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Genética Médica News
MedigenePress S.L.
Volumen 1 Número 1
1 Julio 2014
En este número:
•
Longitud de los telómeros: nuevas implicaciones para la salud humana
•
Identificado un factor de riesgo para la diabetes en poblaciones latinoamericanas
4
•
Una inyección para reducir los niveles de colesterol en sangre
5
•
Un código de barras genético para detectar el origen geográfico de la malaria
7
•
PAX5: un interruptor para el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda
8
•
Un fármaco utilizado para la enfermedad del sueño revierte síntomas del autismo en ratones
9
•
El analisis de ADN libre en sangre permite diagnosticar el rechazo tras un trasplante de corazón
10
•
Mutaciones en el gen APOC3 reducen el riesgo de enfermedad coronaria
11
•
Clec19a, gen de susceptibilidad a la diabetes tipo 1, regula la autodestrucción de las mitocondrias
13
•
Nueva vía por la que las células cancerosas sobreviven a su dependencia del gen KRAS
14
•
Diferencias poblacionales en la respuesta a un fármaco recetado tras un ataque al corazón
15
•
El transportador iónico neuronal KCC2 implicado en epilepsia
16
•
Un microARN para el tratamiento de la osteoporosis o metástasis óseas
17
•
Confianza y competencia en genética y genómica clínicas
18
Pág. 3
Imagen cortesía de www.bcd3d.com
Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 2014
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Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensión y el interés por la genética médica entre
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 2014
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Longitud de los telómeros: nuevas implicaciones para
la salud humana
La longitud de los telómeros y su relación con la salud humana han sido objeto de intenso estudio durante los últimos años. En general, la presencia de
telómeros más largos se ha asociado a una mayor
longevidad, además de proteger frente a enfermedades cardiovasculares. Desafortunadamente, las células cancerosas también promueven su longevidad
manteniendo la longitud de sus telómeros.
Referencia: Walsh KM, et al. Variants near TERT and
TERC influencing telomere length are associated with
high-grade glioma risk. Nat Genet. 2014 Jun 8. doi:
10.1038/ng.3004.
Un estudio de la Universidad de California San Francisco, dirigido por Margaret Wrensch y publicado en
Nature ha encontrado que variantes genéticas cerca
de dos genes relacionados con la longitud de los telómeros están asociadas con el riesgo a padecer glioma, el cáncer más común del sistema nervioso, replanteando nuevamente la relación de los telómeros
con el desarrollo de enfermedades.
Los dos genes son TERT (telomerase reverse transcriptase) y TERC (telomerase RNA component) y ambas
variantes genéticas, que no sólo están asociadas al
riesgo a desarrollar gliomas, sino también a una mayor longitud de los telómeros, se encuentran en una
elevada proporción de la población, más del 50%.
Esto plantea una paradoja molecular en la que un
mismo factor genético puede resultar beneficioso y
perjudicial al mismo tiempo.
Estructura de la telomerasa. Imagen :Jiansen Jiang, Edward J. Miracco,
Z. Hong Zhou and Juli Feigon, University of California, Los Angeles;
Kathleen Collins, University of California, Berkeley
Los autores sugieren la existencia de fuerzas selectivas opuestas que derivan en un equilibrio entre los
beneficios y desventajas de tener los telómeros largos. De este modo, tanto una reducción como un
aumento en la longitud de los telómeros pueden derivar en procesos patológicos en función de la enfermedad considerada. En este sentido, es posible que
la implicación de TERT, TERC y su relación con la longitud de los telómeros vaya más allá del riesgo a
desarrollar un glioma, puesto que variantes de ambos genes también han sido asociadas con otros tipos de cáncer, así como a la fibrosis pulmonar idiopática.
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Identificado un factor de riesgo para la diabetes en
poblaciones latinoamericanas
La diabetes tipo 2, forma más común de diabetes,
afecta a millones de personas en todo el mundo. En
algunas poblaciones, como la latinoamericana, la
prevalencia de la enfermedad es mayor, llegando a
alcanzar el doble de la que existe en las poblaciones
europeas. Sin embargo, la mayor parte de los estudios de asociación realizados hasta la fecha únicamente incluyen pacientes europeos o americanos de
ascendencia europea, lo que dificulta establecer las
causas de la mayor frecuencia de la enfermedad en la
población latinoamericana.
Un estudio colaborativo del Consorcio SIGMA
(Iniciativa Slim en Medicina Genómica para las Américas, por sus siglas en inglés) de la Diabetes Tipo 2
en el que han participado equipos del Instituto de
Investigaciones Biomédicas de la Universidad Autónoma de México y el Instituto Nacional de Medicina
Genómica de México, ha permitido esclarecer en parte las causas de la diferente frecuencia de la enfermedad, al identificar una variante genética que aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 en poblaciones
latinoamericanas.
tipo 3, por sus siglas en inglés). En el caso de la variante identificada en el estudio, pE508K, ésta no
pierde completamente su funcionalidad, como en el
caso de MODY3, sino que su actividad disminuye.
Los resultados del trabajo explican la prevalencia de
la enfermedad en las poblaciones latinoamericanas,
dada la menor frecuencia de la variante en otras poblaciones, y plantean la posibilidad de terapias específicas para los pacientes con diabetes de tipo 2 que
contienen la versión menos activa de HNF1A. Para
estos pacientes, los tratamientos aplicados a los pacientes con MODY3 podrían resultar más adecuados
que los tratamientos convencionales para la diabetes
tipo 2.
Referencia: The SIGMA Type 2 Diabetes Consortium.
Association of a low-frequency variant in HNF1A with
type 2 diabetes in a Latino population. JAMA. 2014
Jun 11;311(22):2305-14. doi: 10.1001/jama.2014.6511.
Los investigadores llevaron a cabo la secuenciación
del exoma completo de aproximadamente 1800 pacientes con diabetes tipo 2 y 2000 controles, todos
ellos de origen latino, y encontraron una variante en
el gen HNF1A (HNF1 homeobox A) asociada a la presencia de la enfermedad. Esta variante, un cambio de
nucleótido que da lugar a una sustitución aminoacídica, de mayor frecuencia en población latinoamericana y poblaciones con ascendencia americana nativa,
se presentaba casi 5 veces más en los pacientes que
en los controles latinoamericanos. Ningún estudio
previo había indicado una asociación con la diabetes
tipo 2, en otros tipos de poblaciones.
El gen HNF1A no es desconocido para las enfermedades del metabolismo de la glucosa. Su carencia causa
una forma hereditaria de diabetes denominada MODY3 (Diabetes de comportamiento adulto en jóvenes
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 4, 2014
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Una inyección para reducir los niveles de colesterol en
sangre
La elevada concentración de colesterol en sangre es
uno de los principales factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, por lo que existe un
elevado interés en el desarrollo de tratamientos que
reduzcan sus niveles. El gen PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), de expresión específica
en el hígado, codifica para una proteína activa en la
corriente sanguínea, que previene la eliminación del
colesterol de la sangre. Ciertas mutaciones de ganancia de función en PCSK9 son responsables de casos
familiares de hipercolesterolemia. De forma opuesta,
individuos con mutaciones de pérdida de función del
gen, presentan no sólo una reducción importante de
los niveles de colesterol, sino también en el riesgo a
tener enfermedades cardiovasculares, sin consecuencias para la salud. Por esta razón, se considera a
PCSK9 como una diana importante para reducir la
concentración de colesterol en sangre.
Siguiendo esta vía de investigación y aprovechando
las últimas tecnologías de edición del genoma, inves-
tigadores de la Universidad de Harvard y la Universidad de Pennsylvania han desarrollado una técnica
que permite mediante una única inyección, reducir
permanentemente los niveles de colesterol en sangre
en ratón.
El equipo, dirigido por Kiran Musunuru y Daniel R.
Rader, utilizó adenovirus diseñados para expresar en
el hígado los componentes del sistema CRISPR-Cas9
(Clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic
Repeat-Cas9) necesarios para inducir la mutagénesis
del gen Pcsk9 de ratón: un ARN guía específico que
reconoce y se une al gen Pcsk9 y el gen que codifica
para la proteína Cas9, enzima que corta el ADN donde le indica el ARN guía. La rotura del ADN por parte
de Cas9 es reparada por la célula, no obstante comete errores, dando lugar a una copia no funcional del
gen, es decir, generando células hijas hepáticas
“knockout” para el gen. Cuatro días después de una
única inyección de los virus, los investigadores analizaron los niveles de Pcsk9 en plasma y observaron
Cristales de colesterol. Imagen: Ed Uthman, MD, pathologist, Houston, Texas, USA
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 5-6, 2014
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que eran 10 veces menores a los obtenidos en controles. Respecto a los niveles de colesterol, éstos se
habían reducido aproximadamente en 2 tercios.
Este trabajo demuestra el potencial de la edición del
gen PCSK9 para reducir el riesgo de enfermedades
cardiovasculares asociadas al aumento de la concentración del colesterol en sangre. Algo que la naturaleza ya había realizado en los individuos que presentan
mutaciones que reducen la funcionalidad del gen.
De momento, el estudio presentado constituye una
prueba de concepto, que demuestra que se puede
modificar el genoma de una población celular de un
organismo adulto, en este caso las células hepáticas,
y disminuir la concentración de una proteína en sangre. La técnica tiene limitaciones, como la posible
respuesta inmune creada por los adenovirus, o la necesidad de mejorar la precisión de la mutagénesis a
niveles clínicos, sin embargo, podría resultar ventajosa frente a otras aproximaciones como la utilización
de anticuerpos para PCSK9 que tienen el inconveniente de distribuirse por todo el organismo y ser
temporales. También es necesario comprobar hasta
qué punto resulta permanente, puesto que en el estudio se midieron los niveles de colesterol hasta 4
días después del experimento. Posiblemente, todavía queden décadas para la aplicación de esta tecnología en humanos, sin embargo, los científicos ya hablan de la posibilidad de modificar múltiples genes
con una sola inyección.
Referencia: Ding Q, et al. Alteration of PCSK9 With In
Vivo CRISPR-Cas9 Genome Editing. Circ Res. 2014 Jun
10. pii: CIRCRESAHA.114.304351.
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 5-6, 2014
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Un código de barras genético para detectar el origen
geográfico de la malaria
Cada año se producen casi 400 millones de casos de
malaria o paludismo en el mundo. La enfermedad,
causada por algunas especies del género Plasmodium, utiliza como vehículo el mosquito Anopheles
facilitando la transmisión entre personas cercanas. A
pesar de los esfuerzos para controlar esta enfermedad, el reciente aumento de la movilidad humana,
ha propiciado su propagación a nuevas regiones, así
como su regreso a zonas donde había sido erradicada.
Referencia: Preston MD, et al. A barcode of organellar genome polymorphisms identifies the geographic
origin of Plasmodium falciparum strains. Nat Commun. 2014 Jun 13;5:4052. doi: 10.1038/ncomms5052.
Un equipo de la London School of Hygiene and Tropical Medicine, dirigido por Taane Clark, ha identificado una firma genética para la especie Plasmodium
falciparum, la más agresiva del género en cuanto a la
mortalidad causada por la malaria, que permite determinar el origen geográfico y monitorizar la propagación de la enfermedad.
Para ello, los investigadores analizaron los genomas
mitocondrial y del apicoplasto (orgánulo necesario
para la supervivencia del parásito, que contiene material genético relacionado con su metabolismo y
biosíntesis), de 700 especies de Plasmodium falciparum de 14 países diferentes. Ambos orgánulos, mitocondrias y apicoplastos, se transmiten por vía materna, lo que hace que el ADN se mantenga más estable y contenga pocos polimorfismos. Esto permitió seleccionar una firma o código de identificación
genética de 23 SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) que predice con confianza (>90% de valor
predictivo) el origen geográfico del parásito a partir
de muestras de sangre de personas infectadas.
Glóbulo rojo infectado con parásitos de la malaria (en azul).
Imagen: National Institutes of Health, NIH, EEUU.
Esta nueva herramienta de caracterizar cepas de
Plasmodium falciparum permitirá detectar focos de
infección de malaria, monitorizar el avance geográfico de la enfermedad y mejorar los programas de
eliminación o contención de cepas resistentes al tratamiento.
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 7, 2014
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PAX5: un interruptor para el desarrollo de leucemia
linfoblástica aguda
Alrededor de un tercio de los casos de leucemia linfoblástica aguda de precursores B (leucemia que afecta
a los linfocitos B) muestran mutaciones en el gen
PAX5 (paired box 5), la mayor parte de ellas no heredadas de los padres, que bien alteran su capacidad de
unión al ADN o su función de regulador transcripcional durante la diferenciación de las células B. Diferentes estudios han definido a PAX5 como un gen supresor de tumores, sin embargo, los mecanismos de cómo su pérdida contribuye a la leucemia se desconocen.
Un estudio del Walter and Eliza Hall Institute y la Universidad de Melbourne, Australia, dirigido por Ross
Dickings y Grace Liu y publicado en Genes and Development da un paso hacia adelante en la caracterización del papel de PAX5, al mostrar, no sólo que su
eliminación produce cáncer, sino que al recuperar su
actividad las células regresan a un desarrollo normal.
desarrollar fármacos que restauren la función de genes que se pierden en el desarrollo del cáncer, sin
embargo, al comprender los mecanismos por los que
la pérdida de PAX5 causa leucemia, se puede empezar la búsqueda de formas de obtener compuestos
que tenga el mismo efecto”.
Referencia: Liu GJ, et al. Pax5 loss imposes a reversible differentiation block in B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Genes Dev. 2014 Jun 15;28(12):133750. doi: 10.1101/gad.240416.114.
Los investigadores utilizaron un modelo de ratón en
el que eliminaron la actividad del gen Pax5 en el
compartimento hematopoyético del que derivan las
células B. Esta eliminación causó una alteración en el
desarrollo de estas células, que quedaron atrapadas
en un estado inmaduro, equivalente al producido en
la leucemia. La restauración de la expresión del gen,
provocó la regresión del cáncer, así como cambios en
la expresión génica similares a los producidos durante la diferenciación normal de las células B. Además,
la recuperación de la actividad de Pax5 redujo la capacidad leucemiogénica de las células.
Los resultados obtenidos indican que PAX5 no sólo
está relacionado con el inicio de la leucemia sino que
también es crítico para que las células cancerígenas
mantengan su estado indiferenciado. Además, plantean la posibilidad de desarrollar terapias que promuevan que las células que quedan atrapadas en un
estado inmaduro recuperen su desarrollo normal. Sin
embargo, debido a su carácter de gen supresor de
tumores, la activación de Pax5 como tratamiento es
complicada. En palabras del Dr. Dickins “Es difícil
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 8, 2014
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Un fármaco utilizado para la enfermedad del sueño
revierte síntomas del autismo en ratones
Investigadores de la Universidad de California San
Diego han conseguido revertir algunos de los síntomas del autismo en un modelo de ratón mediante
una única inyección de suramina, un fármaco utilizado desde hace cien años para tratar la enfermedad
del sueño.
El trabajo, dirigido por Robert K Naviaux, estaba
destinado a contrastar la hipótesis de que los síntomas observados en su modelo de autismo en ratón
se producen debido a una alteración en el metabolismo y la señalización mediada por purinas, que da
lugar a la activación metabólica alterada de las células, impidiendo que se comuniquen entre sí de forma normal. En el caso de las células nerviosas, esto
puede traducirse a cambios en las conexiones neuronales.
Las enfermedades complejas como el autismo, presentan múltiples factores de riesgo, tanto genéticos
como ambientales que interaccionan entre sí. El trabajo dirigido por Robert K. Naviaux encaja con esta
idea de interconexión. En sus propias palabras: “Es
un error pensar en genes y ambiente como factores
separados e independientes. Los genes y el ambiente interaccionan. El resultado de la interacción es el
metabolismo”.
Referencia: Naviaux JC, et al. Reversal of autism-like
behaviors and metabolism in adult mice with singledose antipurinergic therapy. Transl Psychiatry. 2014
Jun 17;4:e400. doi:10.1038/tp.2014.33.
La suramina es un potente inhibidor de la señalización mediada por compuestos purinérgicos, que, al
ser inyectado en los ratones modelo, bloqueó la respuesta celular de activación metabólica, permitiendo a las células recuperar su comportamiento normal. Esto derivó en la corrección de los síntomas y la
restauración del metabolismo en los animales analizados.
Además de demostrar el papel del metabolismo de
las purinas y la importancia de su señalización para
la correcta comunicación y función celular, los resultados del estudio muestran cómo compuestos que
no pueden atravesar la barrera hematoencefalica
que da acceso al cerebro, pueden tener efectos en el
sistema nervioso central. A pesar de los resultados
prometedores, el tratamiento con suramina no es
adecuado para un uso permanente debido a su elevada toxicidad a largo plazo. Sin embargo, y a pesar
de que se trata de un modelo de animal que replica
únicamente algunos de los síntomas presentes en
humanos, el estudio apunta a investigar el desarrollo
de compuestos antipurinérgicos que puedan restaurar el metabolismo y la función neuronal en determinadas patologías.
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 9, 2014
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El analisis de ADN libre en sangre permite diagnosticar
el rechazo tras un trasplante de corazón
Un equipo de la Universidad de Stanford dirigido por
Stephen R. Quake y Kiran K. Khush ha desarrollado
un método no invasivo, basado en el análisis de ADN,
para detectar el rechazo a un trasplante de corazón
mucho antes que los métodos utilizados en la actualidad.
El test, que analiza el ADN libre presente en la circulación sanguínea, se basa en el hecho de que durante
el rechazo, las células del corazón son atacadas y
destruidas por el sistema inmune del huésped, liberando su material genético al torrente sanguíneo. En
pacientes que no experimentan rechazo, la proporción de ADN libre del donante del corazón en la sangre es de un 1%. Sin embargo, en el caso de haber
rechazo, la proporción aumenta a un 3-4%.
Para poder diferenciar el ADN del corazón trasplantado del ADN del paciente, los investigadores recurrieron a los SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms),
posiciones polimórficas de un único nucleótido en el
ADN, cuya combinación caracteriza a cada individuo.
El equipo analizó el ADN del paciente receptor del
corazón antes del trasplante para determinar su firma genética o combinación de los estados de los
SNPs. Tras el trasplante, la proporción de nucleóti-
dos diferentes en estas posiciones del ADN indicaba
la proporción de ADN del donante respecto al receptor. De momento, el test está todavía lejos de su aplicación clínica, aunque la Universidad de Stanford ha
solicitado la patente.
La técnica, de metodología idéntica al analisis de
ADN fetal en la sangre materna, permitiría reducir el
número de biopsias a las que tienen que someterse
las personas con trasplante de corazón, además de
poder plantear y programar el protocolo clínico ante
el rechazo al trasplante mucho antes. Además, el
principio básico es compatible para ser utilizado en
otros tipos de trasplantes de órganos sólidos.
Referencia: De Vlaminck I, et al. Circulating cell-free
DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant
rejection. Sci Transl Med. 2014 Jun 8;6(241):241ra77.
doi: 10.1126/scitranslmed.3007803.
Imagen: Andrew Eick (CC BY 2.0)
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 10, 2014
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Mutaciones en el gen APOC3 reducen el riesgo de
enfermedad coronaria
La enfermedad coronaria constituye una de las principales causas de muerte en el mundo, la primera en
muchos países. Cada año más de 6 millones de personas mueren en todo el mundo debido a esta patología, causada por la disminución de la sangre rica en
oxígeno que llega al músculo cardíaco, que con el
tiempo puede desencadenar una angina o ataque al
corazón.
Los niveles de triglicéridos en sangre están asociados a la presencia de la enfermedad coronaria. Sin
embargo, aunque se sabe que un 50% de la variabilidad en los niveles de triglicéridos se debe a causas
genéticas, se desconoce hasta qué punto una variante genética puede afectar a la concentración de triglicéridos o contribuir al riesgo de enfermedad coronaria.
Planteando esta cuestión, un estudio colaborativo
entre laboratorios de todo el mundo dirigido por el
National Heart, Lung and Blood Institute del Instituto
Nacional de Salud de EEUU ha descubierto que mutaciones que alteran la función del gen APOC3
(apolipoprotein C-III) están implicadas en la reducción de los niveles de triglicéridos y el riesgo de enfermedad coronaria.
En la primera fase del trabajo, los investigadores
buscaron mutaciones que estuvieran relacionadas
con la concentración de triglicéridos en plasma, para
lo que secuenciaron el exoma completo (parte del
genoma que contiene la información que se traduce
en proteínas) de cerca de 4000 personas y testaron
la asociación de las mutaciones que encontraron con
los niveles de triglicéridos. De este modo, identificaron 4 mutaciones de pérdida de función en el gen
APOC3 asociadas a una reducción en los niveles de
triglicéridos. La implicación de estas mutaciones fue
confirmada en otra muestra de mayor tamaño, con
40000 participantes, en la que se observó que los
individuos con cualquiera de las 4 mutaciones pre-
Imagen: Patrick J. Lynch, ilustrador médico (CC BY 2.5)
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 11-12, 2014
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sentaban una concentración de triglicéridos en plasma casi 40% menor que aquellos participantes que
no tenían ninguna de las mutaciones.
En la última fase del estudio, destinada a determinar
si los polimorfismos relacionados con los menores
niveles de triglicéridos estaban también asociados
con un menor riesgo a padecer enfermedad coronaria, se analizó una muestra de más de 100.000 individuos, procedentes de diferentes trabajos y se observó que el riesgo de enfermedad coronaria disminuía
en un 40% en los portadores de cualquiera de las mutaciones de perdida de función del gen APOC3, respecto de los individuos que no tenían ninguna. De
este modo, los autores concluyen que las cuatro mutaciones de pérdida de función en el gen APOC3 reducen la concentración de triglicéridos en sangre y
además disminuyen el riesgo a desarrollar enfermedades coronarias.
vertido en una diana muy prometedora para rebajar
los niveles de triglicéridos y disminuir el riesgo de
enfermedades coronarias, minimizando el riesgo residual.
Por último, además de las implicaciones para el tratamiento de las enfermedades coronarias, los resultados del estudio resaltan la importancia de identificar mutaciones presentes en la naturaleza que dirijan
a los investigadores hacia dianas moleculares que
tengan aplicaciones terapéuticas para el tratamiento
y la prevención de enfermedades humanas.
Referencia: The TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood
Institute. Loss-of-Function Mutations in APOC3, Tri-
glycerides, and Coronary Disease. N Engl J Med. 2014
Jun 18.
El gen APOC3 codifica para la apolipoproteína C-III,
producida principalmente en el hígado y liberada en
el torrente sanguíneo, donde se piensa que retrasa el
metabolismo de las partículas de la sangre ricas en
triglicéridos. Basándose en esta información, los investigadores plantean la hipótesis de que la falta de
función de APOC3 a largo plazo, producida por la presencia de las mutaciones identificadas, hace que el
metabolismo de los triglicéridos sea más rápido, impidiendo su acceso a las arterias coronarias. No obstante, todavía serán necesarios más estudios para
caracterizar completamente el mecanismo por el que
la pérdida de APOC3 es protectora.
Otro aspecto a tener en cuenta es que, aunque la
presencia de lipoproteínas ricas en triglicéridos está
asociada al riesgo de enfermedades coronarias, sigue
sin determinarse si es esa la causa de la enfermedad
coronaria, o si es un efecto secundario de otro proceso. En este sentido, los tratamientos para rebajar los
niveles de triglicéridos no han demostrado ser eficientes en reducir el riesgo a enfermedades coronarias en ensayos clínicos y algunos pacientes continúan desarrollando ataques al corazón, lo que se conoce como riesgo residual. La reducción de triglicéridos que se observa en las personas con mutaciones
en el gen APOC3 es mayor que la obtenida con los
tratamientos actuales, por lo que APOC3 se ha con-
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 11-12, 2014
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Clec19a, gen de susceptibilidad a la diabetes tipo 1, regula la
autodestrucción de las mitocondrias
En 2007, un estudio dirigido por el Centro de Genómica Aplicada y The Children’s Hospital of Philadelphia en EEUU identificaba, por primera vez en un
estudio de asociación del genoma completo, al
gen Clec16a (C-Type lectin domain family 16, member
A) como implicado en el desarrollo de la diabetes de
tipo 1.
Siete años después, los mismos centros de investigación, en colaboración con la Universidad de Pensilvania, EEUU, y la Universidad de Lund, Suecia,
publican en la prestigiosa revista Cell la caracterización funcional de Clec16a y su importancia para el
correcto funcionamiento de las células productoras
de insulina.
glucosa en sangre.
Con estos resultados, los autores concluyen que
Clec16a mantiene la homeostasis de glucosa y previene la aparición de la diabetes mediante la regulación de la mitofagia de las células productoras de
insulina. Finalmente, siete años después de su identificación como gen implicado en el desarrollo de la
diabetes tipo 1, la función del gen Clec16a ha sido
caracterizada.
Referencia: Soleimanpour SA, et al. The diabetes
susceptibility gene clec16a regulates mitophagy. Cell.
2014 Jun 19;157(7):1577-90. doi: 10.1016/
j.cell.2014.05.016.
Las células beta pancreáticas contienen un elevado
número de mitocondrias, orgánulos celulares productores de energía, lo que refleja la gran cantidad
de energía que necesitan para mantener la producción y liberación de insulina en respuesta a los niveles de glucosa. Los investigadores han descubierto
que Clec16a participa en la regulación de la mitofagia, un proceso de destrucción y reciclado de las mitocondrias que no funcionan adecuadamente para
sintetizar otras nuevas. Clec16a ejerce dicha función
a través de su interacción con Nrdp1 (Neuregulin receptor degradation protein 1), proteína que controla
la degradación de Parkin, regulador maestro de la
mitofagia.
Además de observar el efecto de la eliminación del
gen Clec16a en el tejido pancreático de ratón, donde
observaron una acumulación de mitocondrias enfermas que daba lugar a la secreción de menor cantidad de insulina por las células beta, los investigadores analizaron el impacto de rs12708716, el polimorfismo identificado en el trabajo publicado en 2007,
en la función de las células beta y la homeostasis de
la glucosa, en células humanas. En estas, la variante
genética asociada a la diabetes de tipo 1 daba lugar
a una menor expresión del gen Clec16a en células
pancreáticas y una ligera mayor concentración de
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 13, 2014
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Nueva vía por la que las células cancerosas sobreviven a
su dependencia del gen KRAS
Las mutaciones en el interruptor molecular KRAS
(Kirsten rat sarcoma viral oncogen homolog) están
asociadas a diferentes tipos de cáncer, como el adenocarcinoma de pulmón, el cáncer pancreático o el
carcinoma colorectal, en los que la expresión continuada de las formas mutantes del gen se convierte
en una necesidad para la supervivencia de las células
cancerosas.
Esta semana, dos artículos, publicados en la revista
Cell identifican un nuevo mecanismo que permite a
las células cancerosas sobrevivir a su dependencia en
ausencia del gen KRAS.
Uno de los trabajos, realizado en el Dana-Farber Cancer Institute y el Instituto Tecnológico de Massachusetts, EEUU, describe la búsqueda a gran escala y en
un contexto celular, de genes que promuevan la supervivencia de las células cancerosas dependientes
de KRAS, tras la eliminación del gen. Entre los 147
genes identificados para este proceso, los investigadores, dirigidos por William C. Hahn y Tyler Jacks,
encontraron que la actividad del coactivador transcripcional Yap1 (Yes associated protein 1) no sólo era
capaz de rescatar a las células cancerosas, sino que
también era necesaria para la transformación inicial
de las células normales a un estado patogénico.
es una ayuda anticipar qué moléculas deben considerarse como dianas además de KRAS”.
Referencias:
Shao DD, et al. KRAS and YAP1 Converge to Regulate
EMT and Tumor Survival. Cell. 2014 Jun 17. pii: S00928674(14)00725-9. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.004.
Kapoor A, et al. Yap1 Activation Enables Bypass of
Oncogenic Kras Addiction in Pancreatic Cancer. Cell.
2014 Jun 17. pii: S0092-8674(14)00724-7. doi:
10.1016/j.cell.2014.06.003.
Un resultado similar es obtenido en el trabajo de la
Universidad de Texas, dirigido por Ronald A. DePinho, que analiza un modelo en ratón para el adenocarcinoma ductal de páncreas. En éste,tras la eliminación de la actividad de KRAS, la expresión de Yap1
permite la reactivación del tumor, al promover junto
con otros factores la activación del ciclo celular.
Ambos estudios muestran la compleja regulación de
los tumores dependientes de KRAS y la importancia
de tener en cuenta, no solo a KRAS sino a todos los
componentes de la red de interacciones a la hora de
plantear posibles terapias. En palabras de William
Hahn, director de uno de los trabajos: “Esto nos dice
que si podemos desactivar KRAS, los tumores encontrarán una vía de activar el programa de resistencia;
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Diferencias poblacionales en la respuesta a un fármaco
recetado tras un ataque al corazón
El clopidogrel es un fármaco inhibidor de la agregación de las plaquetas que se receta a los pacientes
tras un ataque al corazón, con el fin de prevenir que
éste se repita. Para ejercer su función, el clopidogrel
es metabolizado en el hígado, donde enzimas del
grupo citocromo P-450 lo transforman en un metabolito activo. Los genes que codifican estas enzimas
presentan variantes de frecuencia común en la población, algunas de las cuales dan lugar a una función reducida. Por tanto, en pacientes portadores de
estas variantes, la efectividad del clopidogrel se ve
alterada, pudiendo aumentar el riesgo de mortalidad.
Un equipo de la Universidad de Washington, en St.
Louis, EEUU, ha estudiado la diferente respuesta al
clopidogrel en función de la variabilidad genética de
los citocromo P450 introduciendo un nuevo factor:
la estructura genética de la población. Según el trabajo, las variantes genéticas que alteran la respuesta
al fármaco, lo hacen de forma diferente en la población afroamericana respecto a la caucásica.
del paciente y llevar a cabo su caracterización genética antes de establecer el tratamiento más adecuado. La mayor parte de los analisis realizados sobre la
variabilidad genética de los citocromo P450 en respuesta al tratamiento de fármacos son realizados en
población caucásica de ascendencia europea. Sin
embargo, cada es más obvia la necesidad de ampliar
los analisis y ensayos clínicos a grupos poblacionales
cuyo entramado genético sea diferente. El objetivo
final, una vez obtenidas las evidencias genéticas y
clínicas, es la terapia individualizada basada en la
composición genética de cada individuo.
Referencia: Cresci S et al. Cytochrome p450 gene variants, race, and mortality among clopidogrel-treated
patients after acute myocardial infarction. Circ Cardiovasc
Genet.
2014
Jun;7(3):277-86.
doi:
CIRCGENETICS.113.000303.
Tras analizar las variantes genéticas de los citocromo P-450 en cerca de 2000 pacientes caucásicos y
700 afroamericanos, los investigadores observaron
que un año después del ataque al corazón y del inicio
del tratamiento con clopidogrel, la tasa de mortalidad era el doble en los pacientes afroamericanos
que en los caucásicos.
Además, en las distintas poblaciones, las variantes
de los citocromo P-450 que disminuían la respuesta
al fármaco eran diferentes. En el caso de los pacientes caucásicos, la variante CYPC19*2 confería un
mayor riesgo de muerte o un nuevo ataque al corazón. En cambio, en los pacientes afroamericanos, el
riesgo permanecía intacto en los portadores de CYPC19*2 y la menor efectividad del clopidogrel venía
determinada por la presencia de otras variantes: CYP1A2*1C o CYP2C19*17.
Los resultados obtenidos en este estudio indican la
necesidad de tener en cuenta la población de origen
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El transportador iónico neuronal KCC2 implicado en
epilepsia
La epilepsia generalizada idiopática se considera fundamentalmente de origen genético, incluyendo casos de herencia monogénica mendeliana (un 2-8%
del total) y casos de herencia compleja. La mayor
parte de los casos monogénicos se deben a mutaciones en genes de canales iónicos que controlan el gradiente electroquímico de las células y median la excitabilidad de las neuronas, de forma que su alteración
da lugar a la generación y propagación de potenciales anormales.
En esta línea, un estudio internacional dirigido por
Guy A Rouleau, director del Hospital e Instituto Neurológico de Montreal, de la Universidad McGill, en
Canadá, ha encontrado que mutaciones en el gen
KCC2 aumentan el riesgo a padecer epilepsia.
KCC2, también conocido como SLC12A5 (solute carrier family 12, potassium/chloride transporter, member 5) codifica para un cotransportador de Cl- y K+ que
mantiene los niveles de iones cloruro en las neuronas, regulando su excitación e inhibición. En los últimos años, esta proteína ha ganado interés debido a
su papel en la señalización neuronal y posible implicación en enfermedades neurológicas, pero no se
había relacionado con la epilepsia en humanos.
Los investigadores buscaron variaciones genéticas en
una región reguladora específica del gen en cerca de
400 pacientes y 1200 controles, y observaron que 2
variantes funcionales del gen estaban asociadas a la
enfermedad. Aunque las dos variantes comprometían la función normal de la proteína por mecanismos
diferentes, coinciden en presentar una disminución
en la fosforilación de un mismo residuo aminoacídico, lo que sugiere un papel de esa posición concreta
en la patología de la epilepsia generalizada idiopática. Los resultados del trabajo son compatibles con un
estudio previo en el que una mutación en el gen
KCC2 cosegregaba con un cuadro clínico de convulsiones febriles en una familia australiana.
lepsia generalizada idiopática. No obstante, la presencia de las variantes genéticas en una reducida
proporción de controles indica que, aunque las variantes de KCC2 estén involucradas en la epilepsia, el
riesgo es pequeño y debe de haber otros factores
involucrados. En cualquier caso, el estudio de KCC2 y
los mecanismos que regulan su función suponen un
avance en la investigación de la patogénesis de la
epilepsia generalizada idiopática, además de plantear la modulación de la actividad del canal iónico
como posible tratamiento para la aparición de convulsiones u otras patologías.
La mayor parte de los genes involucrados en epilepsia están todavía por identificar, y los genes de susceptibilidad conocidos son escasos, por lo que su utilización diagnóstica no está extendida. Cada nuevo
gen identificado proporciona un poco más de información de los procesos que originan la enfermedad y
las aproximaciones que pueden utilizarse para su
diagnóstico y tratamiento.
Referencias:
Kahle KT, et al. Genetically encoded impairment of
neuronal KCC2 cotransporter function in human idiopathic generalized epilepsy. EMBO Rep. 2014 Jun 13.
pii: e201438840.
Hübner CA. The KCl-cotransporter KCC2 linked to epilepsy. EMBO Rep. 2014 Jun 13. pii: e201439039.
El estudio genético y funcional de las variantes apunta hacia un papel de KCC2 en el desarrollo de la epi-
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Un microARN para el tratamiento de la osteoporosis
o metástasis óseas
Los microARNs son moléculas de ARN no codificante que participan en la regulación de la expresión de
los genes en múltiples procesos biológicos. Un estudio, publicado en la revista Nature señala a una de
estas moléculas de ARN, denominada miR-34a, como un nuevo supresor de la formación de osteoclastos y absorción ósea, lo que conlleva importantes
implicaciones para el tratamiento de la osteoporosis
o metástasis óseas.
El trabajo, dirigido por la Dra. Yihong Wan, miembro
del UT Southwestern Harold C. Simmons Cancer Center, muestra que ratones con niveles aumentados de
miR-34a tienen una mayor densidad ósea y menor
tasa de rotura de huesos. Además, la inyección de
nanopartículas que contienen el microARN, reduce
tanto la pérdida de masa ósea en ratones con osteoporosis post-menopaúsica, como la metástasis ósea
en modelos de ratón de cáncer de pecho o piel.
Los osteoclastos son células encargadas de reabsorber el tejido óseo y que, junto a los osteoblastos,
que lo sintetizan, mantienen en equilibrio la masa
ósea. Cuando hay un exceso de osteoclastos, aumentan los niveles de reabsorción ósea, y los huesos
se vuelven más frágiles. En el caso de las metástasis
óseas, las células cancerosas procedentes de otros
tumores viajan al hueso donde establecen un nuevo
nicho, en un proceso mediado por los osteoclastos.
El microARN miR-34a ejerce su función bloqueando
el desarrollo de los osteoclastos y reduciendo ambos
efectos, la reabsorción del hueso y la supresión de la
metástasis ósea.
Los resultados obtenidos en ratón tienen el potencial de ser trasladados a humanos, ya que la secuencia de miR-34a está conservada entre ambas especies y además se ha observado que miR-34a inhibe la
diferenciación a osteoclastos en células mononucleadas humanas de sangre periférica. Los investigadores confían en que este descubrimiento conduzca
al desarrollo de moléculas que mimeticen a miR34a
para el tratamiento de la osteoporosis y de cánceres
que cursen metástasis del hueso.
Referencia: Krzeszinski JY, et al. miR-34a blocks osteoporosis and bone metastasis by inhibiting osteoclastogenesis and Tgif2. Nature 2014 doi:10.1038/
nature13375
Osteoclasto. Imagen: Robert M. Hunt
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Confianza y competencia en genética y genómica clínicas
El avance de las nuevas tecnologías de secuenciación
y la identificación de múltiples genes que presentan
alteraciones en el cáncer han propiciado la creación
de circunstancias únicas para la aplicación de técnicas genómicas en el ámbito clínico de la oncología:
precisión en el diagnóstico y pronóstico de diferentes
tipos de tumores y reducción en los costes económicos.
Una vez se dispone de los medios, sólo cabe preguntarse la opinión, actitud y, por qué no, también la
aptitud de los oncólogos clínicos ante la utilización
de información genómica en clínica. Con esta idea en
mente, un estudio publicado en el Journal of Clinical
Oncology evalúa la percepción de los oncólogos
del Dana-Farber Cancer Institute, instituto estadounidense especializado en la investigación y tratamiento
del cáncer, ante la incorporación para uso clínico
de OncoMap, un test genético que detecta 471 alteraciones en 41 genes relacionados con el cáncer.
El estudio evalúa la confianza de los profesionales
sanitarios en las herramientas genómicas como una
medida de la seguridad de los participantes en sus
conocimientos en genómica, la capacidad de explicar
los conceptos a los pacientes y la habilidad de hacer
recomendaciones basadas en información genómica.
Los resultados del análisis mostraron que a pesar de
una actitud general positiva, muchos de los encuestados reconocieron poca seguridad en sus conocimientos en genómica, así como dudas a la hora de
establecer tratamientos basados en información proporcionada por test genómicos. A mayores conocimientos, mayor era la probabilidad de decidir utilizar
estos test para el diagnóstico o pronóstico de los pacientes. Parte de estos resultados pueden deberse a
lo heterogéneo de la muestra utilizada, en la que se
incluían oncólogos médicos, radiólogos o cirujanos,
algunos de los cuales habían tenido poco contacto
con el uso de test genéticos en el momento del estudio.
Imagen: National Cancer Institute, EEUU.
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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 18-19, 2014
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Las conclusiones finales del estudio indican la presencia de una elevada variabilidad en la intención y modo
de incorporar los test genómicos en la práctica clínica
por parte de la comunidad médica encuestada, así como en la cantidad de información ofrecida al paciente.
La integración de la genómica en el ámbito clínico
constituye un paso clave en el camino hacia la medicina
personalizada, tanto en el campo de la oncología como
en otras ramas de la medicina. Es por tanto crítico evitar tanto la omisión de test genómicos que podrían
contribuir a un mejor diagnóstico, tratamiento o pronóstico de un paciente, por falta de conocimiento, como la sobreutilización de herramientas genómicas, con
el consiguiente gasto para el paciente o la institución,
por un exceso de confianza sin evidencias científicas
que permitan hacer recomendaciones para el manejo
de la enfermedad en el paciente.
Universidad Miguel Hernández de Elche, entre otros.
Además, algunas universidades, van más allá y comienzan a incorporar cursos de especialización disponibles,
no solo de forma presencial sino también online, con el
objetivo de que el proceso de formación esté adaptado
a los horarios y necesidades de los alumnos. Es el caso
de la Universitat de València, que imparte de forma
presencial los cursos Certificado en Técnicas de Diagnóstico Genético y Certificado en Genética Médica, y que
desde hace un año ha incorporado la versión online de
este último.
Ahora que las herramientas de conocimiento en genética y genómica médica están disponibles, sólo queda
esperar un rápido avance en su desarrollo e incorporación a la práctica clínica.
Referencias:
Dada la falta de conocimiento en genómica de algunos
de los profesionales encuestados, los autores del estudio señalan la necesidad de dedicar esfuerzos tanto a la
elaboración de protocolos de uso basados en evidencias, como a la formación en genómica de los profesionales involucrados.
Las conclusiones obtenidas en el estudio no resultan
del todo sorprendentes. A pesar de la rápida evolución
de la genética y genómica médicas y el potencial de su
aplicación en el manejo de las enfermedades humanas,
la genética médica sigue siendo la materia pendiente
de un número de profesionales de la salud. Afortunadamente, los centros superiores de educación han comenzado a ofrecer formación específica, con la incorporación de asignaturas relacionadas con la utilización
de la genética en la medicina en los grados específicos
de ciencias biomédicas o genética, y especialmente,
con la creación de másteres y cursos de postgrado destinados a complementar la formación de manera más
especializada. En España, por ejemplo, existen
el Máster en Aproximaciones Moleculares a las Ciencias
de la Salud de la Universitat de Valéncia, el Máster en
Genética y Genómica o el Postgrado en Farmacogenética, Farmacogenómica y Medicina Personalizada, de la
Universitat de Barcelona, el Máster en Asesoramiento
Genético de la Universitat Pompeu Fabra de Barcelona,
y el Máster en Medicina y Genética Reproductivas de la
Gray SW, et al. Physicians'attitudes about multiplex tumor genomic testing. J Clin Oncol. 2014 May 1;32
(13):1317-23. doi: 10.1200/JCO.2013.52.4298. Epub 2014
Mar 24.
Hall MJ. Conflicted confidence: academic oncologists'
views on multiplexpharmacogenomic testing. J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1290-2. doi:10.1200/
JCO.2013.54.8016. Epub 2014 Mar 24.
http://www.ub.edu/web/ub/ca/
http://postgrado.adeit-uv.es/es/cursos/salud-7/genetica
-medica/datos_generales.htm#.U7FG1pR_tA0
http://www.upf.edu/es/
http://umh.es/
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