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Genética Médica News MedigenePress S.L. Volumen 1 Número 6 09 Septiembre 2014 En este número: • Una potencial terapia para la atrofia muscular espinal • Epigenética y Alzhéimer • Los secretos del genoma del virus del Ébola • Novedades sobre las causas del síndrome del X Frágil • Terapia para el cáncer basada en autoanticuerpos del lupus ISSN 2386‐5113 Y mucho más... 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 1 revistageneticamedica.com Genética Médica News Genética Médica News ISSN 2386‐5113 Contacto: Equipo de Genética Médica News: Dirección: Dr. Manuel Pérez Alonso Redacción y edición: Dra. Amparo Tolosa Publicidad: Loreto Crespo Marketing y presencia en Internet: Vicent Ferrer Comité Editorial: Dra. Mª José Calasanz Abinzano Dr. José Antonio López Guerrero Catedrática de Universidad Departamento de Bioquímica y Genética Directora del Servicio de Análisis Genéticos Universidad de Navarra Jefe Clínico del Laboratorio de Biología Mole‐ cular Fundación del Instituto Valenciano de Oncolo‐ gía (IVO) Dr. Juan Cruz Cigudosa Dr. José María Millán Jefe de grupo de Citogenética Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncológi‐ cas Facultativo de la Unidad de Genética del Insti‐ tuto de Investigación Sanitaria IIS‐La Fe. Director Adjunto del CIBERER‐Biobank. Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Dra. Roser González Catedrática de Genética Departamento de Genética Universitat de Barcelona Dr. Adolfo López de Munain Arregui Jefe de sección del Servicio de Neurología Hospital Universitario Donostia Director de Investigación del Área de Neuro‐ ciencias del Instituto Biodonostia Dra. Mª Dolores Moltó Genética Médica News Universitat de València Departamento de Genética c/Doctor Moliner 50 Burjassot (Valencia) ESPAÑA Oficina Editorial: [email protected] Publicidad: [email protected] Visita nuestra web: www.revistageneticamedica.com Profesora titular de Universidad. Departamento de Genética de la Universitat de València Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM) Genética Médica News nace con el objetivo de comunicar los últimos avances en el área de la Ge‐ nética Médica y Medicina Genómica: novedades en el desarrollo de técnicas genéticas de diagnós‐ tico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas, métodos de información y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐ tario, cursos y congresos. Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensión y el interés por la genética médica entre los profesionales de la salud, así como entre los investigadores del área de la Biomedicina. Del mis‐ mo modo, invitamos a los investigadores y centros de investigación a difundir sus resultados y compartir información sobre cursos y congresos del área, utilizando este canal de comunicación. Genética Médica News La presente obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 4.0 Internacional. MedigenePress S.L , sus trabajadores y colaboradores no asumen ninguna responsabilidad derivada del uso incorrecto de la información facilitada en la página web revistageneticamedica.com y en el boletín de noticias Genética Médica News, o de la presencia de errores u omisiones. La mención de cualquier método, terapia, tratamiento o servicio no debe ser considerado una garantía para su utilización. El contenido de Genética Médica News tiene una única finalidad informativa. De‐ terminar el tratamiento adecuado para un paciente es responsabilidad de los médicos y facultativos. El contenido de la publicación Genética Médica News no es, en modo alguno, sustituto del consejo proporcionado por personal profesional de la salud cualificado. MedigenePress S.L. recomienda consultar de forma indepen‐ diente otras fuentes, así como a otros profesionales antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento. 2 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com Genética Médica News En este número: • Una terapia potencial para la atrofia muscular espinal | 5 • Cambios epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer | 6 • Una firma genética detecta la infección bacteriana en recién nacidos | 8 • Una mutación de altura | 9 • El análisis del genoma del virus del Ébola abre el camino a nuevas investigaciones • Utilidad del cribado genético de la inmunodeficiencia combinada grave • Potencial terapéutico de la neuregulina‐1 para la enfermedad de Charcot‐Marie‐Tooth de tipo 1a • Nuevos loci genéticos asociados al glaucoma • Variabilidad genética en la respuesta al tratamiento del VIH con el fármaco maraviroc • Nueva información sobre las causas del síndrome del X Frágil • Terapia para el cáncer basada en autoanticuerpos generados en el lupus eritematoso • Utilización del ARN causante de enfermedades como catalizador de su propio tratamiento • Aumenta la capacidad de producir y analizar el efecto de mutaciones en condiciones biológicas • Noticias Breves | 10 | 12 | 14 | 15 | 17 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 En portada: Stretococcus pneumoniae. Imagen: Center for Disease Control and Prevention, Melissa Brower (Public Health Image Library) 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 3 revistageneticamedica.com Genética Médica News Una terapia potencial para la atrofia muscular espinal La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enferme‐ dad neuromuscular hereditaria cuya característica principal es la debilidad progresiva de los músculos, causada por la degeneración y pérdida de neuronas motoras anteriores. La AME, segunda enfermedad recesiva autosómica fatal más frecuente, después de la fibrosis quística, no tiene cura y únicamente se dis‐ pone de tratamiento para aliviar los síntomas o retra‐ sar su progresión. La mayor parte de los casos de AME se producen por mutaciones en el gen SMN1 (Survival Motor Neuron I), en un 95% de casos, por la deleción del exón 7. Es‐ te gen se localiza en una región del cromosoma 5 duplicada, donde también se encuentra el gen SMN2, que codifica para la misma proteína que SMN1, pero en el que un cambio en su secuencia hace que la ma‐ yor parte de sus transcritos no contengan el exón 7 y por tanto la mayor cantidad de proteína resultante sea no funcional. La severidad de la AME está correlacionada con el número de copias del gen SMN2, única fuente de proteína SMN en los pacientes, los cuales tienen las copias del gen SMN1 mutadas. Esto sugiere que va‐ riaciones moderadas de los niveles de proteína SMN modifican la severidad de la enfermedad. Un estudio colaborativo, publicado en la revista Science, muestra que el tratamiento con compuestos que modifican el procesado de SMN2, hacia la ver‐ sión productora de proteína SMN funcional, aumenta la esperanza de vida y previene alteraciones patoló‐ gicas asociadas, en ratones modelo para la enferme‐ dad. El primer paso de los investigadores, dirigidos por Friedrich Metzger (Centro de Innovación de Roche, Suiza) y Stuart W. Peltz (PTC therapeutics, EEUU) fue llevar a cabo un rastreo de moléculas que favorecie‐ ran la inclusión del exón 7 en el mensajero de ARN del gen SMN2. Los tres compuestos identificados aumentaron los niveles de proteína SMN en células obtenidas de pa‐ cientes con AME, tanto en fibroblastos como en mo‐ toneuronas diferenciadas a partir de células madre pluripotenciales inducidas. La secuenciación del ARN de fibroblastos tras el tratamiento indicó que los compuestos presentan una especificidad elevada para procesar el pre‐mensajero de ARN del gen SMN2 ya que aunque se detectaron unas pocas mo‐ dificaciones en el procesado de otros genes, estos no presentaron cambios de expresión. A continuación, los investigadores analizaron el efec‐ to de las moléculas en un modelo de AME en ratón. En ratones con una forma leve de la enfermedad la administración oral repetida de los compuestos au‐ mentó la cantidad de proteína SMN en múltiples teji‐ dos. Además, en ratones con una forma severa de AME, la inyección de los compuestos, no sólo au‐ mentó llos niveles de proteína SMN sino que también mejoró la función motora, previno alteraciones neu‐ romusculares asociadas a la enfermedad y aumentó significativamente la esperanza de vida de los anima‐ les afectados. Así, los resultados indican que el tratamiento con modificadores del procesado del gen SMN2 no sólo son efectivos in vitro en cultivo celular a partir de cé‐ lulas de pacientes humanos, sino que su aplicación in vivo de forma temprana tras el nacimiento, previene la atrofia muscular en un modelo de ratón con for‐ mas severas de AME, además de aumentar la espe‐ ranza de vida y otras características. Además del incremento de proteína SMN y la mejora de síntomas asociados a la enfermedad, los com‐ puestos identificados en el trabajo presentan varias ventajas, como la disponibilidad de administración oral o la observación de su distribución en una varie‐ dad de tejidos diferentes, que incluyen los tejidos afectados en la AME, lo que apunta a una pronta in‐ vestigación, más allá de las primeras pruebas preclí‐ nicas, para evaluar su utilización en pacientes con AME. Referencia: Naryshkin NA, et al. Motor neuron disea‐ se. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy. Science. 2014 Aug 8;345(6197):688‐93. doi: 10.1126/ science.1250127. 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 5 revistageneticamedica.com Genética Médica News Cambios epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer, desorden neuropsi‐ quiátrico crónico que afecta a más de 26 millones de personas en todo el mundo, se caracteriza por la pre‐ sencia de ciertos rasgos patológicos específicos, así como por la pérdida progresiva de habilidades cogni‐ tivas. Las manifestaciones neuropatológicas del Alzhéimer han sido descritas en profundidad, sin embargo, las causas moleculares subyacentes siguen sin haber sido completamente clarificadas. Los estudios gené‐ ticos iniciales, centrados en rastrear la variación en la secuencia del ADN a lo largo del genoma, para en‐ contrar polimorfismos asociados a la enfermedad o estudiar genes candidatos, han permitido la identifi‐ cación de algunos de los factores genéticos involu‐ crados en la enfermedad. Recientemente, la varia‐ ción epigenética del genoma, que no conlleva cam‐ bios en la secuencia del ADN, ha capturado también un gran interés, debido a las evidencias de su partici‐ pación en diversas patologías humanas, entre las que se encuentran algunas enfermedades neurológicas. A pesar de los controvertidos resultados prelimina‐ res, la evolución metodológica y la aparición de nue‐ vas técnicas para estudiar la variación epigenómica permiten ahora estudiar el fenómeno a nivel global y analizar las posibles diferencias en una amplia varie‐ dad de tejidos y condiciones. Dos recientes estudios colaborativos, ambos publica‐ dos en la revista Nature Neuroscience, abordan el análisis del estado de metilación del ADN (una de las principales marcas epigenéticas) en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y concluyen en la existencia de modificaciones epigenéticas aso‐ ciadas a la enfermedad. Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome Research Institute) 6 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com Genética Médica News En el estudio dirigido por David A. Bennett, de la Uni‐ versidad Rush, EEUU, los investigadores se enfoca‐ ron en la identificación de regiones del genoma que estuvieran metiladas de forma diferente en relación a la neuropatología, o carga amiloide, del Alzhéimer. De este modo, utilizando muestras de corteza cere‐ bral post‐mortem de pacientes con la enfermedad, pudieron identificar 71 posiciones cromosómicas con la metilación alterada y asociada a la carga patológi‐ ca del paciente. Además, la expresión de los genes localizados en las regiones identificadas también mostró cambios asociados a la enfermedad y un nú‐ mero significativo de estos genes estaban relaciona‐ dos con redes génicas asociadas a la enfermedad de Alzheimer con anterioridad. Otro dato interesante es que los cambios observados en la metilación ocurren de forma temprana en la enfermedad, ya que apare‐ cen también en pacientes que sin desarrollar todavía alteraciones cognitivas ya presentan la patología amiloide característica del Alzhéimer. Parte de los resultados del trabajo fueron replicados en el estudio paralelo dirigido por Leonard C. Schalkwyk y Jonathan Mill, de la Universidad de Exe‐ ter, Reino Unido. En éste, los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación del epigenoma com‐ pleto, esto es de las variaciones en la metilación de todo el genoma humano, utilizando muestras de va‐ rias regiones cerebrales y de sangre, en 4 cohortes independientes. ples localizaciones cercanas a genes implicados con expresión alterada en la enfermedad. El estudio de la implicación epigenética en el desa‐ rrollo y avance de la enfermedad de Alzheimer se encuentra todavía en pañales. En este sentido, los dos trabajos publicados en Nature Neuroscience cons‐ tituyen el análisis más amplio hasta la fecha de la variación epigenética del genoma asociada al Alzhéi‐ mer. Ambos concluyen, a partir de muestras de ta‐ maño razonable para el tipo de material utilizado, en la existencia de cambios epigenómicos en las regio‐ nes cerebrales involucradas en la patología de la en‐ fermedad y establecen unas bases sobre las que tra‐ bajar para estudiar más a fondo el papel de las modi‐ ficaciones encontradas. Referencias: De Jager PL, et al. Alzheimer’s disease: early altera‐ tions in brain DNA methylation at ANK1,BIN1, RHBDF2 and other loci. Nat Neurosci. 2014 Aug 17. doi: 10.1038/nn.3786. Lunnon K, et al. Methylomic profiling implicates corti‐ cal deregulation of ANK1 in Alzheimer’s disease. Nat Neurosci. 2014 Sep;17(9):1164‐1170. doi: 10.1038/ nn.3782. Los investigadores detectaron cambios en la metila‐ ción en múltiples regiones, indicando su relevancia en la patogénesis de la enfermedad. Entre ellas, una de las asociaciones más significativas es la del gen ANK1, que mostró cambios en la metilación en la cor‐ teza cerebral pero no en el cerebelo (región protegi‐ da de la neurodegeneración en el Alzhéimer), ni en sangre. Además, aunque la mayor parte de las regiones de metilación diferencial en cerebros post‐mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer no mostra‐ ron diferencias en sangre, los investigadores obser‐ varon que en muestras de sangre obtenidas pre‐ mortem existía una metilación diferente, en múlti‐ 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 7 revistageneticamedica.com Genética Médica News Una firma genética detecta la infección bacteriana en recién nacidos Alrededor de un 40% de las muertes de recién naci‐ dos son atribuidas a causas infecciosas. Los neonatos tienen mayor susceptibilidad a las infecciones que los adultos, sin embargo, su sistema inmune no está tan bien caracterizado, lo que añadido a la carencia de modelos animales adecuados, dificulta la investiga‐ ción clínica de las bases moleculares de las infeccio‐ nes a esta edad. El diagnóstico preciso e inmediato de la presencia de una infección en los recién nacidos es complicado, puesto que los signos pueden deberse a otros facto‐ res y la detección de bacterias en sangre requiere tiempo y gran cantidad de sangre para su cultivo. El tratamiento de antibióticos de amplio espectro como medida preventiva es una práctica habitual cuando hay sospecha de infección, sin embargo, puede resul‐ tar contraproducente, ya que aumenta la aparición de cepas microbianas resistentes a ellos. Así, un mé‐ todo rápido para identificar a tiempo la ausencia inequívoca de una infección evitaría la utilización in‐ necesaria de antibióticos. Durante un proceso infeccioso se producen cambios en la expresión génica del individuo afectado. Inde‐ pendientemente de dónde se encuentre el foco de la infección, la sangre es considerada un medio muy prometedor para la identificación de biomarcadores, debido a su circulación por prácticamente todo el organismo. En la actualidad se han llevado a cabo diferentes análisis de expresión en muestras obteni‐ das de adultos e incluso niños. No obstante, los re‐ cién nacidos y su sistema inmune no desarrollado constituyen un grupo independiente, todavía no es‐ tudiado en profundidad. Utilizando esta estrategia de analizar la expresión génica en sangre, un estudio, dirigido por la Universi‐ dad de Edimburgo, ha identificado una firma molecu‐ lar, formada por 52 componentes o genes que modi‐ fican su expresión en respuesta a la infección bacte‐ riana en recién nacidos. 8 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com Los investigadores analizaron la expresión génica en muestras de sangre de neonatos y tras la aplicación de múltiples filtros destinados a aumentar la preci‐ sión y robustez de los resultados, identificaron un conjunto de genes cuyo cambio de expresión era re‐ presentativo de la respuesta de los pacientes a la in‐ fección. A continuación, testaron la firma en otra muestra de pacientes y controles, en la que consi‐ guieron predecir los casos que presentaban infec‐ ción. Además, comprobaron que funciona tanto en neonatos como en diferentes estadíos embrionarios. El conjunto de genes identificados contiene miem‐ bros de tres rutas moleculares del sistema inmune: innata, metabólica y adaptativa y es específico de infecciones bacterianas, esto es, no serviría para in‐ fecciones víricas. “Este tipo de señal podría ser también utilizada para detectar infecciones en niños y adultos. Estamos tra‐ bajando en formas de usar una única gota de sangre para detectarla. Este trabajo nos lleva hacia la res‐ puesta para enfrentarnos a la resistencia a los anti‐ bióticos,” indica Peter Ghazal, director del trabajo. Los autores cumplen así su objetivo de ser capaces de identificar una infección bacteriana incluso en in‐ dividuos sospechosos de tener infección pero que presentan un cultivo bacteriano negativo, aunque indican que para su aplicación en medicina traslacio‐ nal serán necesarias ciertas mejoras. Referencia: Smith CL, et al. Identification of a human neonatal immune‐metabolic network associated with bacterial infection. Nat Commun. 2014 Aug 14;5:4649. doi: 10.1038/ncomms5649. Fuente: http://www.ed.ac.uk/news/2014/140814‐ newborns Genética Médica News Una mutación de altura Las personas no adaptadas que son expuestas a las condiciones de hipoxia, propias de ambientes muy elevados, donde la disponibilidad de oxígeno se re‐ duce, sufren un aumento en el número de eritroci‐ tos, lo que aumenta la viscosidad de la sangre y compromete tanto el correcto flujo sanguíneo como la distribución de oxígeno en el cuerpo. La mayor parte de la población tibetana, sin embargo, adapta‐ da a la vida a más de 4500 metros de altura, presen‐ ta unos niveles de hematocrito similares a los de po‐ blaciones que viven a nivel del mar. En 2010, un trabajo de la Universidad de Utah, dirigi‐ do por Josef T. Prchal, determinó que la adaptación de la población tibetana a las alturas se debía a fac‐ tores genéticos, sin embargo, hasta la fecha, dichos factores eran desconocidos. Cuatro años después, el mismo equipo de investigadores acaba de anunciar la identificación de un mecanismo genético clave para esta adaptación. El estudio pone un punto y aparte al esfuerzo no só‐ lo académico o científico sino también burocrático y social iniciado años atrás debido a que, para iniciar la investigación, no sólo fueron necesarios los corres‐ pondientes permisos gubernamentales, sino tam‐ bién la confianza de la población tibetana, factor crítico para obtener voluntarios que donaran su san‐ gre para los análisis genéticos. Finalmente, fue una carta de apoyo a la investigación del mismo Dalai Lama, líder espiritual de los tibetanos, la que eliminó las dudas de los tibetanos a presentarse como candi‐ datos al trabajo. Estudios previos habían asociado variantes del gen EGLN1 (egl‐9 family hypoxia‐inducible factor 1) con la menor concentración de hemoglobina de los tibeta‐ nos, por lo que los investigadores lo consideraron un buen gen candidato para ser secuenciado de forma completa en la población tibetana. De este modo se identificó una mutación en el gen en el 85% de la los tibetanos analizados, prácticamente ausente en per‐ sonas de origen no tibetano (menos del 1%). La comparación de la frecuencia de la mutación en tibetanos y otras poblaciones, así como la estima‐ ción de la fecha de aparición, hace 8000 años, indi‐ caron a los investigadores que la mutación había sido sujeta a un fenómeno de barrido selectivo, fe‐ nómeno en el que la aparición de una mutación que aumenta la eficacia biológica (en este caso mejoran‐ do la adaptación a la vida a elevadas altitudes) favo‐ rece el aumento de su frecuencia en la población. Los estudios cinéticos y funcionales de la variante, c [12C>G;380G>C], indican una ganancia de función en condiciones de hipoxia, así como una disminu‐ ción en la proliferación y hemoglobinización de las células progenitoras de eritrocitos, proporcionando un mecanismo de acción para explicar la adaptación de la población tibetana a la vida a 4000 metros de altitud. Así, aunque los autores indican que esta adaptación es producto de la acción combinada de múltiples procesos genéticos, los resultados del tra‐ bajo proporcionan el primer paso hacia su completa caracterización. Por último, se espera que la identificación de genes relacionados con la adaptación a condiciones de hi‐ poxia tenga el potencial de permitir nuevas aproxi‐ maciones al desarrollo de tratamientos en situacio‐ nes patológicas como la isquemia cardiovascular. Referencia: Lorenzo FR, et al. A genetic mechanism for Tibetan high‐altitude adaptation. Nat Genet. 2014 Aug 17. doi: 10.1038/ng.3067. Fuente:http://unews.utah.edu/news_releases/8000‐ year‐old‐mutation‐key‐to‐human‐life‐at‐high‐ altitudes/ 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 9 revistageneticamedica.com Genética Médica News El análisis del genoma del virus del Ébola abre el camino a nuevas investigaciones Partículas víricas del Ébola sobre la superficie de una célula. Imagen: National Institute of Allergy and Infectuous Diseases (National Institute of Health EEUU) Cuando tiene lugar un problema de salud pública co‐ mo el actual brote de enfermedad del Ébola en Gui‐ nea y Sierra Leona, en el África occidental, la infor‐ mación rigurosa y el tiempo necesario para obtenerla son factores cruciales. En este contexto, las nuevas tecnologías de análisis del genoma pueden resultar de gran utilidad para el estudio, en tiempo real, de las características genéticas de la cepa del virus im‐ plicada, su origen, la dinámica de transmisión y su evolución. Investigadores de diferentes instituciones, en colabo‐ ración con el Ministerio de Salud y Sanidad de Sierra Leona, uno de los focos del brote, han analizado los genomas del virus del Ébola en muestras de 78 pa‐ cientes diagnosticados al inicio de la epidemia, con el objetivo de obtener información relevante para el diagnóstico y estudio de la enfermedad. 10 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com El equipo ha identificado más de 300 cambios genéti‐ cos entre el genoma del virus actual y el virus respon‐ sable de brotes anteriores y estima que la cepa de virus presente en la actualidad en el África occidental se separó de la cepa del África meridional, responsa‐ ble de brotes como el de 1976, hace unos diez años. También establece que la introducción de esta cepa en la especie humana fue producto de un único suce‐ so de transmisión de un animal al hombre y que des‐ de entonces el virus se ha ido transmitiendo de per‐ sona a persona. La datación molecular del brote de Sierra Leona se estima en febrero de 2014 y la información demográ‐ fica obtenida apunta a que la dispersión desde Gui‐ nea se llevó a cabo a través de 12 personas que acu‐ dieron a un mismo funeral. Los datos obtenidos a través de la secuenciación del Genética Médica News genoma del virus tienen también un gran valor para el diagnóstico y estudio de la capacidad virulenta de la cepa actual. infección con el virus del Ébola comenzarán la sema‐ na que viene, según ha informado el Instituto Nacio‐ nal de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EEUU. “Hemos descubierto más de 300 pistas sobre qué diferencia este brote de los anteriores,” indica Step‐ hen Gire, uno de los autores. “Aunque no sabemos si estas diferencias están relacionadas con la severidad del brote actual, al compartir estos datos con la co‐ munidad científica esperamos acelerar la compren‐ sión sobre esta epidemia y proporcionar esfuerzos globales para contenerla”. Referencia: Gire SK, et al. Genomic surveillance eluci‐ dates Ebola virus origin and transmission during the 2014 outbreak. Science. 2014. Aug 28. Doi:10.1126/ science.1259657 Muchas de las mutaciones encontradas alteran se‐ cuencias que codifican para proteínas, además de otras dianas de interés biológico, que deberán ser evaluadas para su potencial utilización en el desarro‐ llo de vacunas o tratamientos. Además, la elevada tasa de mutación puede interferir con el método de diagnóstico del virus basado en la técnica de PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa), que necesita de cebadores o pequeñas moléculas de ADN de sim‐ ple cadena complementarias a la secuencia que se quiere detectar. De ocurrir mutaciones en la secuen‐ cia correspondiente del genoma del virus, podría no detectarse su presencia por medio de ese sencillo método, impidiendo el correcto diagnóstico y difi‐ cultando la monitorización del virus. Fuentes: http://www.broadinstitute.org/news/6017 http://www.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2014/ Pages/EbolaVaxCandidate.aspx El análisis, publicado en la revista Science, está dedi‐ cado a la memoria de 5 de los coautores, que lamen‐ tablemente contrajeron la enfermedad del Ébola durante su trabajo y perdieron la batalla contra la enfermedad durante la investigación. “Hay una ba‐ talla extraordinaria por delante y ya hemos perdido muchos amigos y compañeros, como nuestro buen amigo y compañero el doctor Humarr Khan,“ ha ma‐ nifestado Pardis C. Sabeti, otro de los autores se‐ nior. “Proporcionar estos datos a la comunidad de investigadores inmediatamente y demostrar esta transparencia y compañerismo es una forma de hon‐ rar el legado de Humarr. Todos estamos juntos en esta lucha.” Mientras tanto, los primeros ensayos en humanos con una vacuna en investigación para prevenir la 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 11 revistageneticamedica.com Genética Médica News Utilidad del cribado genético de la inmunodeficiencia combinada grave El cribado genético en recién nacidos permite la de‐ tección precoz de patologías congénitas en las que el inicio temprano de un tratamiento puede mejorar los síntomas o evitar daños irreversibles que podrían ocasionar incluso la muerte del afectado. La inmunodeficiencia combinada grave (SCID, por sus siglas en inglés), también conocida como “enfermedad del niño burbuja”, constituye el primer grupo de desórdenes del sistema inmune evaluado en programas de cribado de recién nacidos, en EEUU. Esta enfermedad, que se produce debido a defectos en genes esenciales para el desarrollo de la inmunidad adaptativa, se caracteriza por la ausencia de linfocitos T funcionales. Estas células especializa‐ das, cada una de las cuales reconoce agentes patóge‐ nos específicos, forman la unidad avanzada de las defensas del sistema inmune, lo que hace que los afectados sean susceptibles a infecciones que resul‐ tan inocuas para los niños con el sistema inmune in‐ tacto. Durante la diferenciación de las células T en el timo, se producen reordenaciones cromosómicas en la re‐ gión correspondiente al receptor de los linfocitos T, que dan lugar a la producción de receptores diferen‐ tes capaces de reconocer una gran variedad de antí‐ genos, esto es, un número elevado de sustancias que pueden desencadenar una respuesta inmune. En el proceso de reorganización se generan círculos de Imagen: National Human Genome Research Institute, www.genome.org 12 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com Genética Médica News escisión del ADN extracromosómicos denominados TRECs por sus siglas en inglés (T cell receptor escision circles) que pueden utilizarse para evaluar la función del timo y diagnosticar la inmunodeficiencia combi‐ nada grave. Muestras procedentes de niños no afec‐ tados tienen un TREC por cada 10 células T, mien‐ tras que los niños con el desorden carecen de TRECs, o su número es muy bajo. El test se lleva a cabo me‐ diante PCR o reacción en cadena de la polimerasa a partir de ADN obtenido de las gotas de sangre ex‐ traídas a los recién nacidos para el rastreo genético. En 2010 el Departamento de Salud y Servicios de EEUU incluyó este test diagnóstico de la inmunode‐ ficiencia combinada grave en el panel de enferme‐ dades recomendadas para ser rastreadas en recién nacidos. Ahora, un trabajo multicéntrico, publicado en el Journal of the American Medical Association evalúa los resultados del cribado genético realizado en los últimos años. El estudio, reúne información procedente de 11 programas de cribado neonatal e incluye datos de más de 3 millones de nacimientos. vados en los pacientes diagnosticados. “Cuando se combinan tecnologías emergentes que requieren competencia técnica, protocolos compartidos, pre‐ paración y experiencia clínica, y se integran en el sistema de salud público, hay un efecto positivo so‐ bre las vidas de los bebés. El estudio muestra que múltiples estados, todos participando en programas de calidad dirigidos por el centro de control y pre‐ vención de enfermedades, implementaron una nue‐ va tecnología y muchos bebés se vieron beneficia‐ dos,” manifiesta Anne Marie Comeau, directora del proyecto. Referencia: Kwan A, et al. Newborn screening for se‐ vere combined immunodeficiency in 11 screening pro‐ grams in the United States. JAMA. 2014 Aug 20;312 (7):729‐38. doi:10.1001/jama.2014.9132. Fuente: http://www.umassmed.edu/news/news‐ archives/2014/08/Expanded‐newborn‐screening‐ offers‐early‐diagnosis‐treatment‐of‐infants‐with‐ SCID/ La primera observación relevante es que el valor de incidencia del desorden de 1 por cada 58.000 naci‐ mientos, es mayor que el estimado en trabajos ante‐ riores, de 1 por cada 100.000. Tras identificar a los recién nacidos con valor TREC indicativo de la pre‐ sencia de inmunodeficiencia combinada, los diferen‐ tes centros hospitalarios determinaron las causas genéticas responsables, por medio de la secuencia‐ ción de genes con mutaciones conocidas por derivar en la enfermedad. Así determinaron que cerca de un 20% de los casos se debía a mutaciones en el gen IL2RG (interleukin 2 receptor, gamma), localizado en el cromosoma X. Además, el diagnóstico precoz de los 52 niños detectados permitió que la mayoría re‐ cibiera tratamiento, principalmente trasplante de células hematopoyéticas, consiguiendo que un 96% de los niños sobrevivieran a los 11 meses de vida. En conjunto, el trabajo demuestra cómo el cribado genético de la inmunodeficiencia combinada severa podía ser implementado en los programas de criba‐ do del sistema de salud público y los beneficios deri‐ 2014 | Núm.3 | Vol. 1 | Genética Médica News | 13 revistageneticamedica.com Genética Médica News Potencial terapéutico de la neuregulina‐1 para la enfermedad de Charcot‐Marie‐Tooth de tipo 1a La enfermedad de Charcot‐Marie‐Tooth es la neuro‐ patía hereditaria motora y sensitiva más frecuente en la especie humana, afectando a 1 de cada 2500 per‐ sonas. Esta enfermedad afecta a los nervios periféri‐ cos que transmiten información a los músculos y ór‐ ganos sensoriales de las extremidades. La enfermedad de Charcot‐Marie‐Tooth de tipo 1a (CMT1A) se debe a la presencia, en los pacientes, de una copia extra del gen PMP22 (peripheral myelin pro‐ tein 22), lo que produce la sobreexpresión de la pro‐ teína de mielina periférica 22, alterando la función y estructura de los axones de los nervios periféricos. Así, los nervios se degeneran y pierden la capacidad de comunicarse con las extremidades, causando la debilidad muscular y la atrofia de las extremidades características de la enfermedad. En el caso de los nervios sensitivos, la degeneración produce la reduc‐ ción en la capacidad de sentir calor, frío y dolores. Investigadores de la Universidad de Göttingen, Ale‐ mania, han analizado el desarrollo de las células de Schwann, encargadas de la producción de mielina, en un modelo de rata de la enfermedad y encontrado que estas células, críticas para la función de los ner‐ vios periféricos, sufren defectos durante su diferen‐ ciación como consecuencia del desequilibrio entre dos rutas moleculares de señalización. En el modelo en rata, donde se sobreexpresa el gen Pmp22, se observó que durante el desarrollo tem‐ prano los mutantes presentaban un fenotipo desmie‐ linizante con un reducido número de axones cubier‐ tos con mielina. Al evaluar las posibles rutas molecu‐ lares implicadas, el equipo obtuvo una disminución de la actividad de la ruta PI3K‐Akt, seguida de una inducción de la señalización mediada por Mek‐Erk. Puesto que la ruta PI3‐Akt regula negativamente a la ruta Mek‐Erk, los investigadores plantearon la hipó‐ tesis de que la reactivación de PI3‐Akt rescataría el proceso de diferenciación de las células de Schwann. Tras la confirmación farmacológica de la hipótesis, 14 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com en células en cultivo, el equipo decidió utilizar un ac‐ tivador de la ruta que estuviera presente en condicio‐ nes fisiológicas. El candidato fue la neuregulina 1 de tipo 1 soluble (NRG1), factor de crecimiento produci‐ do por las células nerviosas que actúa como señal de maduración de las células de Schwann. Para este compuesto existe una forma recombinante conside‐ rada clínicamente segura en la especie humana, que ha sido probada en dos ensayos clínicos de fase dos, enfocados en enfermedades cardiovasculares. Los investigadores observaron que el tratamiento con neuregulina 1 durante un corto periodo de tiem‐ po del desarrollo postnatal mejora la diferenciación de las células de Schwann, además de proteger los axones durante la edad adulta, por lo que proponen que un tratamiento equivalente en los pacientes de CMT1A podría retrasar el curso de la enfermedad. Además, el tratamiento con NRG1 podría resultar también beneficioso para el tratamiento de otras enfermedades que afectan al sistema nervioso peri‐ férico y la diferenciación de las células de Schwann. Referencia: Fledrich R, et al. Soluble neuregulin‐1 mo‐ dulates disease pathogenesis in rodent models of Char‐ cot‐Marie‐Tooth disease 1A. Nat Med. 2014 Aug 24. doi: 10.1038/nm.3664. Fuente: http://www.mpg.de/8379467/Charcot‐Marie‐ Tooth‐neuregulin Genética Médica News Nuevos loci genéticos asociados al glaucoma El glaucoma constituye la principal causa de pérdida de visión a nivel mundial. Esta enfermedad neurode‐ generativa se caracteriza por la degeneración de las células ganglionares de la retina y de sus axones en el nervio óptico. Los mecanismos por los que tiene lugar esta degeneración no están claros y en la ac‐ tualidad el único tratamiento que reduce la progre‐ sión de la enfermedad es la disminución de la pre‐ sión intraocular, uno de los principales factores de riesgo, junto con la edad. El subtipo más común de glaucoma es el glaucoma primario de ángulo abierto, caracterizado por la pér‐ dida de visión periférica y cuyo diagnóstico se ve a menudo retrasado hasta que la visión central se ve afectada. Puesto que los valores de presión intra‐ ocular y el glaucoma primario de ángulo abierto es‐ tán correlacionados, ambos han sido utilizados en aproximaciones genéticas al estudio de la enferme‐ dad. En el último número de Nature Genetics se presen‐ tan tres trabajos enfocados en la búsqueda de regio‐ nes cromosómicas asociadas a la enfermedad, con el objetivo de abrir nuevas vías de estudio, tanto para el diagnóstico como para el tratamiento. El primer trabajo, firmado por Gharahkhani y cola‐ boradores, lleva a cabo un estudio de asociación del genoma completo en el que identifican tres nuevos loci de riesgo asociados al glaucoma primario de ángulo abierto: ABCA1 (ATP‐binding cassette, subfa‐ mily A, member 1), AFAP1 (actin filament associated protein 1) y GMDS (GDP‐mannose 4,6‐dehydratase). Estos resultados son parcialmente replicados en el estudio de Xinghuai y Zhenglin Yang, el cual identifi‐ ca los genes ABCA1 y PMM2 (phosphomannomutase 2) como asociados al glaucoma primario de ángulo abierto. El tercer trabajo, publicado por el Consorcio Interna‐ cional de Genética del Glaucoma, analiza los resulta‐ Imagen: Randen Pederson (originally posted as Flickr: Gives Ya The Big Eye) [CC‐BY‐2.0] 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 15 revistageneticamedica.com Genética Médica News dos de diversos estudios de asociación de genoma completo en relación a la elevada presión intraocular y evalúa su relación con la susceptibilidad al glauco‐ ma primario de ángulo abierto. En este caso los in‐ vestigadores identificaron siete regiones asociadas a la elevada presión intraocular, cuatro de ellas no identificadas previamente, en las que se localizan los siguientes genes: TMCO1 (transmembrane and coiled‐ coil domains 1), CAV1 (caveolin 1), CAV2 (caveolin 2), AGBL2 (ATP/GTP binding protein‐like 2), SPI1 (Spi‐1 proto‐oncogene), PTPRJ (protein tyrosine phosphata‐ se, receptor type, J), ABCA1, el grupo de genes ABO y FNDC3B (fibronectin type III domain containing 3B). Además, el equipo observó que tres de las regiones asociadas a la presión intraocular elevada, se encon‐ traban también asociadas al glaucoma primario de ángulo abierto. Los tres estudios proporcionan una serie de genes candidatos a ser analizados en futuras investigacio‐ nes por su potencial relación con factores de riesgo o con la propia neurodegeneración característica del glaucoma. Entre ellos, el gen ABCA1, que codifica para un receptor de membrana implicado en el trans‐ porte de fosfolípidos y colesterol, y regula procesos de neuroinflamación o neurodegeneración,resulta el candidato más prometedor, ya que además de tener funciones relevantes para la patología del glaucoma, fue identificado en todos los estudios. 16 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com Referencias: Gharahkhani P, et al. Common variants near ABCA1, AFAP1 and GMDS confer risk of primary open‐angle glaucoma. Nat Genet. 2014 Aug 31. doi: 10.1038/ ng.3079. Chen Y, et al. Common variants near ABCA1 and in PMM2 are associated with primary open‐angle glauco‐ ma. Nat Genet. 2014 Aug 31. doi: 10.1038/ng.3078. Hysi PG,et al. Genome‐wide analysis of multi‐ancestry cohorts identifies new loci influencing intraocular pres‐ sure and susceptibility to glaucoma. Nat Genet. 2014 Aug 31. doi: 10.1038/ng.3087. Genética Médica News Variabilidad genética en la respuesta al tratamiento del VIH con el fármaco maraviroc Un estudio del Johns Hopkins Medicine University School of Medicine, EEUU, sugiere que muchas per‐ sonas podrían no recibir dosis efectivas del fármaco maraviroc, utilizado en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). gen afroamericano tienen dos copias activas. Por lo tanto, tanto la respuesta como la dosis necesaria para la efectividad de los fármacos en cuyo metabo‐ lismo está implicado CYP3A5, pueden variar entre poblaciones. El maraviroc bloquea la interacción de proteínas del VIH con el receptor CCR5 de la membrana de los linfocitos T, inhibiendo la entrada del virus a las célu‐ las, por lo que se utiliza para el tratamiento del VIH, en combinación con otros compuestos. Además, debido a ser el único antagonista conocido del re‐ ceptor CCR5 y puesto que su distribución por el or‐ ganismo llega hasta los tractos reproductivo y colo‐ rrectal, los principales focos de la transmisión del virus por contacto sexual, el maraviroc se considera también un potencial agente profiláctico. Debido a que los participantes de los estudios en los que se determinaron las dosis de maravidoc necesa‐ rias para el tratamiento del VIH eran principalmente de origen europeo, los investigadores del Johns Hop‐ kins Medicine University School of Medicine plantea‐ ron que las dosis recomendadas podrían ser insufi‐ cientes para las personas con dos copias funcionales de CYP3A5, ya que en estas personas el fármaco se‐ ría metabolizado demasiado deprisa. El citocromo p450 3A5 (CYP3A5) interviene en el metabolismo del maraviroc, facilitando su elimina‐ ción del organismo. Para CYP3A5 existen diferencias poblacionales importantes en el número de copias o variantes funcionales. Así, la mayor parte de las per‐ sonas de origen europeo‐americano carecen de co‐ pias funcionales, mientras que la mitad de las de ori‐ Para probar su hipótesis, el equipo agrupó 24 volun‐ tarios en función del número de copias activas de CYP3A5 y evaluaron los niveles del fármaco en san‐ gre, en diferentes tiempos. De este modo, observa‐ ron que los individuos con dos copias funcionales presentaban una menor concentración de maravi‐ roc, insuficiente para resultar efectivo frente al virus. A pesar del reducido tamaño de la muestra del estu‐ dio, los resultados apuntan claramente a que la pre‐ Linfocito T infectado por VIH. Imagen: National Institute of Alergy and Infectious Diseases, National Institute of Health. EEUU 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 17 revistageneticamedica.com Genética Médica News sencia de diferentes variantes de CYP3A5 está rela‐ cionada con la respuesta al tratamiento con maravi‐ roc. De confirmarse estos resultados un simple análi‐ sis genético permitiría determinar la dosis más ade‐ cuada para cada paciente, lo cual es especialmente relevante para los afroamericanos, los cuales consti‐ tuyen el principal grupo poblacional afectado por el VIH y los que, según estos resultados preliminares, podrían no estar recibiendo la dosis necesaria. Por último, un reciente estudio sugiere que el trata‐ miento combinado de maraviroc y un fármaco que bloquea la proteína VEGF, puede ser efectivo para prevenir la metástasis en pacientes con cáncer de mama. En caso de confirmarse los datos preliminares y de abordar su utilización a nivel clínico, habrá que considerar también en el tratamiento de estos pa‐ cientes, la existencia de diferentes variantes de CY‐ P3A5 para poder determinar las dosis adecuadas a cada paciente en función de su genotipo. 18 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com Referencias: Lu Y, et al. Cytochrome P450 3A5 Genotype Impacts Maraviroc Concentrations in Healthy Volunteers. Drug Metab Dispos. 2014 Aug 12.pii: dmd.114.060194. Lee E, et al. Breast cancer cells condition lymphatic endothelial cells within pre‐metastatic niches to pro‐ mote metastasis. Nat Commun. 2014 Sep 2;5:4715. doi: 10.1038/ncomms5715. PubMed PMID: 25178650. Fuentes: http://www.hopkinsmedicine.org http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014‐09/ jhm‐btf090214.php Genética Médica News Nueva información sobre las causas del síndrome del X Frágil El síndrome del X frágil, que afecta a uno de cada 4.000 recién nacidos varones y una de cada 8.0000 recién nacidas, está causado en su mayoría por la expansión de repeticiones del trinucleótido CGG en la región reguladora del gen FMR1 (fragile X mental retardation 1). Aunque lo normal es tener entre 6 y 54 repeticiones, los pacientes con la enfermedad tienen más de 200 repeticiones y en ellos, el tramo de repeticiones ha sufrido un proceso de metilación que actúa como una señal para impedir la expresión del gen, con la consiguiente carencia de proteína FMR1. of Cell Biology, los investigadores determinaron que el mencionado sitio de replicación localizado aguas arriba del gen FMR1 solapa con un SNP, ss71651738, asociado a la expansión de CGGs. El equipo observó que tanto los fibroblastos como las células madre embrionarias con expansiones patológicas asociadas al síndrome del X frágil contienen la variante C del SNP y carecen del sitio de inicio de la replicación, mientras que las células madre embrionarias norma‐ les o con la premutación contenían la variante T, así como un sitio de inicio de la replicación activo y fun‐ cional. Existen también, personas portadoras de premuta‐ ciones, esto es, de un número de repeticiones mayor de lo normal, entre 55 y 200, cuya inestabilidad en esa región del ADN puede dar lugar a la expansión de la repetición de trinucleótidos durante la forma‐ ción de las células germinales y en los estadíos tem‐ pranos de la embriogénesis. En el primero de los casos, la expansión a partir de una premutación se produce exclusivamente a través de la transmisión materna. En el caso de que la expansión se produzca durante la embriogénesis, los individuos afectados serán mosaicos, ya que no todas sus células conten‐ drán la expansión. Ante la pregunta de cómo puede el cambio de un único nucleótido llevar a la inactivación de un sitio de inicio de la replicación, los autores indican que el polimorfismo podría alterar la unión y función de las proteínas que intervienen en el proceso de replica‐ ción. Además, también sugieren la presencia de otros factores, como errores en los mecanismos de reparación del ADN o fallos en la resolución de pro‐ blemas durante la replicación. Referencia: Gerhardt J, et al. Cis‐acting DNA sequen‐ ce at a replication origin promotes repeat expansion to fragile X full mutation. J Cell Biol. 2014 Sep 1;206 (5):599‐607. doi: 10.1083/jcb.201404157. Un estudio del Albert Einstein College of Medicine, de la Universidad Yeshiva, EEUU sugiere que un cambio de un único nucleótido en una región de origen de la replicación del ADN, localizada cerca del gen FMR1, podría aumentar el riesgo a desarrollar las expansio‐ nes de repeticiones de ADN responsables del síndro‐ me del X Frágil. En un estudio anterior, el mismo grupo había encon‐ trado un punto de inicio de la replicación cercano a la región reguladora del gen FMR1 cuya ausencia provocaba una alteración en la progresión de la hor‐ quilla de replicación durante la duplicación del ADN. En el trabajo publicado esta semana en The Journal 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 19 revistageneticamedica.com Genética Médica News Terapia para el cáncer basada en autoanticuerpos generados en el lupus eritematoso Uno de los principales objetivos de la investigación del cáncer es el desarrollo de tratamientos que sean específicos para las células tumorales e inocuos para las células sanas. Muchas de las células cancerosas tienen defectos en los mecanismos de reparación del ADN, lo que las diferencia de las células normales, al ser más susceptibles al daño en el ADN. Un estudio de la Universidad de Yale, aprovecha esta característica de las células tumorales y propone que estas células serán más vulnerables a ciertos anti‐ cuerpos generados en los pacientes con lupus erite‐ matoso. El lupus eritematoso es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario produce anticuerpos en contra de uno o más antígenos del propio indivi‐ duo. Algunos de estos autoanticuerpos son capaces de atravesar la membrana nuclear y acceder al nú‐ cleo de las células, donde inducen daño en el difícil‐ mente accesible ADN. Esto los convierte en una he‐ rramienta de gran potencial para inducir daño en las ya sensibles células cancerosas. El primer paso de los investigadores, dirigidos por James E. Hansen, profesor de radiología terapéutica, fue identificar qué anticuerpos eran capaces de al‐ canzar el núcleo y dañar el ADN en un modelo celular de cáncer, constituido por células carentes del gen BRCA2. De este modo encontraron el anticuerpo 5C6, que no sólo induce daños en el ADN sino que además frena el crecimiento de las células cancero‐ sas induciendo su senescencia. La especificidad del autoanticuerpo y su impacto so‐ bre las células cancerosas explica en parte la baja ta‐ sa de apareición de tumores asociados a mutaciones en el gen BRCA2 en pacientes con lupus eritematoso y abre el camino hacia el desarrollo de terapias para numerosos tumores. Dado el elevado número de autoanticuerpos que se generan en el lupus, los autores apuntan también al 20 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com descubrimiento de otros anticuerpos con utilidad terapéutica. “La terapia del cáncer basada en auto‐ anticuerpos es un concepto nuevo emergiendo y creo que estamos viendo únicamente la punta del iceberg en términos del potencial de esta nueva aproxima‐ ción,” indica Hansen. Referencia: Noble PW, et al. A nucleolytic lupus auto‐ antibody is toxic to BRCA2‐deficient cancer cells. Sci Rep. 2014 Aug 5;4:5958. doi: 10.1038/srep05958. Fuente:http://news.yale.edu/2014/08/29/research‐ news‐sabotage‐therapy‐aiming‐lupus‐antibodies‐ vulnerable‐cancer‐cells Genética Médica News Utilización del ARN causante de enfermedades como catalizador de su propio tratamiento La distrofia miotónica de tipo 2 es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por la mioto‐ nía y disfunción muscular. Esta enfermedad está causada por un defecto en el ARN consistente en la expansión de una repetición de una secuencia de cuatro nucleótidos en el intrón 1 del gen ZNF9 (CCHC‐type zinc finger, nucleic acid binding protein) . Como consecuencia, el ARN se pliega formando la‐ zos en los que “secuestra” a la proteína MBNL1 (muscleblind‐like splicing regulator 1), reguladora del procesado del pre mensajero de ARN. Al unirse a los lazos, la proteína MBNL1 es desactivada y no puede ejercer su función, por lo que se produce una alteración en la transcripción génica. Un trabajo del The Scripps Research Institute ha desarrollado una estrategia para inhibir el efecto tóxico de la expansión del ARN del gen ZNF9 y con‐ vertir a las células en productoras de su propio trata‐ miento. Los investigadores planteaban un método mediante el cual se pudiera modificar el efecto generado por la presencia de ARN tóxico alcanzando un equilibrio entre la permeabilidad de las moléculas pequeñas utilizadas y su capacidad de acción inhibidora. Para conseguirlo utilizaron una estrategia basada en dos características: la existencia de moléculas pequeñas capaces de interaccionar e inhibir ARN de forma es‐ pecífica, y la química click, basada en producción de sustancias mediante la unión de pequeñas unidades modulares. Así, los investigadores utilizaron un par de moléculas pequeñas, que se unen a sitios adya‐ centes de la expansión de las repeticiones de tetra‐ nucleótidos en el intrón 1 del gen ZNF9 y acercan grupos que no reaccionarían de no ser por este acer‐ camiento, para formar fuertes uniones covalentes. El resultado es que las moléculas pequeñas se unen firmemente al defecto en el ARN revertiendo su ac‐ ción. “Cuando los compuestos se ensamblan en la célula, son 1.000 veces más potentes que la molécula pe‐ queña individual y 100 veces más potente que nues‐ tro compuesto más activo,” afirma Suzanne Rzuczek primera firmante del trabajo, quien también indica que esta es la primera vez que el método es validado en células vivas. “Estamos utilizando una célula como un reactor y a un defecto causante de enfermedad como un catali‐ zador, para sintetizar el tratamiento en la célula en‐ ferma,” indica Matthew Disney, director del estudio. “Debido a que el tratamiento se sintetiza únicamen‐ te en las células enfermas, los compuestos podrían proporcionar terapias altamente específicas, que actúan únicamente cuando la enfermedad está pre‐ sente. Esto significa que podemos tratar potencial‐ mente diferentes condiciones de manera precisa y selectiva de una forma sin precedentes.” Además de la distrofia miotónica de tipo 2, otras enfermedades causadas por expansiones de repeti‐ ciones del ARN, como la esclerosis lateral amiotrófi‐ ca o la distrofia miotónica de tipo 1, podrían benefi‐ ciarse del método. Sin embargo, todavía es pronto para plantear su utilización a nivel clínico, ya que únicamente se ha probado su viabilidad en cultivo celular. Referencia: Rzuczek SG, et al. A Toxic RNA Catalyzes the In Cellulo Synthesis of Its Own Inhibitor. Angew Chem Int Ed Engl. 2014 Aug 27. doi:10.1002/ anie.201406465. 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 21 revistageneticamedica.com Genética Médica News Aumenta la capacidad de producir y analizar el efecto de mutaciones en condiciones biológicas Las últimas tecnologías de edición del genoma per‐ miten modificar el material hereditario de una célula y en última instancia, obtener organismos completos modificados genéticamente. Sin embargo, una cosa es modificar un gen o varios, con el objetivo de repa‐ rar un error que da lugar a una enfermedad o fenoti‐ po concreto, y otra, analizar todas las combinaciones de nucléotidos posibles en una región del ADN para observar el potencial efecto biológico de cada una de ellas. tras. Los autores concluyen que a pesar de algunas limitaciones, la metodología que presentan acelerará nuestra habilidad para medir e interpretar las conse‐ cuencias de la variación genética. Un equipo de la Universidad de Washington ha abor‐ dado está aproximación y ha conseguido modificar cada uno de los nucleótidos de un fragmento de ADN para analizar las células mutantes resultantes y de‐ terminar qué cambios son beneficiosos y cuáles per‐ judiciales. Findlay GM, et al. Saturation editing of genomic re‐ gions by multiplex homology‐directed repair. Nature. 2014 Sep 4;513(7516):120‐3. doi: 10.1038/ nature13695. Los investigadores combinaron la tecnología CRISPR ‐Cas 9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palin‐ dromic Repeats‐ Cas9) que induce cortes en el ADN en localizaciones concretas, con un método para re‐ parar el ADN utilizando una amplia librería de frag‐ mentos del ácido nucleico. Concretamente, en el gen BRCA1 (breast cancer 1, early onset), cuyas mutaciones están asociadas al cáncer de mama, el equipo reemplazó tanto una re‐ gión de 6 nucleótidos, con todas las posibles combi‐ naciones de hexámeros, como todo el exón 18, con todas sus posibles variaciones. A continuación, anali‐ zaron cómo los cambios introducidos modificaban el procesado del ARN mensajero. Del mismo modo obtuvieron células con todas las modificaciones posibles en un fragmento de 75 pares de bases de una región conservada del gen DBR1 (debranching RNA lariats 1). El trabajo supone una prueba de concepto de la ca‐ pacidad de generar y analizar el efecto de mutacio‐ nes a gran escala y en un contexto biológico, algo que no hubiera sido posible sin el avance en paralelo de las técnicas de mutagénesis, la secuenciación de última generación y el procesado masivo de mues‐ 22 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com Referencias: Urnov FD. Biological techniques: Edit the genome to understand it. Nature. 2014 Aug 20. doi: 10.1038/ nature13659. Genética Médica News Noticias Breves Un estudio de la Universidad de Edimburgo, Reino Unido, identifica cambios epigenéticos en niños con la enfermedad de Crohn. Pan D, et al. MicroRNA‐378 controls classical brown fat expansion to counteract obesity. Nat Commun. 2014 Aug 22;5:4725. doi: 10.1038/ncomms5725. Adams AT, et al. Two‐stage Genome‐wide Methyla‐ tion Profiling in Childhood‐onset Crohn's Disease Im‐ plicates Epigenetic Alterations at the VMP1/MIR21 and HLA Loci. Inflamm Bowel Dis. 2014 Aug 20 La tuberculosis pudo afectar a las poblaciones americanas antes de su contacto con las euro‐ peas, según un estudio de antropología genética de la Universidad del Estado de Arizona. Bos KI, et al. Pre‐Columbian mycobacterial genomes reveal seals as a source of New World human tubercu‐ losis. Nature. 2014 Aug 20. doi: 10.1038/ nature13591. Al menos 326 genes son activados durante la re‐ generación de la cola del lagarto Anolis carolinen‐ si. El análisis transcriptómico revela la activación de rutas conservadas en los procesos de repara‐ ción. Hutchins ED, et al. Transcriptomic Analysis of Tail Regeneration in the Lizard Anolis carolinensis Reveals Activation of Conserved Vertebrate Developmental and Repair Mechanisms. PLoS One. 2014 Aug 20;9 (8):e105004. doi: 10.1371/journal.pone.0105004. Un estudio de la Universidad de Uppsala, Suecia, analiza los efectos de factores genéticos, clínicos y relacionados con el estilo de vida, en los niveles de biomarcadores de la sangre. Enroth S, et al. Strong effects of genetic and lifestyle factors on biomarker variation and use of personalized cutoffs. Nat Commun. 2014 Aug 22;5:4684. doi: 10.1038/ncomms5684. El microARN miR‐378 controla la expansión del tejido adiposo marrón, previniendo la obesidad. La huella del cáncer en el ADN. El patrón de metilación del ADN de las células cancerosas difiere del de las células sanas, inde‐ pendientemente del tipo de cáncer, según un es‐ tudio del Johns Hopkins University School of Medi‐ cine. Timp W, et al. Large hypomethylated blocks as a uni‐ versal defining epigenetic alteration in human solid tumors. Genome Medicine. 2014 Aug 26; 6: 61. doi:10.1186/s13073‐014‐0061‐y La familia de proteínas TIM, que promueve la en‐ trada del virus del VIH en las células tiene la habili‐ dad de bloquear la liberación del VIH y otros virus, como el Ébola, abriendo una vía para el estudio de nuevos tratamientos. Li M, et al. TIM‐family proteins inhibit HIV‐1 release. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 18. pii: 201404851. Investigadores españoles, dirigidos por Manuel Serrano, del CNIO, identifican variantes genéticas en el gen APOB asociadas a la longevidad. Cash TP, et al. Exome sequencing of three cases of familial exceptional longevity. Aging Cell. 2014 Aug 12. doi: 10.1111/acel.12261. Dos pacientes con la enfermedad neurológica rara Síndrome de la Persona Rígida, se recuperan tras un trasplante autólogo con células madre hema‐ topoyéticas. Sanders S, et al. Autologous Stem Cell Transplanta‐ 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 23 revistageneticamedica.com Genética Médica News tion for Stiff Person Syndrome: Two Cases From the Ottawa Blood and Marrow Transplant Program. JAMA Neurol. 2014 Aug 25. doi: 10.1001/ jamaneurol.2014.1297. Wyatt AW, et al. The inter‐tumor transcriptome heter‐ ogeneity of high‐risk primary prostate cancer. Genome Biology. 2014 Aug 26, 15:426. doi:10.1186/s13059‐ 014‐0426‐y Investigadores de la Universidad de Edimburgo, consiguen hacer crecer un timo, órgano vital en‐ cargado de la síntesis de linfocitos T, a partir de células de laboratorio, en un modelo de ratón. El gen Nod2 que actúa como sensor de la presencia de bacterias y cuyas mutaciones constituyen un factor de riesgo para la enfermedad de Crohn, pre‐ viene la inflamación del intestino pequeño contro‐ lando la microbiota intestinal. Bredenkamp N, et al. An organized and functional thymus generated from FOXN1‐reprogrammed fibro‐ blasts. Nat Cell Biol. 2014 Aug 24. doi: 10.1038/ ncb3023. El potencial de la secuenciación de genomas com‐ pletos para la prevención o represión de brotes de enfermedades infecciosas en hospitales. Ware L. Sequencing Outbreaks. Biotechniques 2014 La ciencia en el cine. A pesar de mantener ciertos mitos científicos la factoría de cine contribuye a generar interés en materias como la neurociencia. El editorial de la revista Nature Neuroscience de‐ bate sobre la interacción de ambas disciplinas y cómo en ocasiones la ciencia está más cerca del cine de lo que suponemos. The mythical brain. Nat Neurosci. 2014 Aug 26;17 (9):1137. doi:10.1038/nn.3802. La terapia génica restaura los niveles de enzima IDUA, deficientes en pacientes con mucopolisaca‐ ridosis, en un modelo animal de la enfermedad. Hinderer C, et al. Intrathecal Gene Therapy Corrects CNS Pathology in a Feline Model of Mucopolysaccha‐ ridosis I. Mol Ther. 2014 Jul 16. doi: 10.1038/ mt.2014.135. La secuenciación de ARN se presenta como una nueva herramienta para estudiar el cáncer de prós‐ tata y potencialmente contribuir en el desarrollo de tratamientos personalizados. 24 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com Ramanan D, et al. Bacterial Sensor Nod2 Prevents Inflammation of the Small Intestine by Restricting the Expansion of the Commensal Bacteroides vulgatus. Immunity. 2014 Aug 21;41(2):311‐24. doi:10.1016/ j.immuni.2014.06.015. Investigadores del CRG de Barcelona participan en un estudio en el que se compara la expresión géni‐ ca en tres especies muy alejadas, incluyendo la hu‐ mana, con el objetivo de identificar mecanismos celulares básicos comunes. Gerstein MB, et al. Comparative analysis of the tran‐ scriptome across distant species. Nature. 2014 Aug 28;512(7515):445‐8. doi: 10.1038/nature13424. El Instituto Nacional de Salud de EEUU finaliza su documento sobre la política a seguir en estudios que manejan datos genómicos. Uno de los puntos principales es que las instituciones e investigado‐ res compartan los datos tras certificar que estos fueron obtenidos de forma legal, permitidos por un comité ético y adecuadamente identificados, con el objetivo de favorecer buenas prácticas y má‐ xima claridad en los resultados. National Institutes of Health Genomic Data Sharing Governance Committees;National Institutes of Health Genomic Data Sharing Governance Commit‐ tees. Data use under the NIH GWAS Data Sharing Pol‐ icy and future directions. Nat Genet. 2014 Aug 27;46 (9):934‐8. doi: 10.1038/ng.3062. Investigadores del Norris Cotton Cancer Center en Darmouth, EEUU, desarrollan un modelo estadísti‐ Genética Médica News co para evaluar las interacciones gen‐ambiente que contribuyen a enfermedades humanas. Liu C, et al. Bayesian variable selection for hierar‐ chical gene‐environment and gene‐gene interactions. Hum Genet. 2014 Aug 26. Un estudio del Instituto A*STAR de Biología Mo‐ lecular y Celular de Singapur identifica cientos de genes implicados en la formación de un tipo de cilios que ayudan a eliminar mucus y suciedad de los pulmones, en un modelo de pez cebra. Choksi SP, et al. Systematic discovery of novel ciliary genes through functional genomics in the zebrafish. Development. 2014 Sep;141(17):3410‐9. doi: 10.1242/dev.108209. La carencia de proteína MK2/3 promueve cambios estructurales y fisiológicos en las células del siste‐ ma nervioso asociados a los primeros signos de demencia, según un estudio de la Universidad de Warwick, Reino Unido. Eales KL, et al. The MK2/3 cascade regulates AMPAR trafficking and cognitive flexibility. Nat Commun. 2014 Aug 19;5:4701. doi:10.1038/ncomms5701. Una nueva estrategia de identificación de genes que inducen cáncer de mama identifica genes es‐ pecíficos reguladores de la oncogénesis. Gatza ML, et al. An integrated genomics approach identifies drivers of proliferation in luminal‐subtype human breast cancer. Nat Genet. 2014 Aug 24. doi: 10.1038/ng.3073 Un estudio combina datos genéticos de individuos antiguos y modernos de la población norteameri‐ cana del Ártico para desvelar los orígenes de esta población, la última en poblar las Américas. Raghavan M, et al. The genetic prehistory of the New World Arctic.. Science. 2014 Aug 29;345 (6200):1255832. doi: 10.1126/science.1255832. Un nuevo modelo animal para la distrofia muscu‐ lar facioescapulohumeral destinado a la búsqueda de tratamientos efectivos para la enfermedad y el estudio de la regeneración del músculo. Dandapat A, et al. Dominant Lethal Pathologies in Male Mice Engineered to Contain an X‐Linked DUX4 Transgene. Cell Rep. 2014 Aug 27. pii: S2211‐1247 (14)00658‐5. doi: 10.1016/j.celrep.2014.07.056. Un estudio muestra cómo el virus de la rabia inter‐ cepta el sistema de transporte de las células ner‐ viosas para alcanzar el cerebro con gran velocidad y eficiencia. Gluska S, et al. Rabies Virus Hijacks and Accelerates the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery. PLoS Pathog. 2014 Aug 28;10(8):e1004348. doi: 10.1371/journal.ppat.1004348. Los clusters de células tumorales circulantes po‐ drían ser los responsables de la metástasis con mayor probabilidad que las células indivinduales, según un estudio del Massachusetts General Hos‐ pital (MGH) Cancer Center. Aceto N, et al. Circulating tumor cell clusters are oli‐ goclonal precursors of breast cancer metastasis. Cell. 2014 Aug 28;158(5):1110‐22. doi: 10.1016/ j.cell.2014.07.013. Un estudio evalúa la eficiencia de la secuenciación a gran escala dirigida en el diagnóstico molecular de la discapacidad intelectual. Redin C, et al. Efficient strategy for the molecular di‐ agnosis of intellectual disability using targeted high‐ throughput sequencing. J Med Genet. 2014 Aug 28. pii: jmedgenet‐2014‐102554. doi: 10.1136/ jmedgenet‐2014‐102554. La respuesta a terapia con inhibidores de tirosina kinasa en pacientes con adenocarcinoma de pul‐ món podría ser predicha por la frecuencia de una mutación puntual en el gen que codifica para el 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 25 revistageneticamedica.com Genética Médica News receptor del factor de crecimiento epidérmico. Ono A, et al. Mutant allele frequency predicts the effi‐ cacy of EGFR‐TKIs in lung adenocarcinoma harboring the L858R mutation. Ann Oncol. 2014 Jul 9. pii: mdu251. 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Un estudio en gemelos indica la influencia de fac‐ tores genéticos y ambientales en la intoxicación por alcohol y resaca. Wu SH, et al. Heritability of Usual Alcohol Intoxication and Hangover in Male Twins: The NAS‐NRC Twin Reg‐ istry. Alcohol Clin Exp Res. 2014 Aug;38(8):2307‐13. doi: 10.1111/acer.12487 Un estudio de la Universidad de California, San Diego, identifica una enzima, UBC13, que controla la metástasis en el cáncer de mama, proporcionan‐ do una nueva vía de tratamiento. Wu X, et al. Ubiquitin‐conjugating enzyme Ubc13 con‐ trol breast cáncer metástasis through a TAK1‐p38 MAP kinase cascade. PNAS. 2014. Doi: 10.1073/ pnas.1414358111 Las células cancerosas del cáncer de mama podrían facilitar su diseminación por el organismo “convenciendo” a las células de los vasos linfáticos para que envíen señales que atraigan a las células tumorales, según un estudio de la Universidad John Hopkins. Lee E, et al. Breast cancer cells condition lymphatic endothelial cells within pre‐metastatic niches to pro‐ mote metastasis. Nat Commun. 2014 Sep 2;5:4715. doi: 10.1038/ncomms5715. PubMed PMID: 25178650. Genética Médica News Un péptido extraído de la piel de la salamandra promueve la curación de heridas en ratón de for‐ ma rápida y efectiva. Mu L, et al. A potential wound‐healing‐promoting peptide from salamander skin. FASEB J. 2014 May 27. pii: fj.13‐248476. Un estudio del London School of Hygiene and Tro‐ pical Hygiene diseña un código de barras constitui‐ do por 62 mutaciones en el genoma de la bacteria responsable de la tuberculosis, que permitirá de‐ terminar la cepa implicada en cada paciente, y, en caso necesario, adaptar los tratamientos a cada situación. Coll F, et al. A robust SNP barcode for typing Myco‐ bacterium tuberculosis complex strains. Nat Com‐ mun. 2014 Sep 1;5:4812. doi:10.1038/ncomms5812. Dos trabajos revelan la función de las moléculas DOK3 y SHP1 en el desarrollo y producción de las células plasmáticas, componentes del sistema in‐ munitario responsables de la secreción de grandes cantidades de anticuerpos. El trabajo, podría lle‐ var a la optimización del desarrollo de vacunas y tratamientos para pacientes con enfermedades autoinmunes. Ou X, et al. Adaptor protein DOK3 promotes plasma cell differentiation by regulating the expression of pro‐ grammed cell death 1 ligands. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 5;111(31):11431‐6. doi:10.1073/ pnas.1400539111. Li YF, et al. Shp1 signalling is required to establish the long‐lived bone marrow plasma cell pool. Nat Com‐ mun. 2014 Jun 30;5:4273. doi:10.1038/ncomms5273. Los avances en las técnicas de secuenciación per‐ miten obtener la secuencia completa del genoma de una particular cepa de E.coli, responsable de diversos brotes de intoxicación alimentaria. Latif H, et al. 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Un estudio de la Universidad de Bristol revela que la admnistración de fragmentos de proteínas que normalmente son la diana del sistema inmune en las enfermedades autoinmunes lleva a la correc‐ ción de la respuesta autoinmune. Burton BR, et al. Sequential transcriptional changes dictate safe and effective antigen‐specific immuno‐ therapy. Nat Commun. 2014 Sep 3;5:4741. doi: 10.1038/ncomms5741. Los pacientes con cáncer de próstata cuyo tumor contiene una versión más corta de la proteína AR‐ V7, que se puede detectar en sangre, tienen me‐ nor probabilidad de responder a los fármacos más utilizados en el tratamiento, según un estudio del 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 27 revistageneticamedica.com Genética Médica News Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, EEUU. mamíferos. Antonarakis ES, et al. AR‐V7 and Resistance to En‐ zalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2014 Sep 3. Rayon T, et al. 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Dos nuevos estudios en‐ cuentran que la proteína RIPK1, implicada en rutas de muerte celular, también preserva la estructura de las barreras epiteliales. El descubrimiento sacu‐ de la idea generalizada de que la muerte celular y la supervivencia son reguladas por diferentes fac‐ tores. Almontashiri NA, et al. Plasma PCSK9 Levels Are Ele‐ vated with Acute Myocardial Infarction in Two Inde‐ pendent Retrospective Angiographic Studies. PLoS One. 2014 Sep 2;9(9):e106294. doi: 10.1371/ journal.pone.0106294 Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐ ciones Cardiovasculares han descubierto un ele‐ mento regulador implicado en la función del gen Cdx2, el más importante para la primera diferen‐ ciación celular que ocurre en el desarrollo de los 28 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014 revistageneticamedica.com Dannappel M, et al. RIPK1 maintains epithelial home‐ ostasis by inhibiting apoptosis and necroptosis. Na‐ ture. 2014 Sep 4;513(7516):90‐4. doi: 10.1038/ nature13608. 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Un estudio del Memorial Sloan Kettering con mujeres recién diagnosticadas con cáncer de pecho revela que, en una pequeña fracción de las pacientes, el consumo de productos de soja podría aumentar la expresión de genes relacionados con el crecimiento tumoral. Shike M, et al. The effects of soy supplementation on gene expression in breast cancer: a randomized place‐ bo‐controlled study. J Natl Cancer Inst. 2014 Sep 4;106(9). pii: dju189. doi: 10.1093/jnci/dju189. Investigadores de las Universidades de Bristol y Liverpool investigan nuevas vías de identificar fár‐ macos para tratar la enfermedad del virus del Ébo‐ la. García‐Dorival I,et al. Elucidation of the Ebola virus VP24 cellular interactome and disruption of virus biol‐ ogy through targeted inhibition of host cell protein function. J Proteome Res. 2014 Aug 26. Investigadores del The Scripps Research Institute, EEUU, revelan que Nf1 regula un neurotransmisor que disminuye la ansiedad y aumenta la sensación de relajación y descubren que variaciones en el gen Nf1, están asociadas al aumento en el riesgo a 2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 29 revistageneticamedica.com Genética Médica News la dependencia del alcohol. Repunte‐Canonigo V, et al. Nf1 regulates alcohol de‐ pendence‐associated excessive drinking and GABA reléase in the central amígdala in mice, and is associat‐ ed with alcohol dependence in humans. Biological Psych. 2014. Aug 18. Doi: 10.1016/ j.biopsych.2014.07.031 Investigadores de la Universidad de Pennsylvania, EEUU, desarrollan una plataforma para la distribu‐ ción de fármacos y bioterapias, basada en plantas modificadas genéticamente para expresar una pro‐ teína de interés. Sherman A, et al. 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