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Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
Boletín Científico Nº 6
FUNDELA
REVISTA DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA PARA EL FOMENTO DE LA INVESTIGACIÓN
EN LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)
Número 6 – septiembre de 2004
Edita
FUNDELA (Fundación Española para el Fomento de la Esclerosis Lateral Amiotrófica)
Suscripciones
· Correo electrónico: [email protected]
· Tfno: 91-453-25-95
Consejo Editorial
Dr. Jesús S. Mora Pardina y Dra. María Teresa Solas Alados
Redacción
Editorial
Dr. Francisco Rodríguez
Sesión Científica
Dr. Jesús Esteban P.
Dr. Christopher Shaw
Sesión Clínica
Dra. Nieves González
Dr. Luis Varona
Sesión Poster
Virginia Arechavala Gomeza
Noticias
Cristina García Niño
Laura Parra
Eventos
Colaboradores
Raúl Gómez Valverde, Dr. Alberto García R.
Indice de Contenidos
Contenido
Página
- Editorial
............................................................... 2
- 2º Parte de Resúmenes de las Ponencias. VII Jornada Científica sobre la ELA:
Actualización del conocimiento de la ELA. 21 de junio de 2004 .
Sesión Científica.................................................... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
Sesión Clínica.....................................................................................................................
7
Sesión Poster ......................................................................................................................
9
- Noticias ...............................................................................................................................
11
- Eventos ................................................................................................................................
13
- Hoja de Colaboración con FUNDELA .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14
1
Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
2
Editorial
Ahora que se inicia un nuevo curso, presentamos este número del Boletín Científico de
FUNDELA lleno de esperanzas en la investigación tanto básica como aplicada. Así, se presentan varios
artículos relacionados con la genética de la ELA y otros que conciernen a procedimientos para reducir
el impacto de la enfermedad sobre la persona. En este editorial querría hacer referencia a un concepto
que nos atañe a todos: la vulnerabilidad. Nuestro equipamiento genético nos hace con frecuencia
vulnerables a sufrir determinadas enfermedades, que si se presentan las circunstancias adversas
necesarias, acabarán por manifestarse. También nuestra historia de vida, con lo que aprendimos en la
infancia y la juventud, pueden desarrollar en nosotros una personalidad vulnerable para sufrir
problemas psicológicos ante las situaciones de estrés del ambiente. Así pues, la precariedad, la falta de
seguridad absoluta en el futuro es una característica humana que nos acompaña durante toda la vida y
con la que hemos de aprender a vivir.
Ante esta perspectiva, sean bienvenidas todas las medidas que desde la biología (fármacos, factores de
neuroprotección...), la psicología (terapias de afrontamiento, resistencia a indefensión...) o el propio
entorno social (actitudes y apoyos de los que nos rodean), ayuden a reducir este grado natural de
vulnerabilidad.
Esperamos que este número de FUNDELA y los posteriores puedan servir de ayuda a las personas
afectadas por la ELA, tanto a los pacientes como a sus familiares, y a los profesionales que trabajamos
en esta batalla que, lentamente, confiamos en que será ganada.
Anunciamos desde aquí que al coincidir, en el tiempo, el boletín con el 15th Simposium Internacional
en ELA, el siguiente número saldrá en el mes de enero de 2005, con el resumen de las conferencias
expuestas en el mismo.
Dr. Francisco Rodríguez Santos
2º parte de los RESÚMENES DE PONENCIAS: VII Jornada Científica
sobre la ELA: Actualización del Conocimiento de la Esclerosis Lateral
Amiotrófica – 21 de junio de 2004
Sesión Científica
(AD), es decir, afecta a todas las generaciones y puede
transmitirse a través del padre o de la madre.
AVANCES EN GENÉTICA
Dr. Jesús Esteban Pérez
Servicio de Neurología, Hospital 12 de Octubre.
Madrid.
Como resultado de estas observaciones se hizo
evidente que, al menos en un pequeño grupo de pacientes,
la causa de la ELA era genética. Es decir, la mutación (o
modificación) de un solo gen era responsable de la
degeneración y muerte de las neuronas motoras y, en
definitiva, del desarrollo de la enfermedad.
En el 90% de los casos la Esclerosis Lateral
Amiotrófica (E.L.A.) afecta a un individuo de una familia
de forma aislada (ELA esporádica). Sin embargo, ya
desde 1955, se viene observando que de forma ocasional
aparecen agregados familiares de pacientes con ELA
(ELA familiar), comprendiendo entre un 5 a un 10% de
todos los casos diagnosticados. En la mayoría de estos
casos el patrón de herencia es autosómico dominante
En 1993 se describieron las primera mutaciones que
condicionan el desarrollo de una ELA. Estas se
encontraban en el gen que codifica para la superoxido
dismutasa citosólica asociada a Cu/Zn (abreviada SOD1).
Esta proteína se encuentra muy involucrada en la defensa
del organismo contra los efectos dañinos de la
“oxidación”. Desde entonces se han descrito en este gen
más de 100 mutaciones diferentes que se asocian al
Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
desarrollo de una ELA.. Además, el conocimiento de este
defecto ha permitido crear un ratón “transgénico”
obtenido al “introducirle” copias del gen defectuoso
humano. Tras nacer sano, estos ratones desarrollan en la
edad adulta una enfermedad debilitante progresiva por
degeneración de las neuronas motoras convirtiéndose en
el primer modelo animal de la enfermedad humana. Se ha
aprendido mucho sobre la función de esta proteína en su
estado normal y sobre los problemas que aparecen cuando
es defectuosa. Sin embargo, aún no se ha descifrado el
mecanismo final por el que estas mutaciones producen la
degeneración de las neuronas motoras.
Adicionalmente, se han encontrado mutaciones del
mismo gen hasta en un 3% de los casos de ELA
esporádicos. Estos casos se explican por una baja
“penetrancia” de algunas de las mutaciones. Es decir, que
algunas modificaciones del gen no son suficientemente
“intensas” para que se desarrolle la enfermedad en toda
persona que las porte, y solo lo harán un pequeño
porcentaje de ellas.
Posteriormente, en el 2001, se describió un segundo
gen asociado al desarrollo de una enfermedad de
motoneurona. En este caso se trata de una enfermedad
muy rara, que se transmite de forma autosómica recesiva
(AR) (afecta solo a una generación, en general en familias
consanguíneas). Este gen se ha denominado ALSina (ALS
son las siglas en inglés de ELA) y su función se conoce
mal, pero se sabe que participa en la transmisión de
información desde el exterior de la célula al interior.
Pero estas mutaciones sólo explican un 20% de los
casos familiares (y un 3% de casos “aparentemente”
esporádicos). Existe pues aún un 80% de casos familiares
de ELA, en que no se conoce el gen causante. Es más,
cada vez hay más evidencia de que en el resto de casos de
ELA esporádica los factores genéticos son primordiales
para predisponer al individuo a padecer este tipo de
enfermedad. Así, es necesario seguir estudiando tanto los
casos familiares como los esporádicos en busca de nuevos
genes causantes o de genes de predisposición, que nos
puedan ayudar a comprender mejor los mecanismos por
los que se inicia y progresa la enfermedad. Esto nos
permitirá encontrar remedios eficaces que puedan
modificar de forma significativa el curso de la misma.
A continuación revisaré los nuevos hallazgos en este
sentido que se han producido a lo largo de este año.
I-
CAUSAS GENÉTICAS
En el momento actual se conocen dos genes que
se asocian al desarrollo de una ELA. Uno de ellos la
enfermedad se desarrolla en adultos (SOD1) y en el
otro es de inicio juvenil y de herencia autosómica
recesiva (ALSIN). Adicionalmente se han
identificado múltiples localizaciones cromosómicas
ligadas a ambas formas de la enfermedad.
3
•
ALS1. En 1991 se realizan estudios de ligamiento
genético que muestran una región en el cromosoma
21 donde debe residir un gen causante de un subgrupo
de 23 familiasi. Un año después se define esta región
en la que se encuentran tres genes conocidos. En
1992 la secuencia del gen SOD1 en individuos de
estas familias muestran mutaciones, que no se
encuentran en personas sanasii. Desde entonces se han
descrito más de 100 mutaciones diferentes que
afectan aproximadamente al 20% de los casos de
ELA familiar. La mayoría de estas mutaciones son de
tipo mutación puntual, es decir mutaciones que
producen un cambio puntual de un solo aminoácido, y
se encuentran distribuidas por toda la proteína.
Aunque la mayoría de los pacientes son heterocigotos
para la mutación (solo tienen la mutación en una de
las dos copias del gen) los estudios detectan una
región en el norte de Suecia y Finlandia en que los
pacientes tienen que ser homocigotos (tienen que
tener las dos copias del gen dañadas) para desarrollar
la enfermedad. En esta región la mutación que se
encuentra es la denominada D90A. La herencia es
habitualmente AD salvo en la zona norte de Finlandia
y Suecia que es AR. La “penetrancia” en general es
alta pero puede ser incompleta (no todos los
portadores de la mutación desarrollan la enfermedad),
y esto aún se complica más porque además presenta
una variabilidad de expresión clínica importante que
incluye variabilidad en la edad de inicio (es decir, en
una misma familia un individuo puede desarrollar la
enfermedad en la juventud y otros en la edad adulta o
sensctud). Hasta un 3% de los casos esporádicos
muestran mutaciones en este gen, describiéndose en
estos casos familiares portadores de la misma
mutación sanos. En algunos casos es posible que se
trate de mutaciones de novoiii
Clínicamente son indistinguibles de los casos
esporádicos con variabilidad de inicio, duración y
expresión entre familias y dentro de cada familia.
Algunas mutaciones se asocian a una enfermedad
de curso rápido (menos de un año) como es la
mutación A4V, que además constituyen hasta el 50%
de los casos de E.L.A. familiar en USA y muy rara en
otras regiones. Otras mutaciones se asocian a
enfermedades de larga evolución (G37R, G41D, y
G93C). otras mutaciones se inician precozmente
(G37R y L38V)
La mutación D90A se manifiesta como una
enfermedad recesiva en el norte de Suecia y
Finlandia. En esta población, hasta un 3 % son
portadores de la mutación heterocigotos sanos. Las
características clínicas son peculiares, iniciándose con
espasmos musculares dolorosos y parestesias de las
piernas y dificultades en la micción además de los
síntomas de neurona motora superior e inferior más
típicos. La supervivencia media es de 13 años. Sin
embargo en otras poblaciones, los individuos
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heterocigotos para esta mutación desarrollan la
enfermedad.
Causa:
animales
transgénicos
KO
no
enfermedad. Si aquellos que sobreexpresan la
mutación (no si es salvaje)
•
•
•
ALS2
Formas raras de ELA y ELP presentan un patrón
de herencia AR se han identificado en Túnez, Kuwait
y Arabia Saudí consiguiendo un ligamiento al
cromosoma 2q33-35viii-ix. Recientemente se ha
identificado el gen responsable de estos casosx. Se ha
denominado Alsin y se trata de una proteína
reguladora de la GTPasa. El gen comprende 80 Kb,
contiene 34 exones y 33 intrones. Se han identificado
dos tipos de transcriptos en humanos, producidos por
un splicing alternante después del exon 4. El
transcripto mayor tiene 1657 aa, y el menor 396. Se
han
publicado
dos
mutaciones
(deleción
Leu623delCT en el exon 9 en familia tunecina, y
Ala46delA en exon 3 en familia kuwaiti) localizadas
en la región codificante del gen, produciendo un
cambio en el patrón de lectura (frameshift) que
condiciona una terminación precoz de la
transcripción. Recientemente se han descrito dos
mutaciones más, una en una familia Saudí (sin
afectación de NMI y con clínica más leve) y otra en
una familia estudiada por el grupo de la universidad
de McGill. Ambas son deleciones (la última en exon
32). Este gen contiene secuencias homólogas a
dominios y motivos asociados a los Factores de
intercambio de guanina para GTPasa (GEF) así como
dos motivos asociados a nexos de reconocimiento de
ocupación de membrana (MORN). Los estudios de
expresión en humano muestran que este gen (y su
ortólogo del ratón) se expresa en varios tejidos que
incluye el SNC (y médula espinal). Se expresan
además ambos transcriptos. Dada las características
clínicas de la enfermedad y las características de las
mutaciones es pedicible que el gen ejerza su acción a
través de una pérdida de función.
ALS4
Recientemente se han descrito mutaciones en el gen
senataxina que contiene un dominio helicasa de
ADN/ARN, relacionadas con la forma familiar ALS4.
Se trata de una enfermedad AD alélica (que posee
defectos en el mismo gen que otra enfermedad) de
otra enfermedad neurológica que afecta a los
movimientos oculares y el equilibrio (ataxia con
apraxia ocular tipo 2) que tiene herencia AR. En este
caso las mutaciones provocan fallo en la trascripción
del gen y en el caso de la ALS4 son mutaciones que
permiten la codificación (aunque anormal) de la
proteína.
Resto de casos familiares de ELA.
En el 80% restante de casos de E.L.A. familiar
no se conoce el gen responsable. Estudios de
ligamiento han encontrado nuevos loci. (ver tabla).
4
Inicio
ALS1
ALS2
Herencia
Locus
gen
Proteína Mutaciones
Adulto AD
21q22
SOD1
SOD1
> 100
AR
21q22
SOD1
SOD1
D90A
2q33
ALSIN/GEF ALSIN
Juvenil AR
ALS3
Adulto AD
18q21
?
?
ALS4
Juvenil AD
9q34
Senataxina
?
ALS5
Juvenil AR
ALS6
Adulto AD
15q15.1- ?
q21.1
16q12
?
ALS7
Adulto AD
20p tel
ALS
Adulto AD
?
ELA juvenil
tipo 1
?
?
?
?
?
ALS-FTD Adulto AD
9q21-q22 ?
?
ALS-FTD Adulto AD
17q21
TAU
Tau
ALS-X
x-cent.
?
?
XD
ELA juvenil
tipo 3
80% de
familias
iv
SALS
Adulto Esporádica? 21q22
SOD1
SOD1
SALS
Adulto Esporádica
22q12.2
NEFH
NEFH
SALS
Adulto Esporádica
EAAT2
EAAT2 Mut. Somática
SALS
Adulto Esporádica
5q
NAIP
NAIP
SALS
N65S, I113T,
G16Sv
6 mut descr.
Un caso vi
Adulto Esporádica
14
APEX
APEX
Un caso
Adulto Materna
MtDNA
COX1
COX
vii
Adulto Materna
MtDNA
ATPasa 6
Tabla 1. Alteraciones genéticas conocidas en la ELA.
ALS: ELA; ALS-FTD: ELA-demencia frontotemporal; ALS-X: ELA
ligada al cromosoma X; SALS: ELA esporádica; AD: aurtosómico
dominante; AR: autosómico recesivo; XD: ligada al cromosoma X
dominante. MtDNA: ADN mitocondrial: SOD1: superoxido dismutasa
1; NEFH: neurofilamentos de cadena pesada; EAAT2: transportador de
aminoácidos excitatorios 2; NAIP: proteína inhibidora de apoptosis
neuronal; COX: citocromo oxidasa,
En el caso de afectaciones en el ADN mitocondrial se
han descrito hasta la fecha dos casos en que aparecen
mutaciones en la secuencia de los genes que codifican
para la subunidad I de la Citocromo C oxidasa (COX1)x y
en la subunidad 6 de la ATPasa xi. Se trata de pacientes
con un fenotipo de ELA, pregresión lenta, y una
afectación multisistémica, en donde se deberá estudiar la
presencia de una mitocondriopatía.
•
Casos Esporádicos:
1.
Mutaciones en el gen de NEFH. Este gen se localiza
en el cromosoma 22q12.2 (muy cerca del gen NF2).
La cola c-terminal de la proteína esta compuesta de
una repetición de aa X-Lys-Ser-Pro-Y-Lys
(XKSPYK) donde la X en un aa y Y corresponde a 13 aa. Existen dos variantes polimórficas de 44 y 45
repeticiones. La cola probablemente regula el
diámetro del axón siendo la fosforilación del motivo
KSP la responsable del espaciamiento interfilamento.
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En la ELA se produce un depósito de NF en el
perikaria y en el axón proximal. Los ratones que
expresan NF en exceso muestran degeneración de
NMxii. En este trabajo también demuestra que en
estos ratones existe una lentitud del transporte axonal
con acúmulo de NF y de proteínas (tubulina, actina) y
mitocondrias. Además se han encontrado mutaciones
en la región c-terminal donde se codifica para la
repetición KSP del NFH en pacientes con ELAxiii-xiv.
Sin embargo no encuentran mutaciones en este gen en
117 casos de ELA familiarxv. Tampoco lo encuentra
Vechioxvi.
Al-cahalbi estudia dos poblaciones de ELA (UK 209
y Escandinavia 323) con controles (219 y 228)
encontrando 4 nuevas mutaciones tipo deleción de la
cola, en 3 pacientes con ELA esporádica y otro con
ELA familiar con ADxvii. El otro alelo es el largo. El
cuadro familiar corresponde a una familia con cuatro
afectos en dos generaciones. La madre presenta una
enfermedad de demencia con dificultades para
deglutir y un hijo presenta un cuadro monomiélico.
La deleción afecta a los nucleótidos 1989-2030
siendo el otro alelo el L en los casos afectos y S en
los sanos.
Finalmente también se ha identificado una inserción
de 84 bp en la cola tras analizar 164 casos y 207
controles. La inserción codifica para 4 KSP extras. El
otro alelo era el cortoxviii.
2.
Mutaciones en APEX. Se encontraron en 6 de 11
pacientes pero un estudio con 153 pacientes
identificaron un desequilibrio a un marcador
polimórfico en el gen y encuentra una mutación en un
paciente con ELA esporádica que muestra una
mutación puntual missensexix. Otro estudio posterior
confirma este desequilibrio-xx
3.
Mutaciones somáticas del mRNA del EAAT2 en
hasta 61% de los pacientes con esporádicaxxi. Pero se
han encontrado hallazgos similares en controles xxii.
•
Adicionalmente.
1.
No se ha encontrado evidencia de mutaciones en
otros genes envueltos en la protección de la célula
contra radicales libres como el gen SOD2 y el de la
Catalasaxxiii.
2.
3.
Ratones modificados genéticamente para expresar
periferina en cantidades excesivas muestran
afectación de neuronas motoras de aparición
tardíaxxiv. Ratones con mutaciones en genes del
citoesqueleto expresan una enfermedad debilitante
como mutaciones en neurofilamentos y dinein
(fenotipo LOA en ratones con neuronopatía).
Una familia con enfermedad de motoneurona de
inicio en adulto joven, con afectación bulbar
(parálisis de cuerdas) y facial y miembros superiores,
5
con progresión lenta. La debilidad en miembros
inferiores es más tardía. En esta familia se encuentra
ligamiento a la región 2p13 con lod score de 4.05 en
D2S2109 y posteriormente se detecta una mutación
(gly59ser) en el gen de la dynactina (DCTN1) en
todos los miembros afectosxxv. Este gen codifica para
la unidad mayor del complejo encargado del
transporte axonal de las neuronas motoras. La
mutación predice un cambio en el plegado de la
proteína mutada en el dominio de unión con
microtúbulo de la proteína. Ensayos in vitro
confirman una disminución de la unión de la
dynactina al microtúbulo.
II-
GENETICA COMPLEJA
Durante el simposio también se ha presentado un nuevo
estudio de gemelos. Este tipo de estudio trata de
cuantificar que peso tiene la carga genética y los factores
ambientales para desarrollar la enfermedad. Lo que se
hace es comparar el grado de “concordancia” (cuando los
dos individuos desarrollan la enfermedad) según sean
gemelos dicigotos (en los que solo se comparte la mitad
de los genes, como cualquier hermano) o monocigotos (en
los que se comparte el 100% de los genes). Este estudio
esta siendo llevado a cabo por el grupo de la universidad
Northwestern de Chicago. Tras revisar los registros de
enfermos de ELA identifican 23 parejas de gemelos de las
que solo pueden contactar con 22 parejas. Lo interesante
es que disponen de muestras de DNA de ambos gemelos
en todas las parejas. Además de vigilar la “concordancia”
para la ELA, se les pasa un cuestionario que incluye
historia del parto, ocupación que han tenido, etnicidad,
historia médica, forma de inicio, actividad física,
tabaquismo, ingesta de alcohol y de sustancias de abuso,
traumas físicos y exposiciones a toxinas. Por ahora los
índices de concordancia son similares en los casos mono o
dicigotos, pero este es un trabajo que aun esta en
progreso.
También se han presentado varios trabajos sobre otros
genes que pueden predisponer a padecer la enfermedad.
D90A y A4V que presentan un haplotipo común de unos
250 Kb alrededor del gen que se mantiene 63
generaciones en el primer caso nn.
Finalmente se han presentado trabajos en los que muestra
la importancia de las células que rodean a las neuronas
motoras. Así se han creado ratones “quimera” mezclando
células con SOD1 sana y mutada. Cuando el porcentaje de
sana a mutada es del 65 a 35%, los animales no
desarrollan la enfermedad.
•
SMN 4 estudios
Estudio de la presencia de SMN2 y SMN1. Los
holandeses muestran que la ausencia de copia SMN1
confiere un peor pronóstico de supervivencia. 1 copia
de SMN1 aumenta el riesgo de desarrollar ELA y
enfermedad de neurona motora inferior. La ausencia
Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
de SMN1 no afecta al riesgo de desarrollar ELA, pero
sí de enfermedad de neurona motora inferior.
• APEX 3 estudios.
La reparación del DNA por excisión de bases se
considera un proceso fundamental en la reparación
del daño al DNA oxidativo. La enzima
apurinic/apyrimidinic endonuclease (APE) juega un
papel primordial en este proceso. Varios trabajos
muestran que la población de ELA presenta un
exceso de mutaciones en este gen (de hasta el 70%) y
una caída de los niveles y actividad de la misma. Sin
embargo un estudio largo escocés no confirma estos
hallazgos iniciales, y solo muestra una frecuencia de
mutaciones menor del 3%. Sin embargo identifica
varios polimorfismos comunes incluyendo el D148E
que muestra una asociación alélica con la ELA.
También se ha publicado un estudio en la
población de Irlanda en busca de mutaciones en el
gen APEX y valoración del polimorfismo D148E.
Estudian 120 pacientes con ELA esporádicos y un
número igual de controles. Un estudio SSCP y HPLC
confirma la asociación entre el polimorfismo D148E
y la presencia de ELA. Otro polimorfismo, el Q51H,
también se encuentra más representado en los
pacientes con ELA que en controles. Cerca del gen
APEX en el cromosoma 14 se encuentra al gen de la
angiogenina que comparte varias características
funcionales con el VEGF. La secuencia del gen
(angiogenina) en 40 pacientes con ELA esporádica
muestra que este locus es muy polimórfico.
• VEGF 1 estudio
La forma VEGF δ/δ en ratón desarrolla MND
(Nat Genet 2001)
Una reducción de la transcripción y de la traducción
en ELA en las formas de VEGF con haplotipo AAG y
AGG. Ello supone un incremento del riesgo de
padecer ELA esporádica. Nuevas posibilidades
terapéuticas.
Además, recientemente un ratón que carece del
elemento que responde a la hipoxia en el promotor
del gen que codifica para la VEGF muestra síntomas
clásicos de ELA. Sin embargo aun no se han
encontrado mutaciones en este gen en humanos.
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alternative splicing forms of GLT-1 mRNA in the spinal
cord of amyotrophic lateral sclerosis patients.
Neurosci Lett 1998; 244: 165-168
xxii
Meyer T, Fromm A, Munch C, et al. The RNA of the
glutamate transporter EAAT2 is variably spliced in
amyotrophic lateral sclerosis and normal individuals
J Neurol Sci 1999; 170: 45-50
xxiii
Parboosingh JS, Roueal GA, Meninger V, et al.
Absence of mutations in the Mn superoxide dismutase or
catalase genes in familial Amyotrophic Lateral Sclerosis.
Neuromusc Disord 1995; 5: 7-10
xxiv
Beaulieu JM, Nguyen MD, Julien JP. Late onser death
of motor neurons in mice overexpressing wild-type
peripherin.
J Cell Biol 1999; 147: 531-544
xxvxxv
Puls I, Jonnakuty C, LaMonte BH, Holzbaur EL,
Tokito M, Mann E, Floeter MK, Bidus K, Drayna D, Oh
SJ, Brown RH, Ludlow CL, Fischbeck KH. Mutant
dynactin in motor neuron disease.
Nature Genet 2003, 33: 455-456
Sesión Clínica
FASES AVANZADAS EN LA
ENFERMEDAD
Dr. Luis Varona
Servicio de Neurología. Hospital de Basurto. Bilbao
La ELA como enfermedad crónica que lleva
asociada la discapacidad física, invariablemente provoca en
los que la sufren trastornos emocionales, sociales y
espirituales. También estos han de ser abordados por el
equipo de profesionales de la salud, aunque con más
frecuencia de la que quisiéramos cuanto podemos hacer es
escuchar y compartirlos.
Este planteamiento es esencial en las
enfermedades en las que aun queda lejos poder ofrecer una
curación; desde el mismo momento del diagnóstico se
deben ofrecer cuidados paliativos, que buscan la atención
activa e integral, enfocados en la calidad de vida de
paciente y familia.
En la ELA en fase avanzada el profesional de la
salud comprueba en toda su extensión la evolución de la
“enfermedad” al “enfermo”. La vivencia de unos síntomas
inicialmente estereotipados hace que se transformen y
obliguen a un acercamiento individualizado, “a medida”
para cada paciente. Conceptos tan en boga como “calidad
de vida” por fuerza los definimos en función de a quien los
aplicamos.Con frecuencia paciente y su familia tienen
malestares, miedos y dudas no explicitadas. Nos
corresponde facilitar nuestra accesibilidad y la
coordinación con otros profesionales de atención primaria
y especialistas. Incluso las medicinas alternativas deben
estar normalizadas si ese es el deseo informado de quien las
requiere. Es un momento oportuno para hablar, si no se ha
hecho antes, de los documentos de voluntades anticipadas,
que tienen valor moral y legal, comprometiendo a todos
cuantos intervendrán en la atención al enfermo de ELA.
El dolor y la desesperanza son los factores que
mas influyen en el sufrimiento al final de la vida.
Disponemos de medidas eficaces para desterrar el dolor, a
través de fisioterapia, tratar calambres y espasticidad, y
analgésicos si fuera preciso. Muchos pacientes en esta fase
ya tienen sistemas de ventilación mecánica a domicilio, y la
mayoría no desean ser sometidos a traqueostomía una vez
informados de pros y contras. En fase terminal, que se
suele intuir, puede aparecer ansiedad y aumento del trabaja
respiratorio que se puede rebajar con fármacos adecuados y
eficaces. No se produce asfixia y generalmente sobreviene
una sensación de somnolencia y paz.
Nuestro trabajo no ha terminado aún; ofrecer
acompañamiento a la familia tras el fallecimiento del
enfermo es el siguiente paso lógico y obligado, sobre todo
cuando lo probable es que el cansancio –no solo físico-
Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
8
negativo sobre la motricidad y función
respiratoria. No se ha definido cuál sería el
rango apropiado de IMC específicamente para
estos pacientes, por lo que es necesario
recurrir a lo establecido para la población
general. Es útil referir la pérdida de peso al
peso habitual del paciente (en %) y en función
del tiempo de observación: se considera una
pérdida de peso severa cuando es mayor del
5% en un mes o del 10% en seis meses.
halla mermado gravemente la capacidad de aceptar y
sobreponerse de todo el tejido familiar.
El enfermo de ELA participará casi hasta el
momento final en todo este proceso de atención de sus
necesidades. A los profesionales de la salud nos toca
mejorar en accesibilidad, detectar el sufrimiento, los
miedos, y ayudar a desarrollar mecanismos de aceptación.
PLAN NUTRICIONAL
2.
Los pliegues cutáneos tricipital y
subescapular, reflejan los depósitos grasos
periféricos y, por tanto, el balance calórico.
Cifras de pliegues < P10 indican malnutrición
calórica importante.
Durante la evolución de los pacientes con ELA se
observan con frecuencia alteraciones nutricionales de
distinto grado en correlación con el grado disfagia y la
disminución de la capacidad vital pulmonar. Resultan de la
disfunción motora progresiva de la musculatura esquelética
que interviene en el proceso de la alimentación:
adquisición, elaboración, ingesta, masticación y deglución
de los alimentos. Ello supone un riesgo de distintos grados
de malnutrición calórico-proteica, déficits vitamínicos o de
hidratación, que a su vez pueden repercutir negativamente
en la función motora, respuesta inmunitaria y en la calidad
de vida general de estos pacientes. El impacto cuantitativo
de estos problemas es, en gran parte desconocida, debido a
la escasez de estudios clínicos de diseño apropiado.
3.
El perímetro abdominal, excluyendo ascitis,
refleja la grasa subcutánea central y su
disminución indica un balance calórico
negativo por desnutrición calórica.
4.
La circunferencia muscular braquial media
(Circunferencia braquial media- Pliegue
tricipital x 0.31416) y la eliminación de
creatinina en orina de 24 h en % para el
teórico de la misma talla, reflejan la masa
muscular somática. Su descenso significativo
(< 80 % del teórico) indica una disminución
de la masa muscular por la ELA o por
malnutrición proteica.
I. VALORACIÓN DEL ESTADO NUTRICIONAL
5.
La albúmina y transferrina reflejan la
síntesis de proteínas por el hepatocito
(proteínas viscerales de recambio lento),
siendo buenos índices de nutrición proteica
apropiada, en ausencia de hepatopatía. Su
grado de descenso permite clasificar el grado
de desnutrición proteica:
Dra. Nieves González. Gumersindo Fernández
Vázquez.
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Carlos
III. Madrid
IA. Objetivo: establecer el estado energético-proteico,
hidroelectrolítico y las consecuencias clínicas de
posibles déficits vitamínicos.
IB. Parámetros y técnicas:
Antropometría: Peso, talla, índice de masa corporal
(IMC.= Peso(Kg)/Talla2(m2), pliegues cutáneos.
(tricipital y braquial), perímetro abdominal,
circunferencia muscular braquial media, índice
creatinina-talla.
Estudio analítico: albúmina, transferrina, ferritina,
hemograma, iones, lípidos, vitaminas.
MALNUTRICIÓN PROTEICA
Leve
Moderada
Severa
ALBÚMINA
2.8-3.5
2.1-2.7
< 2.1
TRANSFERRINA
150-200
100-150
< 100
ID. Resultados: Con la valoración nutricional periódica
podemos conocer si el estado nutricional es apropiado o
inadecuado y su evolución en respuesta al tratamiento
IC. Interpretación:
1.
IMC apropiado (20-26) es una estimación
simple de las reservas energéticas, excluyendo
edemas, deshidratación y atrofia muscular. La
intensidad de la pérdida de peso involuntaria
en función del tiempo, incluso dentro de cifras
de IMC aceptables, constituye un signo de
alarma de desnutrición calórica o calóricoproteica. Por el contrario, la ganancia de peso
por encima de valores apropiados, es signo de
sobrepeso u obesidad, con impacto también
II. INTERVENCIÓN NUTRICIONAL EN ELA
1.
Detección precoz de déficits nutricionales mediante
evaluaciones periódicas (trimestrales) del estado
nutricional y la encuesta dietética que tiene como
objetivo averiguar si la ingesta de nutrientes es
apropiada, en cantidad y calidad.
Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
2.
9
Prevención de la malnutrición o tratamiento
mediante:
Sesión Poster
•
EDUCACIÓN DIETETICA Y NUTRICIONAL DEL
ENTORNO FAMILIAR.
MUTANTES DE SOD1: PLEGAMIENTO
DEFECTUOSO Y AGREGADOS
•
RECOMENDACIONES PARA MITIGAR LAS
DIFICULTADES DE MASTICACION Y LA
DISFAGIA LEVE:
Virginia Arechavala Gomeza , Steven J Banner ,
Christopher CJ Miller , Christopher E Shaw
Department of Neurology, Institute of Psychiatry, De
Crespigny Park, London SE5 8AF, UK.
1.
2.
•
Evitar alimentos sólidos crujientes,
resquebrajables.
Utilizar alimentos de textura sólida,
pero blanda y homogénea mediante:
* Formas
de
cocinado
o
elaboración
(como
yogur,
cuajada, flan, pudding, tortilla,
gelatina, buñuelos, mermelada y
cremas).
* Gelificación de líquidos y sopas
con espesantes comerciales.
* Suplementos calórico-proteicos
comerciales de consistencia
“pudding”.
PLANTEAMIENTO PRECOZ DE ALTERNATIVAS
COMO LA GASTROSTOMÍA ENDOSCÓPICA
PERCUTÁNEA (GEP). En caso de disfagia
importante o déficits nutricionales incipientes no
aliviados con las medidas anteriores. Es muy
importante tener en cuenta que la alimentación por
sonda y oral no son excluyentes, pudiendo el
paciente comer normalmente los alimentos que
desee y utilizar la sonda para aquellos alimentos
que no pueda o quiera tragar.
•
SELECCIÓN DEL TIPO DE ALIMENTOS: la
alimentación natural y las fórmulas nutricionales
tienen ventajas e inconvenientes, la opción se basa
sobre todo en el grado de colaboración familiar: si
es alta es preferible utilizar alimentos naturales. Si
es baja, sería prioritaria la fórmula nutricional. En
todo caso ambas se complementan y pueden
compaginarse.
Estructura de la Cu/Zn Superóxido dismutasa (SOD1)
• Pequeño homodímero citosólico.
• Zinc estructural y cobre catalítico dentro de un
canal activo.
•
El superóxido es atraído por el canal cargado
positivamente y es dismutado por el cobre
catalítico.(CuII)
Más de 100 mutaciones, un solo desenlace.
• >100 mutaciones diferentes en >80 aminoácidos
descritas.
• Todas asociadas con ELA.
• Las mutaciones están repartidas por toda la
proteína.
• Pero, ¿cómo matan motoneuronas las mutaciones
de SOD1?
Toxicidad de la SOD1: Hipótesis catalíticas vs
agregación
SOD1 mata motorneuronas por un aumento de función
tóxica
• Hipótesis catalíticas
• Daño oxidativo por cobre libre o sustratos
aberrantes que liberan radicales libres
• Hipótesis sobre agregados
• Presencia de inclusiones SOD1-positivas en
motoneuronas enfermas.
• También presentes en líneas celulares no
neuronales e incrementado por la presencia de
inhibidores del proteasoma.1
OBJETIVOS
Para resolver dudas sobre si la toxicidad de SOD1 se debe
a mecanismos catalíticos o a agregados (o ambos) se han
transfectado células no neuronales CHO (Chinese Hamster
Ovary) y estudiado las características de los agregados
formados. En este poster, se han estudiado los siguientes
puntos:
• Agregados en células CHO vs agregados in
vivo
Comparando la presencia de SOD1 de alto peso molecular
en una serie de mutantes SOD1 transfectados en células
CHO con los encontrados en el ratón transgénico G93A.
• Función del cobre y zinc en la agregación
Las hipótesis catalíticas dependen de cobre unido a SOD1.
Estudios recientes muestran toxicidad en modelos SOD1
2,3
libres de cobre. Para averiguar si la toxicidad pudiera
estar ligada a la presencia de agregados, se usó mutagénesis
dirigida para crear nuevos mutantes incapaces de aceptar
cobre o zinc, basados en SOD1 WT o G37R.
Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
•
Posible función de la dimerización en la
agregación.
Estudios anteriores han mostrado especies de alto peso
molecular que se corresponden con 2-3 monómeros de
SOD1. WT SOD1 es un homodímero y las mutaciones
pueden interferir con la dimerización.
Para crear
monómeros que nos ayudaran a responder a esta pregunta
se crearon mutaciones en el dominio de interacción del
homodímero (F50E,G51E).
Conclusiones
Presencia de agregados en líneas celulares no
neuronales transfectadas con mutantes SOD1.
Los agregados en células CHO se asemejan a los presentes
en lisados de ratón G93A. Todos los mutantes SOD1
utilizados mostraron una disminución de la solubilidad en
el detergente. Los agregados se encuentran exclusivamente
en el pellet, mientras que los monómeros de la proteína
mutante están preferentemente en la fracción soluble. La
inhibición del proteasoma (con ALLN) aumenta la cantidad
de SOD1 detectable en agregados.
Función del cobre en la agregación
Los mutantes deficientes de cobre basados en WT no
muestran bandas de alto peso molecular en este modelo
celular no neuronal. Los basados en G37R no ven sus
agregados reducidos por la deficiencia de cobre, sugiriendo
que el cobre no esta directamente relacionado con la
formación de estos agregados. Sin embargo, G37R
deficiente de cobre corre a un nivel mas bajo en el gel que
el original G37R, en sus formas monoméricas y de alto
peso molecular, sugiriendo un aumento en el
desdoblamiento de la proteína.
Función del zinc en la agregación
La deficiencia de zinc no parece ser suficiente para generar
bandas de alto peso molecular en los mutantes basados en
WT SOD1, ni tampoco de reducir las presentes en G37R.
Sin embargo, tanto WT Zn- Como G37R Zn- muestras
cambios en su solubilidad en detergentes y corren a un
nivel más bajo en geles de acrilamida, al igual que
mutantes con bajo contenido en metales, como G85R. Esto,
y la presencia de bandas de menor peso molecular que los
10
monómeros puede indicar que los mutantes deficitarios de
zinc podrían ser estructuralmente inestables y más
propensos al desdoblamiento.
Dimerización y agregación
La mutación del dominio de unión del homodímero no
previene la agregación de los mutantes G37R y G85R. El
mal plegamiento de la proteína causado por mutaciones
puede, por lo tanto, crear nuevos dominios de interacción
que resulten en agregación, (Ejemplo: en un lugar distinto
al habitual dominio en WT SOD1). Esta nueva interacción
podría aumentar la posibilidad de la agregación de SOD1.
La posible presencia de multímeros en el monómero creado
a partir de la proteína WT podría indicar que la
desaparición del dominio de unión del homodímero sea un
paso común en la formación de agregados.
Referencias:
1 Johnston, J. A., et al. (2000). "Formation of high
molecular weight complexes of mutant Cu, Zn-superoxide
dismutase in a mouse model for familial amyotrophic
lateral sclerosis." Proc Natl Acad Sci U S A 97(23): 125716.
2 Wang J, et al (2003). “Copper-binding-site-null SOD1
causes ALS in transgenic mice: aggregates of non-native
SOD1 delineate a common feature.” Hum Mol Genet. 2003
Nov 1;12(21):2753-64.
3 Subramaniam, J. R., et al. (2002). "Mutant SOD1 causes
motor neuron disease independent of copper chaperone-mediated copper loading." Nat Neurosci 11: 11.
4 Estevez AG, Crow JP, Sampson JB, Reiter C, Zhuang Y,
Richardson GJ, et al. Induction of nitric oxide-dependent
apoptosis in motor neurons by zinc-deficient superoxide
dismutase [see comments]. Science 1999; 286: 2498-500.
(POSTER PRESENTADO EN INTERNATIONAL
SYMPOSIUM ON ALS, NIZA MAYO 2004)
Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
11
Noticias
NATURE MEDICINE
Volumen 10, Number 4 – April 2004
La supervivencia de las motoneuronas también fue mayor
(incremento del 56%) en los ratones tratados con
arimoclomol en la etapa final de la enfermedad.
EL TRATAMIENTO CON ARIMOCLOMOL, UN
COINDUCTOR DE LAS PROTEÍNAS DE CHOQUE
TÉRMICO, RETRASA LA PROGRESIÓN DE LA
ENFERMEDAD EN RATONES CON ELA.
Dairin Kieran, Bernadett Kalmar, James R T Dick.
Joanna Riddoch-Contreras, Geoffrey Burnstock &
Linda Greensmith
La mejora en la supervivencia de las neuronas
motoras se reflejó en el retraso en la aparición de muchos
de los signos de la enfermedad. Asimismo, se observó un
incremento del 22% en el promedio de vida de estos
ratones.
El arimoclomol es un análogo del bimoclomol,
un derivado de la hidroxilamina que actúa como un
coinductor de la expresión de las proteínas de choque
térmico (PCT). Los compuestos de esta pequeña molécula
interactúan y amplifican la respuesta de choque térmico,
un potente y probado mecanismo citoprotector, al menos
en enfermedades agudas. En la enfermedad crónica, la
respuesta de choque térmico parece ser insuficiente para
soportar la exposición prolongada de la célula a un
ambiente o condiciones estresantes. Las PCT se regulan
en el tejido humano de pacientes con ELA y en el ratón
con la mutación SOD1. En las motoneuronas, la toxicidad
de la proteína mutada SOD1 puede reducir la
disponibilidad de estas proteínas de choque térmico, y por
tanto alterar sus funciones anti- apoptosis (muerte celular)
normales y reducir sus efectos citoprotectores. Las
estrategias encaminadas a incrementar los niveles de estas
proteínas de choque térmico pueden, por tanto, ser
eficaces en la protección de las motoneuronas frente a la
muerte celular en la ELA. De hecho, se ha demostrado
que elevando los niveles de PCT mediante el tratamiento
con un coinductor de PCT se rescata a las motoneuronas
de la muerte en un modelo de degeneración de neurona
motora con daño nervioso .
En el estudio se examinó si el arimoclomol
podía evitar la pérdida progresiva de motoneuronas y de
función muscular en ratones con la mutación SOD1. En
estos ratones tratados con arimoclomol hubo un
incremento significativo en la supervivencia de las
unidades motoras. Se estudió también el patrón de fatiga
muscular calculándose un índice de fatiga. En los ratones
tratados el músculo permaneció soportó mejor la fatiga,
con un índice de fatiga significativamente mejor.
Se determinó la supervivencia de las neuronas
motoras y se vio que el tratamiento con arimoclomol
incrementó significativamente la supervivencia de las
motoneuronas. En los ratones tratados hubo un aumento
del 74% en la supervivencia de las motoneuronas con
respecto al grupo de ratones no tratados. Además, el
estudio mostró que el arimoclomol rescató un número
considerable de motoneuronas grandes, las cuales son
especialmente vulnerables a la muerte celular en la ELA.
Los resultados del estudio mostraron que el
tratamiento con arimoclomol retrasa significativamente la
progresión de la enfermedad en los ratones con la
mutación SOD1, incluso administrado después del inicio
de los síntomas.
Una nueva línea de investigación en ELA
(PUTTING THE HEAT ON ALS)
Susanna C. Benn & Robert H Brown, Jr.
Un intensificador de la respuesta de shock
térmico alivia los síntomas de la neurodegeneración y
prolonga la esperanza de vida en un modelo murino de
ELA, incluso cuando es administrado después del
comienzo de los síntomas.
En pacientes con ELA, también conocida como
enfermedad de Lou Gehrig, la degeneración de las
neuronas motoras causa una debilidad muscular
progresiva, atrofia y parálisis. El fallo respiratorio lleva de
forma inexorable a la muerte, normalmente en 4 o 5 años.
No existe un tratamiento definitivo para esta enfermedad;
el Riluzole, el único fármaco aprobado para la ELA, es en
el mejor de los casos paliativo, y prolonga la
supervivencia sólo en un 10 - 15%. La causa de la
mayoría de los casos de ELA no está definida, pero un
pequeño porcentaje de casos (en torno al 2 - 3%) están
causados por mutaciones en el código genético de la
superoxido dismutasa-1 Cu/Zn citosólica.
En este aspecto, Kieran et al. proporcionan
evidencia de que una nueva categoría de moléculas puede
mejorar la enfermedad. Estos investigadores muestran que
el tratamiento diario con Arimoclomol, un coinductor de
las proteínas de shock térmico, enlentece el proceso de la
muerte de las neuronas motoras y por ello prolonga la
supervivencia en un modelo de ratón transgénico SODIG93A de ELA.
Varios índices de viabilidad de las neuronas
motoras, incluyendo recuentos celulares y mediciones del
número de unidades motoras y del índice de fatiga
muscular (una medida de la disfunción temprana de las
neuronas motoras) confirman el beneficio del
Arimoclomol, particularmente para neuronas motoras
grandes. El tratamiento es notable tanto por su grado de
Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
efectividad como porque funciona en ratones que ya son
sintomáticos.
A pesar de las intensivas investigaciones, los
mecanismos patogénicos no han sido identificados con
certeza para ningún tipo de ELA. Está claro que en
roedores transgénicos niveles elevados de proteína SOD-1
mutante matan a las neuronas motoras de una forma dosisdependiente. En estos modelos, múltiples procesos
contribuyen a la muerte de las neuronas motoras,
incluyendo la temprana alteración del plegamiento y la
agregación de la proteína SOD-1 mutante, la
excitotoxicidad mediada por un fallo del transporte
sináptico del glutamato al interior de las células gliales, la
disminución de la generación de energía debida a la
disfunción mitocondrial y el transporte axonal debilitado.
Tanto en roedores como en humanos, las
neuronas motoras afectadas motivan la proliferación de
los astrocitos circundantes y de las células microgliales en
la sustancia gris espinal afectada. La expresión genética y
los estudios bioquímicos revelan señales de inflamación,
así como activación de la ciclooxigenasa. Estos hallazgos
son evidentes tanto en casos de ELA esporádicos como en
aquellos asociados con SOD-1 mutante. El proceso de la
muerte de la neurona motora no es autónomo celular. De
hecho está íntimamente relacionado con el contexto de las
células circundantes; la muerte celular de las neuronas
motoras que expresan proteína SOD-1 mutante puede ser
evitada por células circundantes no neuronales.
Varios aspectos de los nuevos hallazgos son
notables. Primero, el Arimoclomol prolonga la
supervivencia cuando es administrado después del
comienzo de la enfermedad. Hasta hoy, más de 70
fármacos han sido probados en estos ratones, pero no se
han publicado informes sobre compuestos que sean
beneficiosos cuando su administración empieza después
de que la enfermedad ha comenzado. Es más, pocos
compuestos prolongan la supervivencia más del 10%,
incluso
cuando
se
comienzan
a
administrar
presintomáticamente.
En segundo lugar, este estudio provee una nueva
aproximación
terapéutica
a
esta
enfermedad:
intensificación de la respuesta de shock térmico.
Indirectamente, esto sostiene la hipótesis de que el talón
de Aquiles celular en la ELA hereditaria (y posiblemente
también esporádica) es la acumulación de proteína SOD-1
con alteración del plegamiento y algunas proteínas
fijadoras asociadas. Tal acumulación podría tener
consecuencias posteriores terribles, incluyendo toxicidad
directa para las organelas celulares y disfunción
proteosomal. En este sentido, Kieran et al. han validado
estudios in vitro tempranos que muestran que la expresión
de la proteina-70 de shock térmico (HSP-70) disminuye
los efectos neurotóxicos de la SOD-1 mutante expresada
de forma aguda.
En tercer lugar, este estudio sugiere que
manipulando la vía completa del shock térmico se
consigue una neuroprotección más profunda que cuando
se alteran niveles de moléculas HSP individuales.
12
La expresión transgénica de HSP-70 sola no enlentece la
progresión de la enfermedad en estos ratones con ELA.
En contraste, el Arimoclomol lo hace, presumiblemente
porque actúa fisiológicamente. Los autores documentan
que el Arimoclomol induce la fosforilación de una
proteína de shock térmico (induciendo el factor HSF-1 y
por ello regulando por encima la expresión de la HSP-70
y la HSP-90). La molécula puede también regular por
encima cochaperonas como HSP-40, CHIP y Bag.
En cuarto lugar el estudio sugiere que otros
activadores de la respuesta de shock térmico también
pueden demostrar beneficios en los ratones SODI-G93A y
enfermedades asociadas. Entre los ejemplos se encuentra
la Carbenoxolona, un fármaco antiulceroso que activa
directamente el promotor de la HSP-70; también el
compuesto herbal Celastrol; también el antiinflamatorio
indometacina que entre otros mecanismos, activa el
ligador de DNA de la HSF-1.
Este estudio debería generar a continuación
varias investigaciones. Lo que es más importante, será
crucial mostrar que estas observaciones son robustas. Los
hallazgos actuales son el resultado de estudios en un
número relativamente pequeño de ratones, así que la
repetición es de extraordinaria importancia.
También será importante estudiar más sobre
como actúa el Arimoclomol. Por ejemplo, que quinasas y
fosforilasas afectan al HSF-1, y si éstas son también
dianas del fármaco. También tiene interés la posibilidad
de que las sustancias que regulan por encima
coordinadamente las HSPs y sus cochaperonas sean
terapéuticas en otras enfermedades neurodegenerativas,
muchas de las cuales son una consecuencia de la
inestabilidad proteica (por ejemplo, ß-amiloide en la
Enfermedad de Alzheimer, &-synucleina en la
Enfermedad de Parkinson, huntingtina en la Enfermedad
de Huntington, y proteína priónica en la Enfermedad de
Creutzfold-Jacob)
Será importante establecer si la potenciación del
shock térmico y de las respuestas de las proteínas
chaperonas es beneficioso en los casos de ELA que no
surgen de las mutaciones del gen SOD1. Porque los
fenotipos celulares y bioquímicos de ELA esporádica y
familiar se superponen considerablemente, podemos
anticipar que la inducción de HSF-1 será beneficiosa para
todos los tipos de ELA. Al no existir, no obstante, un
modelo animal para la ELA esporádica, esto sólo será
resuelto con ensayos clínicos en humanos.
Los efectos neuroprotectores de la activación de
las HSP posiblemente se extiendan a situaciones tales
como accidentes cerebrovasculares o traumatismos del
cerebro y médula espinal. El Bimoclomol, un análogo del
Arimoclomol, induce la expresión de la HSP-70 y
previene la degeneración neuronal en un modelo neonatal
de muerte de neuronas motoras y sensoriales, y en
modelos de neuropatía diabética, daño cardiovascular,
isquemia y daño por reperfusión.
El conocimiento de los defectos genéticos que
causan la neurodegeneración en la ELA ha llevado a
profundizar en la patogenia molecular, y a desarrollar
Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
modelos de enfermedad en ratones transgénicos y
sistemas sencillos in vitro. La esperanza última en estas
herramientas es que facilitarán el descubrimiento de
13
nuevos fármacos y terapias. Este estudio de Kieran et al.
es un paso importante en esta dirección.
Eventos
Con motivo del 2º aniversario de FUNDELA, el próximo día 13 de noviembre se realizará una Cena
benéfica en apoyo a la investigación en ELA, como habrá una reunión informativa previa, la hora
prevista de empezar es a las 20.30 horas. La cena se llevará a cabo en el restaurante – Venta Magullo –
Crta. Soria Plasencia s/n, Segovia. www.venta-magullo.net . El precio de la cena es 35 € por persona. Si
no podéis venir, también podéis ayudarnos con vuestra donación, con la cantidad que ustedes crean
conveniente, cualquier ayuda nos vendrá bien, para poder seguir trabajando y cumplir así nuestros
objetivos de investigación; existe la fila cero con el número de cuenta en la Caja Madrid: 2038-1816-266000378548
Este evento se está llevando a cabo gracias a la colaboración de la familia de Miguel Martín, afectado de
ELA, y a la colaboración de varios voluntarios de FUNDELA.
Con este tipo de actividades queremos lograr una mayor concienciación de la sociedad sobre la
importancia de la investigación en ELA.
ESTÁIS TODOS INVITADOS A PARTICIPAR
Boletín Científico de FUNDELA. Número 3 – febrero de 2004
14
Hoja de Colaboración con FUNDELA
Actualmente estamos trabajando en los siguientes proyectos de investigación, para lo
cual solicitamos su donación económica:
1. CARACTERIZACIÓN CLINICA Y MOLECULAR DE LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)
FAMILIAR EN ESPAÑA. (PROYECTO MULTICENTRICO COORDINADO): BASE DE DATOS NACIONAL,
CALIDAD DE VIDA E IMPACTO SOCIOSANITARIO.
Este proyecto de Investigación coordinado tiene como objetivos principales:
a)La caracterización del fenotipo y genotipo de las formas familiares de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) en el territorio
español,
b) Creación de un registro nacional de esta enfermedad que permita conocer la prevalencia en la población española
c) Caracterización de Calidad de Vida y Situación Asistencial Social y Sanitaria de todas las familias estudias que
participaran en el estudio. Elaboración de un programa de Promoción de Salud Mental que contribuya eficazmente a la
consecución y mejora del paciente y sus familiares.
Equipo del Dr. Mora (Hospital Carlos III de Madrid) y Equipo del Dr. Esteban (Hospital 12 de Octubre). 2001-2006
2. Boletín Científico Información sobre avances en la ELA, folleto enviado vía internet, que luego será expuesto en la página
web. Las noticias son de carácter científico de avances, descubrimientos, ensayos clínicos etc. La Periodicidad es Trimestral y
está dirigido a enfermos, familiares y profesionales que están en relación con la ELA en España y países de habla hispana. El
objetivo principal es poder llegar al mayor número posible de personas
Comité Asesor Científico de FUNDELA
3. Ensayo clínico multinacional aleatorio doble ciego, con placebo controlado, con grupos paralelos de mecanismo de ONO2506PO en presencia de Riluzol en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.
Equipo del Dr. Mora (Hospital Carlos III de Madrid). 2003-2004
Por medio de la donación de …………………………… Euros, que les envío por:
Cheque bancario que adjunto, a favor de FUNDELA
Transferencia a la cuenta: 2038 / 1816 / 26 / 6000378548
Domiciliación a mi c/c o libreta ..……../……..…../….…./………………………………
Unica
Trimestral
Semestral
Anual
Para que pueda deducir la aportación en mi próxima Declaración de Renta, mis datos personales,
confidenciales, de uso exclusivo de FUNDELA y que puedo comprobar y rectificar cuando desee, son:
Nombre: …………………………………………………………………….NIF:…………………..
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CP/Ciudad/Provincia:………………………………………………………………………………..
Teléfono/s:……………………………………………… E-mail:…………….……………………
Firma:
Fecha:
FUNDELA CONSIDERARÁ PUBLICAMENTE A PERSONAS O
ENTIDADES COMO:
Amigo/a:
En donaciones hasta 1.000 Euros
Benefactor/a:
En donaciones hasta 3.000 Euros
Benefactor/a Mayor:
En donaciones hasta 10.000 Euros
Protector/a:
En donaciones hasta 30.000 Euros
Protector/a Mayor:
Donaciones hasta 100.000 Euros
Mecenas:
En donaciones superiores
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