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EL CONSEJO GENÉTICO
Pia Gallano
Servicio de Genética
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona
Eugenesia : estudio y aplicación de las leyes biológicas de la herencia orientados al
perfeccionamiento de la especie humana.
1920 – 1930 desarrollo de políticas eugenésicas en Norteamérica y Australia.
Medidas discriminatorias como la segregación racial, esterilización de individuos con retraso
mental, restricción de entrada a determinados emigrantes…
Mientras los políticos eran los responsables de la implantación de estas medidas, algunos
científicos apoyaron y justificaron “científicamente” con entusiasmo estas medidas.
El momento histórico en el que las leyes eugenésicas alcanzan su punto más aberrante fue 1933
en la Alemania nazi. A a la esterilización obligatoria de los que padecían retraso mental o de
enfermos afectados como por ejemplo de Corea de Huntington, siguió la eliminación de estos
individuos así como de los que padecían malformaciones congénitas.
Actualmente el término “consejo genético” es un término muy extendido tanto en los
profesionales de la medicina como en los pacientes y sus familiares. Unos y otros utilizan este
término de distinta manera, y así mientras unos le dan un papel de apoyo de tipo psicoterapéutico,
otros lo ven como la aplicación de tests diagnósticos de una enfermedad hereditaria o como un
complejo proceso matemático del cálculo de riesgo.
Todos estos puntos de vista son ciertos pero ninguno define por sí mismo claramente el proceso
del consejo genético.
EL CONSEJO GENÉTICO
“Es el proceso por el cual los pacientes y sus familiares con riesgo de una enfermedad
que puede ser hereditaria, son advertidos de las consecuencias de la misma, de la
probabilidad de desarrollarla o transmitirla y de las vías por la que puede ser prevenida,
evitada o mejorada”.
Peter Harper en su libro Practical Genetic Counselling
“Un proceso educacional que busca ayudar a los individuos afectos y/o a riesgo, en el
entendimiento de la naturaleza del desorden genético, su transmisión y las opciones
que se abren en el asesoramiento y el planning familiar”.
Kelly en Clinical Genetics and Genetic Counselling
“El procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles
consecuencias de los resultados de un análisis genético, sus ventajas y sus riesgos y,
en su caso asesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas del
resultado”.
Carmen Ayuso, Comité Nacional de Ética
EL CONSEJO GENÉTICO
Estas definiciones convergen tres aspectos:
- diagnóstico
- estimación del riesgo
- apoyo en la prevención
En definitiva lo que el CONSEJO GENÉTICO debería transmitir a las familias
afectadas por una enfermedad de origen genético es la información sobre:
1) las consecuencias de la enfermedad
2) la probabilidad de desarrollarla
3) la probabilidad de transmitirla
4) las vías existentes para: prevenir, evitar y mejorar la enfermedad
ÁRBOL GENEALÓGICO
El árbol genealógico proporciona un registro no ambiguo y permanente de la
información genética de la familia.
La utilización de símbolos claros y consistentes permite establecer la información
genética de manera mucho más clara que con interminables listas de familiares.
Varón, Hembra
(no afectos)
Aborto
Sexo desconocido
Varón, Hembra afectos
Gemelos
3 varones no afectos
Examinado personalmente
Gemelos monocigóticos
Fallecido y afecto
Heterocigoto (AR)
Individuo sin descendencia
Heterocigoto (Ligado al X)
Matrimonio consanguíneo
Probando
Descendiente no emparentado
HERENCIA MENDELIANA
 Una de la preguntas que se nos plantea a la hora de realizar el consejo
genético es si la enfermedad a la que nos enfrentamos sigue un patrón de
herencia mendeliana.
 Es posible que la enfermedad no sea de origen genético por lo que podremos
excluir el riesgo de recurrencia de la misma.
 La herencia mendeliana se establece frecuentemente por la combinación del
diagnóstico clínico y el árbol genealógico.
Enfermedades monogénicas
• Son el resultado de cambios muy específicos en el genoma del
individuo enfermo.
• Se transmiten de generación en generación siguiendo un patrón de
herencia mendeliano:
• autosómico dominante (AD)
• autosómico recesivo (AR)
• recesivo ligado al cromosoma X (LX)
• Son muy numerosas pero poco frecuentes.
La enfermedad AUTOSÓMICA DOMINANTE puede definirse como aquella que se
expresa en el portador de un solo alelo mutado (heterocigoto).
•
El riesgo para los descendientes de los afectos es del 50% sin influencia del sexo.
•
En ocasiones las enfermedades que se transmiten de esta manera como la
enfermedad de Steinert, las cosas se complican ya que existen dentro de una
misma familia individuos que son asintomáticos, individuos escasamente
afectados e individuos gravemente afectados: variabilidad en la expresión.
Distrofia miotónica tipo 1: causada por repeticiones inestables del triplete CTG en la
región 3’ no traducida del gen DMPK (Dystrofia miotonica protein kinasa)
localizado en 19q13.
Tamaños de > 50 CTG aparece la patología.
Pacientes con fenotipo benigno: 50 – 150 CTG
Pacientes con fenotipo clásico: 150 – 1000 CTG
Pacientes con forma congénita: >2000 CTG
Herencia autosómica dominante
Progenitores
DOMINANTE
Se dice de un alelo o de una
mutación que, en el estado
heterocigoto, modifica el fenotipo
Gametos
Hijos
Afectos
Alelo mutado
Normales
DISTROFIAS DE CINTURAS DOMINANTES
(Limb Girdle Muscular Dystrophies Type 1)
Localización
génica
Enfermedad
Gen
Proteína
5q31
1q11-q21
3p25
7q
6q23
7q32
4q21
LGMD1A
LMDD1B
LGMD1C
LGMD1D
LGMD1E
LGMD1F
LGMD1G
MYOT
LMNA
CAV3
?
?
?
?
miotilina
lamina A/C
caveolina 3
?
?
?
?
La enfermedad AUTOSÓMICA RECESIVA es la que necesita para aparecer la
presencia de dos alelos mutados (homocigoto).
• La mayoría de los casos nacen de progenitores sanos, portadores cada
uno de ellos de un alelo mutado, sin familiares afectos (ej: la atrofia
muscular espinal).
• El riesgo en la descendencia de una pareja de portadores de una
enfermedad autosómica recesiva es del 50% de hijos portadores (sanos
como sus progenitores), 25% de hijos no portadores y 25% de hijos
afectos, sin influencia de sexo.
Herencia autosómica recesiva
RECESIVO
Progenitores
Se dice de un alelo o de una mutación
que solo influencia el fenotipo si está en
estado homocigoto
Gametos
Hijos
Afectos
Portadores no
afectos
Alelo mutado
Normal
DISTROFIAS DE CINTURAS RECESIVAS
(Limb Girdle Muscular Dystrophies Type 2)
Localización
génica
Enfermedad
Gen
Proteína
15q15.1-q21.1
2p13
13q12
17q12-q21.33
4q12
5q33-q34
17q11-q12
9q31-q34.1
19q13.3
2q31
9q34
9q31-q33
11p13-p12
14q24.3
LGMD2A
LGMD2B
LGMD2C
LGMD2D
LGMD2E
LGMD2F
LGMD2G
LGMD2H
LGMD2I
LGMD2J
LGMD2K
LGMD2L
LGMD2M
LGMD2N
CAPN3
DYSF
SGCG
SGCA
SGCB
SGCD
TCAP
TRIM32
FKRP
TTN
POMT1
FCMD
?
POMT2
calpaína 3
disferlina
-sarcoglicano
-sarcoglicano
-sarcoglicano
-sarcoglicano
telethonina
tripartite motif
fukutin related protein
titina
protein0-manosil transferasa 1
fukutina
?
protein0-manosil transferasa 2
La enfermedad RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X es aquella en la que
solo los individuos varones estarán afectados.
• La transmisión varón a varón nunca ocurre ya que un hombre no transmite su
cromosoma X a su hijo (ej distrofia muscular de Duchenne). Por el contrario todas
las hijas de un varón enfermo serán obligatoriamente portadoras (ej distrofia
muscular de Becker).
• Los varones sanos nunca transmiten la enfermedad a sus descendientes sean
del sexo que sean.
• El riesgo de una mujer portadora de tener hijos varones afectos será de 1 de
cada 2, y la mitad de las hijas serán a su vez portadoras.
Herencia recesiva ligada
al cromosoma X
Progenitores
Gametos
Hijos
Hijo
afecto
Hijo
normal
Alelo mutado
Hija
portadora
Hija
normal
Existe por último un tipo de herencia mucho menos frecuente, también de tipo
mendeliano, que denominamos HERENCIA MITOCONDRIAL.
• La mitocondria es el componente celular además del núcleo que contiene DNA.
Su genoma es pequeño y circular y presenta mutaciones que son responsables de
diferentes enfermedades hereditarias (ej miopatías mitocondriales).
• El DNA mitocondrial es exclusivamente de origen materno.
• Ambos sexos pueden estar afectados, pero no habrá transmisión de los varones a
sus hijos
Enfermedades monogénicas
• Son el resultado de cambios muy específicos en el genoma
del individuo enfermo.
• Se transmiten de generación en generación siguiendo un
patrón de herencia mendeliano (AR, AD, LX).
• Son muy numerosas pero poco frecuentes.
DIAGNÓSTICO
Un diagnóstico claro es la base esencial para un consejo genético apropiado. Por tanto la
primera tarea del consejo genético es el establecimiento del diagnóstico exacto
combinando la tres áreas de conocimiento: clínica + anatomo-patología + molecular.
En la actualidad son numerosas las enfermedades hereditarias en las que puede realizarse
el análisis del gen responsable: DIAGNÓSTICO GENOTÍPICO O DIAGNÓSTICO
MOLECULAR
Este tipo de diagnóstico permite:
1) analizar la causa primera de la enfermedad,
2) validar el diagnóstico en un individuo sintomático,
3) efectuar el consejo genético en la familia mediante:
- la detección de los individuos portadores y
- el diagnóstico prenatal en los embarazos de riesgo.
No obstante, aunque en el diagnóstico de algunas enfermedades neuromusculares el
análisis del GEN es el test primario, en otras es necesario realizar estudios
inmunohistoquímicos de proteínas específicas del músculo previamente al análisis del gen.
Cromosoma, DNA, Gen
Genes
Núcleo
Célula
Cromosomas
Proteína
Adaptado de Understanding Gene Testing , NIH, 1995
Transcripción
DNA
RNA
Traducción
PROTEINA
PRINCIPALES PARÁMETROS PARA LA ELECCIÓN DE
ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS
LA ENFERMEDAD
EL GEN
LA MUTACIÓN
LOS TRANSCRITOS DE RNA
LA PROTEÍNA
PRINCIPALES PARÁMETROS PARA LA ELECCIÓN DE ESTRATEGIAS
DIAGNÓSTICAS
LA ENFERMEDAD: mutaciones (cambios patológicos) en genes muy diferentes
pueden originar un mismo cuadro clínico (heterogeneidad genética).
UNA ENFERMEDAD  varios genes posibles
- Número de posibles genes para una misma presentación clínica.
DISTROFIAS DE CINTURAS
Localización
génica
Enfermedad
Gen
Proteína
5q31
1q11-q21
3p25
7q
6q23
7q32
4q21
15q15.1-q21.1
2p13
13q12
17q12-q21.33
4q12
5q33-q34
17q11-q12
9q31-q34.1
19q13.3
2q31
9q34
9q31-q33
11p13-p12
14q24.3
LGMD1A
LMDD1B
LGMD1C
LGMD1D
LGMD1E
LGMD1F
LGMD1G
LGMD2A
LGMD2B
LGMD2C
LGMD2D
LGMD2E
LGMD2F
LGMD2G
LGMD2H
LGMD2I
LGMD2J
LGMD2K
LGMD2L
LGMD2M
LGMD2N
MYOT
LMNA
CAV3
?
?
?
?
CAPN3
DYSF
SGCG
SGCA
SGCB
SGCD
TCAP
TRIM32
FKRP
TTN
POMT1
FCMD
?
POMT2
miotilina
lamina A/C
caveolina 3
?
?
?
?
calpaína 3
disferlina
-sarcoglicano
-sarcoglicano
-sarcoglicano
-sarcoglicano
telethonina
tripartite motif
fukutin related protein
titina
proteinO-manosil transferasa 1
fukutina
?
proteinO-manosil transferasa 2
PRINCIPALES PARÁMETROS PARA LA ELECCIÓN DE ESTRATEGIAS
DIAGNÓSTICAS
EL GEN: enfermedades clínicamente muy diferentes pueden provenir de mutaciones en
un mismo gen (heterogeneidad fenotípica o heterogenidad clínica).
VARIAS ENFERMEDADES  un mismo gen
→
Número y naturaleza de los fenotipos diferentes que pueden derivarse de mutaciones
en un mismo gen.
Ej: Mutaciones en el gen de la disferlina (gen DYSF).
1) Distrofia Muscular de Cinturas tipo 2B (LGMD2B): afectación proximal
2) Miopatía de Miyoshi (MM): afectación distal posterior
3) Miopatía Distal Anterior (DAT): inicio en el músculo tibial anterior
→ Estructura del gen: número de exones, longitud de la secuencia genómica.
PRINCIPALES PARÁMETROS PARA LA ELECCIÓN DE ESTRATEGIAS
DIAGNÓSTICAS
LA MUTACIÓN:
- espectro de la mutaciones ya descritas en la literatura
- distribución de las mutaciones en el gen
- “zonas clientes de mutaciones”
- recurrencia
- efecto fundador
- mutaciones “privadas” (propias de cada familia)
Tipos de mutación:
1. Mutaciones puntuales
2. Deleciones
3. Duplicaciones
4. Inserciones
5. Inversiones
6. Genes de fusión
7. Tripletes inestables
LOS TRANSCRITOS DE RNA Y LA PROTEÍNA: la expresión de ambos en los
diferentes tejidos y accesibilidad de los mismos.
TÉCNICAS PARA EL DIAGNÓSTICO DE DMD/BMD
1) PCR Múltiple: detección de deleciones en los varones enfermos:
promotores cerebral y muscular, 25 exones
2) PCR Cuantitativa, técnica de Light Cycler para detección de:
- duplicaciones en varones enfermos
- deleciones y duplicaciones en mujeres portadoras
3) Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA):
detección de deleciones y duplicaciones en los 79 exones que componen
el gen.
4) Secuenciación directa del RNA: detección de mutaciones puntuales.
Posteriormente se confirma mediante secuenciación del fragmento
correspondiente de DNA genómico.
5) Análisis indirecto: haplotipos con microsatélites en el locus DMD.
EL CONSEJO GENÉTICO EN UN CONTEXTO PRENATAL
DIAGNÓSTICO PRENATAL
• El diagnóstico prenatal se realiza cuando existe un riesgo a priori de que el feto esté
afectado.
• Se analiza el DNA fetal extraído preferentemente de vellosidades coriales que se
obtienen mediante biopsia coriónica en la semana 11 – 12 de gestación.
• El análisis del DNA de ambos progenitores es siempre requerido para excluir
contaminación materna en la muestra fetal.
DIAGNÓSTICO PREIMPLANTATORIO
• Es una alternativa al diagnóstico prenatal clásico.
• El diagnóstico preimplantatorio permite proceder a la transferencia selectiva de
embriones desprovistos de la mutación.
• Examina los embriones creados por fecundación in vitro (FIV), para implantar
solamente los embriones que no están afectados.
.
Posible DMB
Distrofia Muscular de Becker
Posible DMB  LGMD2I
Distrofia de cinturas
Gen FKRP
(19q13)
exón 4
c.826C>A
p.Leu276Ile
SERVICIO DE GENÉTICA M Baiget
DISTROFIAS MUSCULARES Pia Gallano
Lidia Sedano
Lidia González-Quereda
Jonàs Juan
Mª José Rodríguez