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Medicina Genómica Aplicada
a la Discapacitat Intel·lectual
Dr. José Ignacio Lao
Médico, especialista en Genética Clínica
Director Médico de Genomic Genetics International
Diagnóstico de los trastornos del desarrollo intelectual
de origen genético
Actualmente casi la mitad de los RM son idiopáticos, por lo que es necesario
establecer protocolos de actuación mediante la tecnología de que disponemos en la
actualidad.
RAZONES
- Gran complejidad de las bases genéticas y ambientales
- Heterogeneidad clínica y genética muy elevada
35%
32%
35%
33%
CAUSA
DESCONOCIDA
35%
CATEGORIA I: debida a desórdenes metabólicos
A) Alteraciones en el metabolismo de las proteínas:
- referida a los aminoácidos: fenilcetonuria.
- referida a las purinas: hiperuricemia familiar.
- referida a las proteínas plasmáticas: degeneración hepatolenticular.
B) Alteraciones en el metabolismo de los glúcidos:
- galactosemia
- hipoglucemia.
C) Alteraciones en el metabolismo de los lípidos:
- enfermedad de Gaucher.
- enfermedad de Tay-Sachs.
- enfermedad de Niemann- Pick.
CATEGORIA II: asociadas con alteraciones genéticas frecuentes
- T21
- T18 (1/3000)
- T13 (1/8000)
-5p- (1/20.000)
b. Monogénicas LX
-S. Rett (1/10.000 niñas)
-FRAXA (1/1200 – 1/2500)
CATEGORIA III: retraso mental + tumores (genes dominantes)
-Esclerosis Tuberosa
-Enfermedad de Sturge- Weber
-Enfermedad de Recklinhausen
CATEGORIA IV: Infecciones
CATEGORIA V: Tóxicos (agentes químicos)
CATEGORIA VI: Traumatismo
a) Anoxia y hemorragia intracraneal:
debidas a un retraso en iniciar la respiración inmediatamente
después del parto, pueden producir lesiones cerebrales
que provocan parálisis espástica y retraso mental.
b) Prematuridad:
afecta a aquellos niños que nacen antes de las 38 semanas de
gestación o tienen un peso inferior a 2.500 gramos al momento
de nacer. La prematuridad no es causa de retraso por si sola,
pero puede ocasionar retraso madurativo global, convulsiones,
dificultades de aprendizaje y trastornos sensoriales.
33%
CAUSA
DESCONOCIDA
¿Cómo actuar?
Diagnóstico
Asesoramiento Genético
Guía para tratamientos
más individualizados
Diagnóstico
Asesoramiento Genético
1. LA CLÍNICA COMO PRIMER PASO
EVALUACIÓN CLÍNICA
- Historia clínica detallada (desde etapas pre, peri y postnatales
tempranas).
- Árbol genealógico de al menos tres generaciones.
- Examen físico exhaustivo que incluya medidas, rasgos.
dismórficos, malformaciones, examen neurológico y valoración
conductual.
PASO 1:
La Historia Clínica con exploración detallada para
detectar síndromes conocidos clínicamente identificables
7q11.23- microdeleciones
ALGORITMO DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Evaluación clínica del paciente
Cariotipo
No
¿Sospecha clínica de síndrome
concreto?
Si
Diagnóstico genético de confirmación
Estudio genes FRM1/MECP2
No
Estudio deleciones y duplicaciones
subteloméricas
Estudio síndrome microdelección
ALGORITMO DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Evaluación clínica del paciente
Cariotipo
¿Sospecha clínica de síndrome
concreto?
Si
No
Estudio genes FRM1/MECP2
No
Estudio deleciones y duplicaciones
subteloméricas
Diagnóstico genético de confirmación
Estudio síndrome microdelección
¿Ligado al cromosoma x?
Sí
Varones
Mujeres
¿Antecedentes familiares?
ALGORITMO DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Evaluación clínica del paciente
Cariotipo
¿Sospecha clínica de síndrome
concreto?
Si
No
Estudio genes FRM1/MECP2
No
Diagnóstico genético de confirmación
Estudio síndrome microdelección
Varones
¿Ligado al cromosoma x?
No
Mujeres
Sí
¿Antecedentes familiares?
No
CGH array
46 K (2006)
1 año
Estudio deleciones y duplicaciones
subteloméricas
2. LOS ANÁLISIS DE LABORATORIO
PARA CONFIRMAR SOSPECHA
CLÍNICA
Proceso de diagnóstico
(Algoritmo)
PROCESO DE DIAGNÓSTICO (ALGORITMO)
2. Los análisis de laboratorio para confirmar sospecha clínica
Estudio cromosómico normal
Estudio X frágil
Despistaje metabólico
CGH Array
TÉCNICAS DE ANÁLISIS
1. Despistaje metabólico
2. X Frágil
3. Análisis cromosómico
TÉCNICAS ANALÍTICAS: 1. ESTUDIO METABÓLICO
Espectrometría de masas en tándem: una nueva herramienta para el estudio de la metabolómica.
El método aplicado permite analizar en muestras de sangre 56 enfermedades genéticas (errores innatos del
metabolismo).
TÉCNICAS ANALÍTICAS : 2. ANÁLISIS MOLECULAR X FRÁGIL
Segunda causa de retraso mental tras la trisomía 21 o síndrome de Down.
Su prevalencia: uno de cada 4000 varones y una de cada 8000 mujeres.
Kit AmplideX tm FMR1 PCR)
Esta metodología permite medir de forma
precisa los alelos de hasta 200 CGG, así
como identificar los alelos con mutación
completa con más de 200 CGG.
TÉCNICAS ANALÍTICAS : 3. ANÁLISIS CROMOSÓMICO
1960
2015
>10 mb
5
Hasta 4
sondas
FISH: fluorescent
in situ hybridization
Submicroscópico
< 5 mb
Hasta 20
sondas
MLPA:
multiple ligand-specific
probe amplification
1 kb = 1000 pb
Millones de
sondas
CGHa:
1 mb = 1.000.000 pb
comparative genomic
hybridization
TÉCNICAS ANALÍTICAS : HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARADA (CGH)
+
-
VENTAJAS DE LOS ARRAY-CGH
1. Determinará si la muestra problema ha perdido o ganado regiones génicas y al mismo tiempo
permite localizar las coordenadas de esa alteración (ubicarla exactamente), definir su tamaño y
determinar qué genes contiene independientemente de que sean conocidas o no.
2. Permite analizar un elevado número de células que son analizadas simultáneamente lo que la
convierte en la técnica más robusta y con mayor poder de detección.
3. Permite ahorrar el uso de las otras técnicas menos sensibles que quedarían reservadas para
corroborar las alteraciones detectadas y para los estudios familiares.
¿PORQUÉ ES IMPORTANTE IDENTIFICAR LA CAUSA?
Mejorar la CALIDAD DE VIDA del paciente
o Establecer pronóstico
oTratamientos más específicos
oAlertar al especialista sobre posibles complicaciones medicas o de comportamiento que pueden ser
más comunes en ciertas condiciones y así tener previstas las medidas de intervención
oportunamente..
Soporte y ayuda a la Familia
oSaber si es un problema de carácter familiar (hereditario) o no.
oOfrecer el asesoramiento genético a los familiares.
oDar pautas a familiares y cuidadores para evitar complicaciones/accidentes si están el entorno
familiar.
EXPERIENCIA CON EL ESTUDIO DIAGNÓSTICO
GRUP CATALONIA 2013-2015
OBJETIVO DEL PROYECTO
El objetivo principal de este estudio está en identificar y realizar
el diagnóstico etiológico específico en los casos con retraso
mental idiopático institucionalizados en el Grup Catalonia para
aportar un mejor diagnóstico, pronóstico y consejo genético a
las familias.
Mejorar la CALIDAD DE VIDA del paciente
oEstablecer pronóstico
oTratamientos más específicos
oAlertar al especialista sobre posibles complicaciones
medicas o de comportamiento que pueden ser más comunes
en ciertas condiciones y así tener previstas las medidas de
intervención oportunamente..
DATOS DE Hº CLÍNICA AL INGRESO
Muestra
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
- Personas que presentan en su historia clínica etiologías desconocidas o idiopáticas y ambientales poco claras.
121 sujetos adultos
-Personas que presentan un fenotipo físico característicos, y que como reporta la bibliografía, pueden presentar
- dismorfias o particularidades comportamentales que puedan estar relacionadas con algunos
-síndromes de base genética.
MUESTRA
121 SUJETOS ADULTOS
Media de edad es de 45.7 años
77 hombres (64 %) y 44 mujeres (36%)
Media 19.7 años
PASO 2. PRUEBAS DE COMPROBACIÓN
RESULTADOS
No detectada
Probable etiología genética
Metabólicas
FRAXA
CNVs
Crípticas
RESULTADOS
Cromosomopatías crípticas = 88 %
Sólo detectables por CGH
Microdeleción + Microduplicación
Microdeleciones
Microduplicaciones
ANTES Y DESPUÉS DEL ESTUDIO
74%
49,4%
Datos iniciales
Datos actuales
26%
14,7%
CASOS
17q21.31 Microdeletion Syndrome
Koolen de Vries syndrome
(KdVS; MIM #610443)
Cr. 17
500- to 650-kb deleción heterocigótica en 17q21.31
No detectable por citogenética convencional
Autosómico dominante (la mayoría esporádicos)
Hipotonía neonatal
Crecimiento normal
Retraso lenguaje
Epilepsia
PATRÓN DISMÓRFICO:
Facial: frente amplia con implantación alta del pelo
Textura y coloración del pelo anormal
Fisuras palpebrales hacia arriba, pliegue epicánticos,
blefarofimosis, ptosis
Estrabismo
Hipermetropía
Nariz bulbosa o tubular
Orejas grandes
Anomalías renales y CV
Hipermovilidad articular
Deformidades columna y pies
Muy afables (felices)
CASOS
Pac. ID: DNR [18] FN 29/03/1982
Antecedentes:
Madre tuvo tres abortos espontáneos 1 trimestre seguidos.
Hermana muerta con Síndrome de Down
Hipotonía
RM profundo
Braquicefalia, desviación M fisuras palpebrales
No habla (emite sonidos guturales, ríe y llora, es muy dependiente de su persona de referencia).
Cariotipo de alta resolución
Neuroarray: arr 6p25.3p24.3(164,360-7,256,116)x1
+ 21q22.3(47,429,728-48,095,856)x3!!!
1 año
SEGÚN LO HABITUAL …
QUÉ HEMOS COMPROBADO
Trastorno desarrollo/
discapacidad intelectual
Sospecha clínica clara
de síndrome conocido:
X FRÁGIL, RETT,
WILLIAMS, PW/AS
Sin sospecha clínica clara
de síndrome cromosómico
CGH ARRAY
Test específico
REDUCCIÓN DE TIEMPOS DE ESPERA
4-6 semanas
CLÍNICA
Diagnóstico
Asesoramiento Genético
Guía para tratamientos
más individualizados
Guía para tratamientos
más individualizados
Arrays de SNPs
LO HABITUAL
NUESTRO MÉTODO
LA VARIACIÓN GENÉTICA ENTRE LAS PERSONAS
LAS BASES DE LA VARIACIÓN GENÉTICA: LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS
GEN 1 (variante b)
GEN 2 (variante a)
GEN 3 (variante a y d)
GEN 4 (variante c)
MULTIFACTORIAL
Schaefer G. Genetics considerations in cerebral palsy. Semin Pediatr Neurol 2008;15(1):21–6.79.
Nelson KB, et al. Genetic polymorphisms and cerebral palsy in very preterm infants. Pediatr Res 2005;57:494–9.74.
Gibson CS, et al. Candidate genes and cerebral palsy: a population-based study. Pediatrics 2008; 122:1079–85.80.
MULTIFACTORIAL
Factores maternos + Factores fetales + EPIGENÉTICA
GEN
Problemas coagulación
Inmunológicos
Metabólicos
Estrés Oxidativo
No GEN
Tóxicos
Medicamentos
Infecciosos
Traumáticos
Trastornos del Desarrollo
MULTIFACTORIAL= ESCENARIO VULNERABLE
Sustrato patológico de base
Los niños pueden presentar un trastorno neurológico o metabólico subyacente, GENÉTICAMENTE
DETERMINADO, que los hace más vulnerables al estrés del parto y la vida extrauterina.
FACTORES AMBIENTALES
CON INFLUENCIA PRE &POSTNATAL
ta
Die
rés
Est
Polu
c
i ón
amb
ien
tal
Hábitos Tóxicos
Reacciones adversas
a medicamentos
s
nt e
Age ciosos
c
i nf e
co
físi
a
um
T ra
T óx
ic
Me
tale quím os
s
pe s
ico s
ado
s
NUESTRO MÉTODO: NEUROPROGRAM
RESUMEN
Diagnóstico
Asesoramiento Genético
Arrays CGH
Guía para tratamientos
más individualizados
Arrays de SNPs
VENTAJAS DEL MÉTODO
Acortar tiempos
Racionalizar analíticas
Asegurar eficacia/seguridad fármacos
Mejora en la calidad de vida de pacientes.
Mejora en la calidad de vida de familias.
Mejora en la calidad de servicios de las instituciones.
MOLTES GRACIES