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Rev Cubana Oncol 2001;17(1):65-71
TEMA DE REVISIÓN
Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología
LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES Y EL CÁNCER
Lic. María de los A. Ríos Hernández1 y Lic. Maité Hernández Menéndez2
RESUMEN
En el siguiente trabajo de revisión, se exponen los aspectos más relevantes acerca de los
genes supresores y el papel que éstos juegan en la aparición y desarrollo del cáncer. Para
abordar esta novedosa temática, se mencionan los diferentes tipos de genes supresores de
tumores así como la asociación de los mismos con las diferentes enfermedades malignas.
Se hizo énfasis en el modo de acción de algunos de ellos, por considerar que son de gran
importancia dentro de la célula, en el control de los procesos de proliferación y diferenciación. Seguidamente se describen de forma breve algunas de las principales herramientas
con que se cuenta para la determinación de las diferentes alteraciones en estos genes supresores. Finalmente se aborda la importancia del conocimiento de los mismos en el diseño de
nuevas terapias que actúen de forma específica y dejen atrás los efectos indeseables de las
terapias convencionales.
Descriptores DeCS: SUPRESION GENETICA; MUTACION; NEOPLASMAS/genética;
NEOPLASMAS/terapia.
Las más de 30 000 millones de células que constituyen nuestro organismo nacen, crecen, se dividen y mueren bajo la
estricta vigilancia del material hereditario,
o sea, de la molécula de ADN. Por tanto
unas células regulan la proliferación de
otras, para asegurarse de este modo que
los órganos y tejidos crezcan en equilibrio
y mantengan la arquitectura corporal. La
reproducción celular está supervisada por
determinados sistemas de control extrema1
2
damente rigurosos. Para que una célula se
divida en 2 células hijas idénticas es necesario la participación de una gran cantidad
de moléculas como proteínas, enzimas,
factores de crecimientos y de genes que se
activan y desactivan con la precisión de la
maquinaria de un reloj.1-4 En las células
normales, el reloj integra la mezcla de señales reguladoras del crecimiento recibidas por la célula y decide si ésta debe o no
pasar a través de su ciclo de vida. 5,6 El
Licenciada en Biología. Investigadora Auxiliar.
Licenciada en Bioquímica. Aspirante a Investigadora.
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más mínimo fallo que tenga lugar en uno
de los sistemas de control puede acarrear
una tragedia celular.
Las células de un tumor descienden
de una ancestral común, que en algún momento, generalmente décadas antes de que
el tumor se manifieste, inició un programa
de división indebido. La transformación
maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones en unos genes específicos, los cuales son la clave molecular
para entender las raíces del cáncer.
Estos genes están agrupados en 2 familias. La primera está integrada por los
protooncogenes, los cuales dirigen la producción de proteínas como ciclinas, factores de crecimiento, receptores, etcétera que
estimulan la proliferación celular. Cuando
éstos mutan se transforman en oncogenes,
los cuales son capaces de orquestar la multiplicación anárquica de las células, de
modo que algunos de ellos hasta fuerzan
la maquinaria celular plara que sintetice
de forma masiva determinados factores de
crecimiento.
La segunda familia está integrada por
los genes supresores de tumores también
conocidos como genes supresores, que en
el organismo sano controlan la proliferación celular. Ellos, por tanto son reguladores negativos de crecimiento y cuando
no están presentes en la célula o se encuentran inactivos a causa de mutaciones,
las células dejan de crecer normalmente y
adquieren propiedades proliferativas anormales, características de las células
tumorales.
ALGUNOS GENES SUPRESORES
Y SU ASOCIACIÓN CON LOS DIFERENTES
TUMORES
A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones de
los oncogenes, donde una mutación que
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active un simple alelo es dominante sobre
su variante sana y la tumorigénesis resulta
de la ganancia de una función, existen tumores que son causados por un mecanismo diferente como la pérdida de ambos
alelos en un locus (lo cual tiene acción
tumorigénica). La propensión para formar
tales tumores puede ser heredado a través
de la línea germinal y esto también puede
ocurrir como resultado de cambios
somáticos en el individuo. Tales casos identifican genes supresores de tumores: secuencias genómicas cuyos productos son
necesarios para el funcionamiento normal
de la célula y cuya pérdida de función causa tumores.7-10
En el conocimiento de los genes supresores se han dado algunos pasos importantes. Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de 17 genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer humano. Ellos codifican para una serie de proteínas localizadas
en distintas regiones dentro de la célula,
tanto en el citoplasma como en el núcleo.
Los 2 genes mejor caracterizados de esta
clase codifican para las proteínas p53 y
RB. 11
GENES SUPRESORES DE TUMORES
GENES PARA PROTEÍNAS EN EL CITOPLASMA
APC
Está involucrado en cánceres de colon y estómago.
DPC4 Codifica para una molécula en una
ruta de señalización que inhibe la
división celular. Involucrado en cáncer pancreático.
NF-1 Codifica para una proteína que
inhibe una proteína (Ras) estimulatoria. Involucrado en neurofibroma
y pheochromocytoma (cánceres de
el sistema nervioso periférico) y
leucemia mieloide.
NF-2 Involucrado en meningioma y
ependimoma (cánceres de cerebro)
y schwannoma (afecta la vaina que
envuelve los nervios periféricos).
GENES PARA PROTEÍNAS EN EL NÚCLEO
MTS1 Codifica para la proteína p16, un
componente del reloj del ciclo celular. Involucrada en un amplio rango de cánceres.
RB
Codifica para la proteína pRB, uno
de los principales controles del ciclo celular. Involucrado en el
retinoblastoma y cánceres de hueso, vejiga, células pequeñas de pulmón y cáncer de mama.
p53
Codifica para la proteína p53, la
cual puede detener la división celular e inducir a las células anormales a matarse ellas mismas.
Involucrado en una gran cantidad
de cánceres.
WT1 Involucrado en el tumor de Wilm del
riñón.
GENES PARA PROTEÍNAS CUYA LOCALIZACIÓN CELULAR NO ESTÁ CLARA AÚN
BRCA1 Involucrado en cánceres de mama
y ovario.
BRCA2 Involucrado en cáncer de mama.
VHL
Involucrado en cáncer de células
renales.
P53
El gen p53 es considerado por muchos autores como "el guardián del
genoma". A partir de este gen se sintetiza
una proteína, que lleva el mismo nombre y
se activa cuando la célula se dispone a dividirse, para vigilar la secuencia normal
de acontecimientos genéticos que permi-
ten la proliferación celular. Si el material
genético de la célula resulta dañado o si
algún sistema de control se desajusta, esta
lo detecta e intenta restaurarlo. Si la lesión
no es grave, la p53 detiene la división celular y activa los genes reparadores del
ADN. Si la p53 estima que el daño es
irreparable entonces ordena que se pongan
en marcha los mecanismos genéticos para
que la célula entre en apoptosis o muerte
celular programada. Si este gen (p53) sufre alguna mutación, no permite que la
célula sea eliminada mediante la muerte
programada, tampoco se ocupa de reparar
los daños en el ADN y da lugar al inicio
del proceso tumoral. Este gen es el más
frecuentemente mutado en los cánceres humanos, más de un 50 % de los tumores
tienen genes p53 anormales, produciéndose una proteína alterada.12-14
Pero la pérdida de la función de esta
proteína no solo puede deberse a una mutación en el gen que la origina, sino que
existen otros mecanismos que pueden provocar que la célula carezca de un control
tan importante como éste. Un ejemplo bien
estudiado es la infección por ciertos virus
como el papilomavirus humano, el cual presenta una proteína temprana denominada
E6, la cual se une a la proteína p53 y potencia su degradación mediada por
ubiquitina.15-17
RB
El producto del gen supresor de tumores RB, ejerce su efecto durante la primera parte de la fase G1 del ciclo celular.
En este período o en las células quiescentes,
esta proteína es unida al factor de la transcripción E2F. Este complejo tiene 2 funciones, en primer lugar, muchos de los
genes cuyos productos son esenciales para
la fase S de dicho ciclo dependen de la
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actividad del factor E2F. Por tanto el RB,
mediante el secuestro de este factor de la
transcripción garantiza que la fase S no
pueda ser iniciada. En segundo lugar, el
complejo E2F-RB reprime la transcripción
de otros genes. En el punto de restricción
de la fase G1 del ciclo celular o cerca del
mismo el RB es fosforilado por el complejo quinasa/ dependiente de ciclinas y esta
fosforilación causa la liberación del factor
E2F por el RB, el cual entonces activa los
genes cuyas funciones son requeridas para
la fase S, también derreprime otros genes
cuya función estaba controlada por el mismo complejo.
El retinoblastoma es una enfermedad
humana infantil que involucra un tumor de
retina. La misma es causada por la pérdida
de ambas copias del gen RB en la banda
q14 del cromosoma 13.3,18,19 En la forma
hereditaria un cromosoma tiene una deleción
en esta región y la segunda copia es perdida por deleción somática en el individuo.
En la forma esporádica, ambas copias se
pierden por eventos somáticos individuales.
(fig.). Las deleciones en los alelos normales del gen RB no es la única causa de la
pérdida de la función proteica. También los
papilomavirus humanos se valen de una proteína temprana, denominada E7, capaz de
unir a la proteína RB permitiendo la liberación del factor de la transcripción E2F
con la activación de los genes cuyos productos proteicos son requeridos en los procesos de síntesis celulares que acontecen
mientras la célula se prepara para su división.20-23
NF1
Otra de las formas en que pueden actuar estos genes supresores de tumores es
bloqueando el flujo de señales a través de
los circuitos estimulatorios del crecimiento. Uno de estos genes supresores de tumores es el producto proteico del gen NF1.
Esta proteína citoplasmática atrapa a la
proteína Ras antes de que esta pueda emitir sus directivas promotoras del crecimiento. Las células carentes de NF1, han perdido un contrabalance importante para Ras.
Este gen está relacionado con los neurofibromas, pheochromocytoma, leucemia
mieloide y ciertos cánceres del sistema
nervioso periférico.
RB+
AB+
Individuo normal, que tiene ambos alelos RB+.
RB+
RB-
La pérdida de un alelo en células somáticas
no tiene efecto: la pérdida de un alelo en células
germinales crea un portador de fenotipo salvaje.
RB-
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AB-
La pérdida del segundo alelo en células somáticas
induce la formación del tumor.
Fig. El retinoblastoma es causado
por la pérdida de ambas copias del
gen RB en la banda del cromosoma
13q14. En la forma hereditaria, un
cromosoma tiene una deleción en
esta región, y la segunda copia es
perdida por mutación somática en el
individuo. En la forma esporádica
ambas copias se pierden por eventos somáticos individuales.
BRCA1
En el año 1990, un grupo de investigadores reportó la relación existente entre la
aparición temprana del cáncer de mama con
una región del brazo largo del cromosoma 17.24 Más tarde se precisó que la región
que contenía el locus de la enfermedad (denominado BRCA1) era en el 17q21. En 1994
se reportó la clonación y la secuenciación
del gen BRCA1.25 Se conoce de la existencia de cientos de mutaciones diferentes de
las cuales pueden resultar proteínas truncadas o ausentes. Se han descrito también
5 mutaciones puntuales en tumores de ovario.26 Además, se ha detectado la pérdida
de heterocigosidad de 2 nuevos genes supresores de tumores.27
BRCA2
En el brazo 13q fue mapeado otro
locus relacionado con la aparición del cáncer mamario familiar.28 A finales de 1995
fue identificado el gen y la secuencia completa fue publicada en marzo del siguiente
año.29,30 Mutaciones en BRCA2 están muy
relacionadas con el cáncer de mama, siendo las mutaciones somáticas de este gen
infrecuentes en la aparición del cáncer de
ovario.
DETECCIÓN DE ALTERACIONES
MOLECULARES EN LOS GENES
SUPRESORES DE TUMORES
En la actualidad se cuenta con técnicas muy útiles en la determinación de alteraciones moleculares en los genes supresores de tumores.31 La pesquisa de la pérdida
de heterocigosidad permite la detección de
inserciones o deleciones. Si se trata de cam-
bios pequeños en la secuencia nucleotídica
como mutaciones puntuales y pequeñas
deleciones e inserciones que no afecten la
transcripción y la traducción de la proteína
resultan de gran utilidad el análisis de
polimorfismo conformacional de simple
cadena (SSCP, del inglés single-stranded
conformation polymorphism ), la
electroforesis en geles con gradientes
desnaturalizantes (DGGE, del inglés
denaturing gradient gel electrophoresis) y
los ensayos de truncamiento de la proteína
(PTT, del inglés protein truncation). Una
vez que se ha visto la presencia de mutaciones en las muestras, entonces la
secuenciación directa determinaría la naturaleza de la mutación.
IMPORTANCIA DE LOS GENES
SUPRESORES DE TUMORES
EN EL DIAGNÓSTICO Y EN LA TERAPIA
Uno de los factores limitantes en los
tratamientos utilizados para la cura del cáncer es la toxicidad o daño que se le hace a
los tejidos normales. Las altas dosis de radiaciones y agentes quimioterapéuticos necesarias para matar células tumorales resistentes podría conducir a la muerte del
paciente como resultado de la toxicidad
sobre los tejidos normales. El éxito consiste en encontrar la forma de matar
selectivamente las células tumorales sin
afectar al tejido normal. Para esto es muy
importante conocer las diferencias
moleculares y celulares entre células normales y células tumorales con vista a definir blancos específicos dentro de estas últimas. La terapia génica abre las puertas a
una nueva era, aunque los estudios en humanos apenas comienzan, realizándose la
mayoría de dichos experimentos en animales, donde se han obtenido resultados alentadores. Uno de los principales objetivos
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de la transferencia de genes terapéuticos
contra el cáncer es normalizar el ciclo celular inhibiendo oncogenes o restaurando la
actividad de los genes supresores de tumores. En personas que hayan perdido ambos
alelos del gen que codifica para la proteína p53 o para RB, la administración de las
versiones sanas pueden restablecer el funcionamiento normal de la célula, la cual
contaría otra vez con su sistema de vigilancia de los eventos genéticos que tienen lugar durante la proliferación celular.32 Por
esta razón los estudiosos del tema se enfrascan en la difícil tarea de determinar y
caracterizar todas las variantes genéticas
implicadas en la aparición y desarrollo del
cáncer.
SUMMARY
The present review paper sets forth the most relevant aspects of suppressor genes and their role in the occurrence
and development of cancer. To deal with this novel issue, the different types of tumor suppressor genes as well as
their linking with various malignant diseases are mentioned. Emphasis was made on the mode of action of some
of these genes because we consider that they are very important within the cell for the control of the proliferation
and differentiation processes. Some of the main tools available for determining different alterations in these genes
are briefly described. Finally, the importance of knowing such genes for the design of new therapies that act in
a specific way and leave behind the undesirable effects of the conventional therapies are addressed.
Subject headings: SUPPRESSION, GENETIC; MUTATION; NEOPLASMS/genetics; NEOPLASMAS/therapy.
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