduronato-2-sulfatasa en los casos del síndrome de Hunter (Mucopolisacaridosis
II). En esta enfermedad, el tratamiento se acompaña de ciertas mejorías en algunos de los
parámetros fenotípicos metabólicos, somáticos y funcionales, pero no quedaba claramente
establecido si estos cambios se acompañaban de una mejoría en la calidad de vida de los pacientes
afectados.
En un estudio publicado recientemente en el Orphanet Journal of Rare Diseases, sus
autores, de una organización (United BioSource Corporation) dedicada a evaluar impactos de
diversas tecnologías, se propusieron investigar el impacto de la MPS II sobre la calidad de vida
relacionada con la salud (HRQL, health-related quality of life). Las mediciones utilizadas fueron el
Cuestionario HS-FOCUS específico para este síndrome; el CHAQ (de salud infantil), el CHQ (con
similar objetivo), y el HUI (más general); medidas clínicas (capacidad respiratoria; prueba de
caminar de 6 minutos; y rango de movilidad articular (JROM). Fueron evaluados 96 pacientes de
una edad promedio de 14 años, procedentes de los EEUU, Reino Unido, Brasil y Alemania. La
severidad promedio fue 4,1 en la escala de 2 a 6, indicando que eran de grado ‘atenuado’ de
gravedad. Un subgrupo de 53 de los pacientes fue diagnosticado más tardíamente (a los 14 años
en promedio) y su grado de severidad fue algo mayor.
Los autores concluyen que desde el advenimiento de los tratamientos de reemplazo
enzimático (ERT), hubo sólo escasos estudios de su efecto sobre los aspectos relacionados con la
calidad de vida, y que sus datos podrán ser importantes en las futuras evaluaciones del impacto del
tratamiento sobre el grado de distrés y la función alterada en este síndrome, e incluso en otras
mucopolisacaridosis..
The impact of Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis type II) on health-related
quality of life
Mireia Raluy-Callado1, Wen-Hung Chen2, David A H Whiteman3, Juanzhi Fang3, Ingela Wiklund1
1 Evidera, 26-28 Hammersmith Grove, London W6 7HA, UK; 2 Evidera, 7101 Wisconsin Avenue, Suite
600, Bethesda, MD 20814, USA; 3 Shire HGT, 300 Shire Way, Lexington, MA 02421, USA
Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8:101 doi:10.1186/1750-1172-8-101
NOTA: Accesible en Internet - http://www.ojrd.com/content/8/101
Abstract. Background. Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis type II (MPS II)) is a rare
metabolic disease that can severely compromise health, well-being and life expectancy. Little
evidence has been published on the impact of MPS II on health-related quality of life (HRQL). The
objective of this study was to describe this impact using the Hunter Syndrome Functional Outcomes
Survey (HS-FOCUS) Questionnaire and a range of standard validated questionnaires previously
used in paediatric populations. Methods. Clinical and demographic characteristics collected in a
clinical trial and responses to four HRQL questionnaires completed both by patients and parents
prior to enzyme replacement treatment were used. The association between questionnaire scores and
clinical function parameters were tested using Spearman rank-order correlations. Results were
compared to scores in other paediatric populations. Results. Overall, 96 male patients with MPS II
and their parents were enrolled in the trial. All parents completed the questionnaires and 53 patients
above 12 years old also completed the selfreported versions. Parents’ and patients’ responses were
analysed separately and results were very similar. Dysfunction according to the HS-FOCUS and the
CHAQ was most pronounced in the physical function domains. Very low scores were reported in
the Self Esteem and Family Cohesion domains in the CHQ and HUI3 disutility values indicated a
moderate impact. Scores reported by patients and their parents were consistently lower than scores
in the other paediatric populations identified (except the parent-reported Behaviour score); and
considerably lower than normative values.
Conclusions. This study describes the impact on HRQL in patients with MPS II and provides a
broader context by comparing it with that of other chronic paediatric diseases. Physical function and
the ability to perform day-to-day activities were the most affected areas and a considerable
impact on the psychological aspects of patients’ HRQL was also found, with a higher level of
impairment across most dimensions (particularly Pain and Self Esteem) than that of other
paediatric populations. Such humanistic data provide increasingly important support for
establishing priorities for health care spending, and as a component of health economic analysis.