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Jornadas de Actualización de Neurología
22 de Junio 2013
Enfermedades Neuromusculares
Miopatías hereditarias en el
Uruguay de hoy
Dra. Rosario Gueçaimburú
Miopatías hereditarias
•Distrofias musculares
•Miopatías congénitas
•Miopatías mitocondriales
•Canalopatías
•Errores innatos del metabolismo
Proteinas de
membrana: patrón
distrófico
Fallo del
metabolismo de la
fibra: miopatías
metabólicas
Proteínas
de sostén:
miopatías
Algoritmo diagnóstico
• Anamnesis: edad de comienzo: clave para la
orientación del estudio molecular
• Características clínicas particulares: miotonía,
contracturas, pseudohipertrofia, manifestaciones
extramusculares, etc
• Antecedentes familiares y patrón de herencia
• Paraclínica: Enzimas musculares, EMG, RNM, estudios
bioquímicos y/o metabólicos, estudios enzimáticos,
biopsia muscular
• Estudios moleculares
Tipos de herencia
•
•
-
Mendeliana:
autosómica dominante o recesiva
Ligada al sexo
No tradicional:
Por expansión de tripletas
mitocondrial
Distrofias musculares
Distrofia muscular de Duchenne/Becker
Distrofia muscular facioescapulohumeral
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss
Distrofia muscular de cinturas
Distrofias musculares congénitas con/sin alteraciones del SNC: Distrofia muscular congénita de
Fukuyama. Síndrome de Walker-Warburg. Enfermedad músculo-ojo-cerebro.
Distrofia muscular congénita : merosina – o merosina +
Distrofia muscular oculofaríngea
Distrofia miotónica de Steinert o DM tipo 1
Miopatia miotónica proximal
Miotonía congénita
Miotonía congénita de Thomsen
Miotonía congénita de Becker
Miotonía fluctuans
Paramiotonía congénita
Miotonía condrodistrófica de Schwatz-Jampel
Distrofias musculares progresivas
•
•
Enfermedades con distinto patrón de herencia, que
cursan con una degeneración progresiva de la
musculatura esquelética.
En general causada por mutaciones en genes que
codifican proteínas del citoesqueleto:
– Sarcolema
– Distrofina (Responsable de la estabilidad de la
membrana)
– Complejo sarcoglicano (Permite el anclaje)
– Matriz extracelular (Merosina y emerina)
Distrofias
musculares
Distrofinopatías
• Incluye un espectro de enfermedad muscular causada por
mutaciones del DMD, gen que codifica la distrofina.
• Las distrofinopatías se trasmiten como un rasgo recesivo ligado al X.
Las mujeres portadoras tienen: 50% riesgo de varones enfermos y 50%
de riesgo de mujeres portadoras.
• Los varones con Duchenne no se reproducen, los pacientes con
Becker, 100% de sus hijos varones serán sanos y 100% de sus hijas
mujeres será portadoras.
CPK elevada
Calambres musculares con mioglobuniria
Miopatía cuádriceps aislada
Distrofia muscular de Duchenne
Distrofia muscular de Becker
DCM (DMD – associated dilated
cardiomyopathy)
Genética de Duchenne/Becker
50 - 60% de los casos deleción de DMD
5 -10% de los casos son duplicaciones
25 - 35% son mutaciones puntuales
1/3 son mutaciones de novo
Distrofia muscular facioescapulohumeral
• Autosómica dominante
(4q35)
• 95% de los casos causada
por la contracción de
D4Z4. Cada microsatétite
de repetidos D4Z4
contiene 2 homeoboxes:
DUX4
• La contracción de D4Z4
se asocia con una
apertura en la estructura
de la cromatina y pérdida
de represión de la
transcripción de DUX4.
Distrofia
muscular de la
cinturas (LGMD)
Autosómicas
recesivas
% of Individuals with Disease Name
AR LGMD
(Synonym)
Alphasarcoglycanopathy
(LGMD2D)
Betasarcoglycanopathy
(LGMD2E)
Populations with
Founder Mutations
Gene Symbol
Locus 1
None
SGCA
17q21.33
SGCB
4q12
SGCG
13q12.12
Amish
Up to 68% of
individuals with
childhood onset and Gamma~10% with adult
sarcoglycanopathy North Africans;
onset 2
(formerly SCARMD) Gypsies 4
(LGMD2C) 3
~10% 6
Deltasarcoglycanopathy
(LGMD2F)
Brazilian 5
SGCD
5q33.3
Calpainopathy
(LGMD2A)
Amish, La Reunion
Island, Basque
(Spain), Turkish
CAPN3
15q15.1
Libyan Jewish
DYSF
2p13.2
3%
Dysferlinopathy
(LGMD2B)
LGMD2G
Unknown
LGMD2H
~5%
6% 7
Unknown
Unknown
~25% in the UK
population
Unknown
Unknown
Unknown
Unknown
LGMD2I
(MDDGC5) 8
LGMD2J
LGMD2K
(MDDGC1) 8
LGMD2L
LGMD2M
(MDDGC4) 8
LGMD2N
(MDDGC2) 8
LGMD2O
(MDDGC3) 8
LGMD2Q
Italian (?)
TCAP
Manitoba Hutterites
TRIM32
only
17q12
Unknown
FKRP
19q13.32
Finland
TTN
2q31.2
Turkish
POMT1
9q34.13
10
ANO5
11p14.3
Unknown
FKTN
9q31.2
Unknown
POMT2
14q24.3
Unknown
POMGNT1
1p34.1
Turkish
PLEC
8q24.3
Northern European 9,
9q33.1
Distrofia muscular de la cinturas (LGMD) Autosómicas
dominantes
Disease Name
Gene Symbol
(Locus Name 1)
Chromosomal
Locus
LGMD1A
(Myotilinopathy)
MYOT
5q31.2
LGMD1B
LMNA
1q22
LGMD1C
(Caveolinopathy)
CAV3
3p25.3
LGMD1D
DES
2q35
LGMD1E
DNAJB6
7q36.3
LGMD1F
Unknown
7q32.1-q32.2
LGMD1G
Unknown
4q21
LGMD1H
Unknowm
3p25.1-p23
Distrofia de las cinturas
•
•
•
•
‐
‐
‐
Término descriptivo
Clínicamente difícil de diferenciar
Existe la posibilidad de panel multigen
Estudio molecular aún problemático:
Muchos genes
En la mayoría de los casos no se identifica el gen
Pocos los hallazgos clínicos y paraclínicos que contribuyen a la
orientación molecular
‐ Falta de mutaciones comunes no permiten un tests de
screening adecuado
‐ El 50% de los pacientes no tendrán un diagnóstico molecular
aunque se logre la secuenciación completa de 20 genes
involucrados
Distrofia muscular de Emery Dreifuss
• Mutaciones de 3 genes son pueden causar EDMD.
• Estos genes codifican proteínas localizadas en la
membrana nuclaer, el citoplasma o el nucleoplasma.
‐ EMD (mutaciones causan XL-EDMD) codifica la
emerina
‐ FHL1 (XL-EDMD) codifica FHL1
‐ LMNA (AD-EDMD y AR-EDMD) codifica las laminas A
yC
• Existe un 64% de pacientes con diagnóstico de EDMD
sin mutaciones en EMD, FHL1, o LMNA, suguiriendo
que estos individuos fueroso mal disgnosticados o que
hay otro gen involucrado aún no identificado
Distrofias Congénitas
DC s/merosina
DC Fukuyama
Deficiencia de  7 integrina
DC/síndrome de espina rígida
DC/hipertrofia muscular
DC/hipertrofia muscular 2
Enfermedad de Ullrich
Autosómicas recesivas
6q2
9q3
12q
1p3
1q4
19q
21q
laminina  2
fukutina
integrina  7
?
?
KPRP
colágeno 6
Miopatías congénitas con peculiaridades estructurales
Enfermedad
Herencia
Producto del gen
Enfermedad del core
central.
Autosómica
dominante (19q)
Receptor de
rianodina
Miopatía nemalínica
Autosómica
dominante (1q21-23)
α-tropomiosina
Miopatía
centronuclear
Autosómica
dominante
Desconocido
Miopatía miotubular
asociada al
cromosoma X
Recesiva ligada al
cromosoma X (Xq18)
Miotubulina
Miopatías metabólicas hereditarias
•
•
Glucogenosis de tipo II (POMPE)
• Déficit maltasa ácida (alfa glucosidasa ácida)
• Autosómico recesivo (17q25.2)
• Puede ser indistinguible de la LGMD, escápula alada
o CPK elevada
• Tests de screening sencillo con determinación de
actividad enzimática en papel de filtro
• TRE
Miopatías mitocondriales
• Grupo heterogéneo
• Anormalidades en el número, tamaño o
estructura de la mitocondria (25 tipos)
• Puede asociarse con oftalmoplegia
• Encéfalo – miopatías
• Herencia materna
Distrofia Miotónica: Genética
• Herencia dominante no mendelina con expresión
•
•
•
•
variable, penetrancia incompleta y anticipación.
Expansión de la tripleta CTG inestable, localizada en el
extremo 3’ no traducido del gen DMPK y en la región
promotora del gen SIX5 en 19q13.3
Inestabilidad meiótica y somática.
Individuos normales: 5-38 repeticiones CTG
Pacientes con DM: 50-1000 o más repeticiones
Distrofia miotónica tipo 1
La mutación responsable de la DM1 es una expansión inestable de
los repetidos CTG en la región 3’ no traducida del gen DMPK
localizado en la banda 13.3 del brazo largo del cromosoma 19. El
número de repetidos es altamente polimórfico en la población.
(CTG)n >1000, forma congénita
80< (CTG)n <1000, forma clásica
35< (CTG)n <50 (premutación)
5< (CTG)n <35 normal
Cromosoma 19
5’
Gen DMPK
(CTG)n
3’ UTR
3’
ANTICIPACIÓN
Inestabilidad de la mutación
•Está directamente relacionada con el
tamaño de la amplificación:
- repeticiones en el ámbito normal son
polimorfismos estables.
- si sobrepasan el tamaño umbral de ~
40 (DM) se vuelven inestables.
•Es más probable que ocurran
expansiones, aunque también se ha
descrito la ocurrencia de contracciones.
•Existe correlación negativa entre edad
de expresión y tamaño de la
amplificación.
Harper,P.S. In: Genetic Inatabilities and
Heredetary Neurological Disorders,
p.122,1998
Dificultades diagnósticas:
Heterogeneidad Genética
FENOTIPOS
distintos
igual genotipo
GENOTIPOS
diferentes
fenotipo similar
Posibilidades y utilidad de los estudios moleculares
• Si está identificado el gen puede realizarse el estudio
• Hay que conocer sensibilidad de cada técnica para valorar
indicación
• Equidad en el uso de la información genética
• Privacidad y confidencialidad
• Impacto psicológico y estigmatización
• Asesoramiento, decisiones reproductivas
• Educación, tratamiento, etc
• Regirse siempre por principios de bioética
Muchas gracias