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Detección presintomática Psicología Conductual, del Vol.déficit 4, Nºneuropsicológico 3, 1996, pp. 363-375 en la Corea de Huntington: controversias 363 DETECCIÓN PRESINTOMÁTICA DEL DÉFICIT NEUROPSICOLÓGICO EN LA COREA DE HUNTINGTON: CONTROVERSIAS Marién Gadea1, Raúl Espert y Javier Chirivella Universitat de València y Hospital «Dr. Peset», Valencia Resumen La Corea de Huntington (CH) es una patología neurodegenerativa que se transmite de forma autosómica dominante y se caracteriza por movimientos musculares anormales e involuntarios (corea) y una demencia progresiva asociada a trastornos emocionales. A pesar de que la demencia global no aparece hasta una fase más avanzada de la enfermedad, existen controversias acerca del momento en el que empiezan a manifestarse los déficits cognitivos y datos que apuntan a la posibilidad de que puedan aparecer antes de que lo hagan los problemas motores. Este artículo presenta una revisión actualizada acerca del funcionamiento neuropsicológico de los descendientes de pacientes con CH, dado que tienen un 50% de posibilidades de haber heredado el gen responsable de la enfermedad. La investigación ha tratado de dar respuesta a la cuestión de si los individuos portadores asintomáticos del gen difieren de los no portadores en términos de deterioro neuropsicológico y, por tanto, de averiguar si este deterioro aparece según un modelo continuo (lenta y progresivamente antes de recibir el diagnóstico clínico), o según un modelo discontinuo (apareciendo después de recibirlo). Se examinan en profundidad los trabajos más destacados hasta el momento en este campo y se concluye que la pregunta no queda contestada a partir de los datos obtenidos hasta ahora. PALABRAS CLAVE: Corea de Huntington, neuropsicología, detección presintomática. Abstract Huntington´s disease (HD) is an autosomal dominant, neurodegenerative pathology that is characterized by involuntary, abnormal movement disorders (chorea) and a progressive dementia associated with emotional disturbances. Although a global dementia does not appear until an advanced stage of the disease, there are controversies about the onset of cognitive deficits, and some evidence pointing to the possibility that these deficits can manifest themselves before motor problems. This article presents an updated review about the neuropsychological performance of patients of HD´s offspring (known as people at risk), given that they have a 50% chance of having inherited the responsible HD gene. Research 1 Correspondencia: Marién Gadea Domenech. Área de Psicobiología, Facultad de Psicología, Universitat de València. C/ Blasco Ibáñez, 21, 46010, Valencia. 364 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella has tried to answer whether presymptomatic HD carriers differ from their genenegative counterparts in terms of neuropsychological impairment and therefore whether this cognitive decline appears as a continuous model (slowly and progressively before the diagnosis is given) or as a discontinuous one (manifesting itself after HD diagnosis). The main studies in this area are carefully considered and it is concluded that, based on the actual results, the question is not answered. KEY WORDS: Huntington´s disease, neuropsychology, presymptomatic detection, at risk. Introducción La Corea de Huntington (CH), descrita por primera vez por George Huntington en 1872, es una patología hereditaria y neurodegenerativa, caracterizada por movimientos musculares anormales e involuntarios (corea) y una demencia progresiva asociada a cambios de personalidad. La enfermedad se inicia normalmente entre la tercera y quinta década de la vida, aunque se han documentado casos en la infancia (Byers, Gilles y Fung, 1973) e incluso al final del ciclo vital (Myers, Sax y Schoenfeld, 1985). La progresión de la enfermedad es gradual pero el deterioro es constante y la muerte del paciente ocurre al cabo de 15 a 20 años tras el inicio de las manifestaciones clínicas. Los cambios neuropatológicos subyacentes a la CH implican una muerte neuronal prematura y relativamente selectiva en el cuerpo estriado (Beal,1992). Estudios más detallados muestran que, aunque existe una marcada pérdida neuronal en las proyecciones neuronales del estriado, algunas poblaciones de interneuronas estriatales permanecen preservadas (Ferrante et al., 1985; Harrington y Kowall,1991). Es más, las distintas fibras de proyecciones neuronales estriatales parecen degenerar siguiendo una secuencia temporal particular (Albin, Young y Penny, 1990). Desde el punto de vista clínico, los pacientes con CH se caracterizan por sufrir transtornos de tipo motor que empeoran gradualmente, seguidos de alteraciones emocionales y demencia (Junqué et al., 1987). A pesar de que la demencia global no aparece hasta una fase más avanzada de la enfermedad, algunos síntomas de deterioro neuropsicológico pueden estar presentes desde los primeros estadios e incluso manifestarse antes de que aparezcan los problemas motores (Brandt et al., 1984). El déficit cognitivo que presentan los pacientes con CH se enmarca dentro del concepto de «demencia subcortical» (Cummings y Benson, 1984), al igual que en otras patologías como la enfermedad de Parkinson, la Parálisis Supranuclear Progresiva o la Esclerosis Múltiple, cuyos déficits son similares a la que nos ocupa. El patrón de deterioro atribuido a las demencias subcorticales consiste en alteraciones del habla (disartria), enlentecimiento mental (bradifrenia) y motor, afectación de la memoria reciente y cambios afectivos, contrastando con una ausencia de manifestaciones afaso-apracto-agnósicas (Cummings y Benson, 1984). La Tabla 1 muestra un listado de las principales áreas cognitivas afectadas en la Corea de Huntington y las pruebas neuropsicológicas que más se emplean por su conocida sensibilidad al déficit. Los síntomas cognitivos más comunes incluyen déficits atencionales, proble- Detección presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 365 Tabla 1. Principales áreas cognitivas afectadas en la Corea de Huntington y pruebas neuropsicológicas que reflejan el déficit. (Modificado de Furtado y Suchowersky, 1995) Memoria reciente: recuerdo libre de material verbal y no verbal California Verbal Learning Test (CVLT) Test auditivo-verbal de Rey (RAVT) Wechsler Memory Scale (WMS) Figura compleja de Rey Subtest dígitos del WAIS Procesamiento visuoespacial y visoconstructivo C.I. manipulativo< al C.I. verbal en el WAIS Subtest Claves del WAIS Subtest Cubos del WAIS Figura compleja de Rey Money Road Map Test of Directional Sense Funciones frontales: planificación, organización e integración cognitivo-motora Test de Clasificación de Cartas de Wisconsin (WCST) Fluencia Verbal de Thurstone (FAS) Trail Making Test (Forma B) Torre de Hanoi mas para el aprendizaje y recuperación de la información, dificultades en la secuenciación y planificación, así como disfunciones visoespaciales (Brandt, 1991). La CH se transmite hereditariamente de forma autosómica dominante, con una penetrancia próxima al 100%, lo cual significa que cada paciente tiene un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad a su hijo. Es por esto que a los descendientes directos de pacientes con Corea de Huntington se les conoce, en terminología inglesa, como «at risk people», es decir, individuos expuestos al riesgo de contraer la enfermedad (en este contexto nos referiremos a ellos como grupo de riesgo o simplemente GR). La investigación en este campo pretende recoger los datos que existen acerca del funcionamiento neuropsicológico de las personas que conforman este grupo de riesgo y establecer su relevancia en el contexto clínico de la propia Corea de Huntington. Los estudios revisados parten de una misma hipótesis: la posibilidad de que existan ciertas alteraciones neuropsicológicas antes de que la corea sea evidente clínicamente, lo cual implicaría un modelo continuo y progresivo de aparición del síntoma cognitivo en la CH. Este modelo resultaría congruente con los datos conocidos acerca del desarrollo de la propia enfermedad, ya que existen evidencias de que el deterioro cognitivo se produce tempranamente dentro del proceso de la CH. Butters, Sax, Montgomery y Tarlow (1978) detectaron, durante el primer año a partir del inicio de la enfermedad, déficits en los subtests claves e historietas del WAIS y en la memoria lógica y pares asociados de la Wechsler Memory Scale (WMS). Otros autores han encontrado alteraciones en el procesamiento visoespacial (Josiassen, Curry y Mancall, 1983; Moses et al., 1981) y en tareas que requieren una integra- 366 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella ción cognitivo-motora (funciones ejecutivas) como el Trail Making Test (forma B), el Test de Stroop o el Test de Clasificación de Cartas de Wisconsin (WCST) (Bamford et al., 1995). Así pues, existen claros indicios de deterioro cognitivo que se manifiestan muy poco después del diagnóstico, pero la cuestión principal en el contexto presente es si esos déficits pueden o no ser detectados en aquellas personas que son portadores del gen pero que todavía no muestran los síntomas motores clásicos de la enfermedad. El interés del tema se refleja en la búsqueda de una batería de tests neuropsicológicos sensibles al déficit en esa hipotética fase prodrómica o asintomática donde el deterioro, aunque leve, pudiera ser detectado. De ser así, se podría obtener información valiosa acerca de cómo y a qué nivel empieza a manifestarse el gen responsable de la CH, además de proporcionar evidencia adicional para el diagnóstico presintomático de los miembros de familias afectadas. Primeros estudios: valoraciones neuropsicológicas en descendientes de pacientes con Corea de Huntington Los estudios pioneros en este campo encontraron que los descendientes de pacientes con Corea de Huntington (personas pertenecientes al grupo de riesgo), presentaban un deterioro cognitivo similar a éstos en tareas visoespaciales (Goodman, Hall y Terango, 1966; Fedio et al., 1979), coordinación tacto-motora (Baro, 1973), habilidades visomotoras (Oepen, Mohr y Willmes, 1985), percepción y codificación de estímulos (Wexler, 1979), memoria verbal (Josiassen, Curry y Mancall, 1983), así como en ciertos subtests del WAIS (Josiassen et al., 1982; Josiassen, Curry y Mancall, 1983; Catona, Lazzarini y McCormack, 1985). Sin embargo y pese a los datos obtenidos no se obtuvo un patrón claro de deterioro que pudiera servir como marcador predictivo e incluso algunos intentos de replicar los hallazgos fueron infructuosos (Johnson, McSorley y Brandt, 1987; Strauss y Brandt, 1985, 1986). La explicación para estos resultados dispares podría residir en el tipo de diseño utilizado. Todos estos estudios realizaron mediciones neuropsicológicas del grupo de riesgo en su conjunto y las compararon con la actuación del grupo control, observando finalmente que aquel mostraba una peor ejecución que este último (y similar al grupo de pacientes CH) en las áreas cognitivas comentadas. Pero la comparación de personas pertenecientes al grupo de riesgo (GR) en su conjunto con personas control acarrea un problema fundamental: la imposibilidad de determinar qué fracción de la muestra GR ha heredado el gen responsable de la Corea de Huntington. Esta limitación conlleva que las diferencias que pudieran existir entre las personas GR portadores del gen y el grupo control quedaran oscurecidas al combinar sus datos con la fracción de personas GR que no ha heredado el gen. Por decirlo de otro modo, los supuestos trastornos neuropsicológicos que presentarían los portadores asintomáticos del gen quedarían atenuados por la supuesta normalidad neuropsicológica de los no portadores, con lo que la comparación de los datos del grupo de riesgo (GR) en su conjunto tanto frente al grupo control como frente a pacientes con CH podría ofrecer resultados nulos. Una metodología alternativa es el seguimiento longitudinal de la muestra, reali- Detección presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 367 zando sucesivas comparaciones del grupo de riesgo a medida que se divide en personas que desarrollan la enfermedad y personas que permanecen libres de síntomas. Mediante el uso de este tipo de diseño, más potente que el anterior, los nuevos datos aportados por Lyle y Quast (1976) y Lyle y Gottesman (1977; 1979) ofrecieron un mayor soporte para la asociación entre los resultados neuropsicológicos de los tests y el gen responsable de la CH. Estos artículos formaron parte de un estudio prospectivo que llevó a cabo el seguimiento de 88 miembros de familias afectadas, durante un periodo de entre 15 y 20 años, llegando a la conclusión de que las 28 personas que finalmente desarrollaron la enfermedad parecían mostrar una erosión gradual y previa al inicio de la CH en cuanto a memoria visual y habilidades intelectuales (CI inferior en una desviación típica) con respecto a las personas que no la desarrollaron. A pesar de lo esperanzador de estos resultados, debemos tener en cuenta que los estudios longitudinales también tienen ciertas limitaciones. El riesgo de la mortalidad experimental siempre está presente y aumenta a medida que lo hace el tiempo de seguimiento de la muestra. En los estudios de Lyle y Gottesman (1977; 1979), el 50% de la muestra original no pudo ser incluida. Además, este diseño cuenta con el riesgo añadido de clasificar erróneamente a una persona en el grupo asintomático, debido a la variabilidad en la edad de inicio de la enfermedad. Un trabajo de características similares a los comentados, aunque más reciente, ha sido el de Cala et al. (1990). Los autores llevaron a cabo el seguimiento de un grupo de 45 personas pertenecientes al grupo de riesgo (50% de probabilidades de haber heredado el gen CH) durante un período de 13 años, aplicando medidas neuropsicológicas (WAIS y batería Halstead-Reitan), fisiológicas (electrooculograma y potenciales evocados) y de neuroimagen (TC). Sólo 5 de los individuos pertenecientes al GR desarrollaron la enfermedad, 3 de los cuales habían mostrado anormalidades en la TC y 4 de ellos anormalidades en las medidas electrofisiológicas visuales desde la primera visita. Ninguno de los 45 individuos del GR presentó un patrón de deterioro neuropsicológico, ni siquiera los pacientes finalmente afectados por la Corea, por lo que en las conclusiones de este trabajo se resta utilidad a las medidas neuropsicológicas en el diagnóstico presintomático de la CH. De este estudio llama la atención que sólo 5 de las 45 personas de la muestra GR desarrollaran la enfermedad, pero quizás la explicación resida en el rango de edad de la muestra (entre 14 y 70 años), que incluye estratos de edad demasiado tempranos o tardíos como para esperar el desarrollo de la enfermedad. Estudios recientes: uso de técnicas genéticas como diagnóstico preclínico y valoraciones neuropsicológicas en función del resultado Los avances en las técnicas de ADN recombinante han permitido salvar el obstáculo que suponía la necesidad de verificar cuál de las personas pertenecientes al grupo de riesgo desarrollaba de hecho la enfermedad. En 1983, el grupo de Gusella y colaboradores descubrió un marcador en el cromosoma 4 ligado genéticamente al locus del gen responsable de la Corea de Huntington y desarrolló un test (prueba G8) que hacía posible el diagnóstico presintomático de la enfermedad. Más recientemente se ha logrado identificar el gen en cuestión, conocido como IT15, parte del 368 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella cual es una secuencia repetida del triplete Citosina-Adenina-Guanina (CAG), localizada al principio de la porción transcrita del gen (Huntington´s Disease Collaborative Research Group, 1993). Todos los seres humanos somos portadores de esta secuencia repetida, pero es el número de repeticiones del triplete lo que es significativo: los personas normales tienen de 11 a 31 repeticiones mientras que los pacientes con CH tienen 38 o más (MacMillan et. al., 1993). Estos avances permiten un diagnóstico predictivo y dan la oportunidad para una comparación directa y precoz entre aquellas personas pertenecientes al grupo de riesgo (GR) que tienen una probabilidad alta (GR+) o baja (GR-) de haber heredado el gen. El primer estudio que aprovechó las ventajas ofrecidas por esta nueva metodología fue el de Jason et al. (1988). Los autores aplicaron la prueba G8 a un total de 10 miembros de familias afectadas. Los resultados genéticos permitieron dividir la muestra en 7 personas de alto riesgo (GR+), cuya probabilidad de haber heredado el gen era del 92-96%, y 3 personas de bajo riesgo (GR-), que tenían una probabilidad de haber heredado el gen inferior al 4%. Una vez hecho esto se comparó el desempeño de estas 7 personas con alto riesgo frente a las 3 de bajo riesgo en una batería de pruebas neuropsicológicas. El grupo de alto riesgo (GR+) mostró significativamente peores resultados en medidas de memoria visoespacial (Wechsler Memory Scale y Figura compleja de Rey), funciones frontales (Test de Clasificación de Cartas de Wisconsin) y habilidades constructivas (discriminación de dos puntos de Warrington). La inteligencia general, las funciones motoras, la memoria verbal y el lenguaje parecían estar preservados. Estos prometedores resultados fueron criticados por Strauss y Brandt (1990), quienes llegaron a la conclusión de que era prematuro concluir que las diferencias observadas entre los dos grupos correspondían a la presencia o ausencia del gen de la CH. Primero, porque la muestra usada por Jason et al. (1988) era muy pequeña y las diez personas que la componían formaban parte de tres familias, con lo que la posibilidad de haber encontrado otras influencias genéticas además de las propias de la enfermedad no podía descartarse. Segundo, porque en aquel trabajo no se incluía un control para reducir el error tipo I en el análisis de los resultados. Strauss y Brandt (1990), utilizando también la prueba G8 y obteniendo los mismos rangos de probabilidades, aportaron nuevos datos con una muestra algo más amplia (12 personas GR+, 15 personas GR- y 15 controles) pero no pudieron confirmar los hallazgos de Jason et al. (1988), ya que ninguna de las diferencias entre los personas GR+ y GR- alcanzó significación estadística Por otra parte, los autores encontraron diferencias entre las personas del grupo de riesgo en su conjunto y los controles, asociando el estar expuesto al riesgo de desarrollar la enfermedad con un menor recuerdo libre en tres listas de palabras y con una puntuación más baja en el subtest vocabulario del WAIS, y en el Money Road-Map Test of Directional Sense (una medida espacial que refleja la habilidad para orientar el propio cuerpo con respecto al exterior). En párrafos anteriores ya se han comentado las limitaciones metodológicas del uso de comparaciones entre personas del GR en su conjunto y las del grupo control. Además, existe otra razón añadida por la cual la validez de estos datos puede quedar cuestionada. Dicha razón es que debemos considerar que el grupo de personas expuestas al riesgo está sometido a un tipo particular de estrés, Detección presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 369 derivado no sólo de la posibilidad de desarrollar en el futuro la Corea de Huntington, sino también de tener a su cargo a un familiar que sufre la enfermedad. Esta situación puede ser capaz de afectar sus habilidades cognitivas o de crear un nerviosismo adicional en la situación de pase de pruebas neuropsicológicas que pudiera alterar los resultados (Blackmore, Simpson y Crawford, 1995). La posible influencia de los factores ambientales (presión familiar, temor a la enfermedad, etc.) sobre las funciones cognitivas podría ser la clave para comprender los resultados contradictorios que ofrece la investigación; por ejemplo, para Bylsma, Brandt y Strauss (1992) ni siquiera existen diferencias entre el grupo de riesgo y los controles en cuanto a la orientación espacial (comparación de 49 personas del GR y 41 controles sanos en el Money Road-Map Test of Directional Sense, sin obtener diferencias significativas), conclusión que tanto Fedio et al. (1979) como Strauss y Brandt (1990) consideraban válida en sentido opuesto. Las nuevas aportaciones resultaron descorazonadoras para aquellos que respaldaban la existencia de una fase prodrómica, pero poco tiempo después Diamond, White y Myers (1992) presentaron datos analizados de una manera distinta. En su estudio, tras aplicar la conocida prueba G8, 10 personas del GR+ y 8 del GR- fueron comparados en varias medidas, incluyendo el WAIS-R, Wechsler Memory Scale (WMS), Test de Clasificación de Cartas de Wisconsin y Trail Making Test (Formas A y B). Sólo se encontraron diferencias significativas en el subtest de pares asociados de la WMS, presentando una actuación inferior el grupo de alto riesgo (GR+). Este pobre resultado difícilmente podía esgrimirse como evidencia a favor de un deterioro cognitivo presintomático. Sin embargo, el estudio resaltó un hecho destacado con respecto a sus datos: de las 19 medidas neuropsicológicas aplicadas, el grupo de bajo riesgo (GR-) obtuvo puntuaciones medias más elevadas en 16, mientras que el grupo de alto riesgo (GR+) sólo consiguió mayores medias en 3 medidas. La interpretación propuesta por Diamond et al. (1992) fue que, pese a que la diferencia pueda ser muy sutil, parecía existir cierta «ventaja cognitiva» a favor del grupo de bajo riesgo (GR-). Estudios más recientes han tratado el tema con un mayor rigor metodológico, bien ampliando la muestra, bien aplicando técnicas estadísticas más sofisticadas. En el trabajo de Blackmore et al. (1995) se compara el rendimiento de 13 personas del GR+ frente a 17 del GR- en 47 medidas neuropsicológicas, sin encontrar diferencias significativas. Los autores concluyen que sus datos apoyan a Strauss y Brandt (1990), ya que no parece existir evidencia para la hipótesis de que se puedan detectar déficits cognitivos en los portadores asintomáticos del gen. Por otra parte, continúan los autores, al interpretar sus datos a la manera de Diamond et al. (1992), es decir, computando el número de medidas neuropsicológicas en las que cada grupo obtiene medias más elevadas, aparece el grupo de bajo riesgo (GR-) con una ventaja en 30 de las 47 medidas y el grupo de alto riesgo (GR+) con ventaja en 13 medidas. Analizando estas diferencias estadísticamente (prueba X2) se alcanza significación al nivel 0.001, lo que les lleva a sugerir que los portadores asintomáticos del gen pueden mostrar ligeros déficits cognitivos pero que las pruebas neuropsicológicas usadas en su estudio no son suficientemente sensibles para observar el deterioro presintomático. 370 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella Giordani et al. (1995) han aportado datos de 8 personas del GR+, 8 del GR-, 8 pacientes CH y 8 controles, midiendo su desempeño en una batería neuropsicológica (inteligencia, memoria, solución de problemas y habilidades motoras) tres veces a lo largo de cuatro años. De la bibliografía revisada, este estudio es el único que aprovecha las ventajas del uso de las técnicas genéticas y de la metodología longitudinal, aunque la muestra utilizada resulta excesivamente reducida. Los propios autores destacan esta limitación cuando ofrecen las conclusiones: no se encuentran diferencias significativas entre los grupos GR+ y GR- en ninguno de los momentos en que se aplican las pruebas. Una vez más aparece una peor ejecución del grupo de riesgo en su conjunto frente a los controles, atribuida por los autores a factores familiares o ambientales, en detrimento de los genéticos. Sin embargo se deja abierta una duda, considerando que la edad de los grupos estudiados se sitúa por debajo de la treintena, con la posibilidad de que se manifieste en estas personas un deterioro cognitivo progresivo a medida que pasen los años y se acerque la edad de inicio común de la CH. El trabajo de Foroud et al. (1995) merece destacarse por dos razones. Una, la amplia muestra que aportan: un total de 380 personas del GR. Dos, el tipo de análisis genético utilizado. Hemos visto en trabajos anteriores que la prueba G8 ofrece una probabilidad (muy elevada) acerca de la posibilidad de haber heredado el gen CH. En el trabajo presente se lleva a cabo la monitorización directa del número de repeticiones del triplete CAG en el gen IT15 para cada individuo, lo que nos ofrece su estatus genético exacto. De este modo la muestra queda conformada por 120 personas con 40 o más repeticiones del triplete CAG, considerados como portadores del gen IT15 expandido y por lo tanto causante de la enfermedad, y 263 personas con 31 o menos repeticiones, considerados como no portadores. Como prueba neuropsicológica se administra el WAIS-R y los resultados son los siguientes: primero, en todos los subtests del WAIS la puntuación media de los portadores del gen es inferior a la de los no portadores; segundo, la puntuación en los subtests claves e historietas alcanza significación estadística a favor de los no portadores; tercero, en varios subtests se aprecia una correlación inversa entre número de repeticiones del triplete y la puntuación obtenida en las pruebas, para el grupo de los portadores. La conclusión apoya la idea de que el déficit en la función cognitiva es una característica temprana en los portadores del gen CH, y además, que el grado de declive cognitivo es proporcional al número de repeticiones del triplete CAG. Los interesantes resultados que aporta este estudio quedan ligeramente oscurecidos al considerar que en la muestra también se incluyen aquellas personas que presentan déficits motores «leves» (25-29%) según el examen neurológico (tengamos en cuenta que los trabajos anteriores sólo utilizaban datos de personas totalmente libres de problemas motores sospechosos de CH). Dado que la investigación parece apuntar hacia una marcada heterogeneidad en cuanto a la función cognitiva dentro del grupo de personas con riesgo, el estudio de Lundervold y Reinvang (1995) intenta profundizar en el análisis de esta variabilidad neuropsicológica mediante un sofisticado análisis estadístico. La muestra incluye 11 personas del GR+, 18 del GR-, 12 pacientes CH y 8 controles a los que se les administran las pruebas neuropsicológicas más comunes para el patrón de dete- Detección presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 371 rioro de la CH. Se aplica la técnica multivariada del análisis de cluster, con lo que se consigue que el conjunto de la muestra se autoclasifique por grupos en función de las puntuaciones obtenidas. Con este procedimiento se obtienen tres grupos o clusters; uno, aquellas personas con un rendimiento normal en las pruebas; dos, aquellas personas que muestran un deterioro ligero en algunas pruebas y tres, aquellas personas que presentan un patrón típico de Corea de Huntington en cuanto a su desempeño neuropsicológico. Una vez hecho esto, sólo queda comparar cómo se distribuyen cada una de las personas del GR+, del GR-, pacientes con CH y controles con respecto a los clusters. Los resultados muestran que no aparece ninguno de los pacientes con CH en el cluster de actuación normal, así como ninguno de los controles en el cluster de actuación típica de CH, sin embargo la variabilidad dentro de los grupos GR+ y GR- es amplia, sobre todo con respecto al grupo GR+, distribuido casi por igual entre los tres clusters. La interpretación que sugieren los autores con respecto a estos datos es que las personas del GR+ representan un grupo de subtipos más que una única entidad clínica. En nuestro país, Gómez-Tortosa, del Barrio, Barroso y García Ruiz (1996) han aportado datos con respecto al déficit en el procesamiento visual en 35 pacientes con CH y 26 personas del GR. Este estudio, al igual que el de Foroud et al. (1995), divide la muestra GR en personas portadoras del gen responsable de la Corea (15 personas con más de 39 repeticiones del triplete CAG en el gen IT15 del cromosoma 4) y personas no portadoras (11 personas con menos de 33 repeticiones). Las pruebas aplicadas incluyen: Test de cancelación y Test de Bisección de líneas (para evaluar atención visual), copia de la Figura Compleja de Rey (habilidades visoconstructivas) y Hooper Visual Organization Test (una tarea visoperceptiva que exige la integración visual de una figura fragmentada en una unidad compleja). El trabajo no encuentra diferencias en ninguno de los tests entre los portadores del gen y los no portadores. Por su parte, la muestra de pacientes con CH sí presenta una deficiente ejecución en todas las tareas, aunque sólo el Hooper Visual Organization Test consigue discriminar entre los pacientes con CH en fase 1 de la enfermedad y los portadores asintomáticos del gen. Los autores concluyen que los déficits en el procesamiento visual se desarrollan junto con otras manifestaciones de la enfermedad y no son significativos como pruebas para ofrecer un diagnóstico presintomático. Conclusiones Como hemos visto, la investigación ha tratado de dar respuesta a la cuestión de si los individuos portadores del gen responsable de la Corea de Huntington difieren de los no portadores en términos de deterioro cognitivo. En definitiva se trata de averiguar si los síntomas cognitivos aparecen según un modelo continuo (lenta y progresivamente antes del inicio de la Corea clínicamente diagnosticable), o según un modelo discontinuo (apareciendo claramente junto con el inicio o poco tiempo después de recibir el diagnóstico). La pregunta no queda contestada a partir de los datos obtenidos hasta ahora. Queremos señalar que la investigación en el campo de la neuropatología subyacente a la CH se enfrenta al mismo problema. Algunos estudios, comparando imágenes obtenidas a través de tomografía por emisión de 372 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella positrones (TEP) en personas del GR y de pacientes con CH apoyan la hipótesis de la discontinuidad, sugiriendo que el hipometabolismo de la glucosa en el estriado (principal cambio metabólico cerebral en la CH) no se da antes de las manifestaciones clínicas de la enfermedad (Young, Penney y Starosta-Rubinstein, 1987). Por otra parte, los estudios de Grafton, Mazziota y Pahl (1990; 1992), presentaron evidencia de que los cambios en el metabolismo cerebral pueden preceder a las anormalidades clínicas en personas pertenecientes al grupo con alto riesgo (GR+) de haber heredado el gen CH, lo que daría apoyo al modelo continuo. Volviendo a la neuropsicología, resulta interesante el hecho de encontrar repetidas veces el dato que refleja un rendimiento más pobre del grupo de personas expuestas al riesgo (GR) en algunas medidas de funcionamiento cognitivo. Esta observación puede ser la base para la hipótesis de que cualquier transtorno cognitivo hallado en las personas del GR se deba al inicio temprano de estos síntomas durante el supuesto período prodrómico de la CH. La explicación alternativa, sugerida ya por varios autores (Blackmore et al., 1995; Giordani et al., 1995) atribuiría estos trastornos a factores ambientales, teniendo en cuenta que la Corea suele debutar cuando la persona ya ha formado una familia y sus hijos son relativamente pequeños. El hecho de convivir desde la infancia con la enfermedad, añadido al temor a sufrirla en el futuro, quizá crea un nivel de estrés capaz de alterar el desarrollo intelectual del niño, dificultando tempranamente su correcta educación. Finalmente, queremos comentar la importancia del tema tratado en este estudio, ya no desde el punto de vista meramente teórico, sino por lo que significa para el paciente la posibilidad de obtener un diagnóstico preclínico acerca de las posibilidades que tiene de desarrollar la enfermedad, y el tipo de alteraciones que puede esperar a partir de ese momento. Resulta curioso al respecto el estudio de Copley et al. (1995), según el cual significativamente más clínicos que pacientes consideran esencial guardar material escrito acerca del paciente como parte de un protocolo normalizado de diagnóstico preclínico, mientras que los pacientes consideran esencial el poder contar con 24 horas de asistencia clínica justo tras recibir el resultado del test. Evidentemente es el paciente el que está más implicado en el problema, pero no debemos olvidar que nos corresponde a los clínicos ofrecer la información de un modo adecuado. Concretamente los aspectos neuropsicológicos son importantes para aquel que se descubre como portador del gen de la Corea de Huntington. Por eso debemos profundizar más en el conocimiento del tema presente, con el objeto de poder ofrecer la información más exacta posible y de la manera menos dolorosa. Bibliografía Albin, R.L., Young, A.B. y Penny, J.B. (1990). Abnormalities of striatal projection neurons and N-methyl-D-aspartate receptors in presymptomatic Huntington´s disease. New England Journal of Medicine, 322, 1.293-1.298. Bamford,K.A., Caine, E.D., Kido, D.K., Cox, C. y Shoulson, I. (1995) A prospective evaluation of cognitive decline in early Huntington´s disease: functional and radiographic correlates. Neurology, 45, 1.867-1.873. Detección presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 373 Baro, F. (1973). A neuropsychological approach to early detection of Huntington´s chorea. Advances in Neurology, 1, 329-338. Beal, M.F. (1992). Does impairment of energy metabolism result in oxcitotoxic neuronal death in neurodegenerative illnesses?. Annals of Neurology, 31, 119-130. Blackmore, L., Simpson, S.A. y Crawford, J.R. (1995). Cognitive performance in UK sample of presymptomatic people carrying the gene for Huntington´s disease. Journal of Medical Genetics, 32, 358-362. Brandt, J. (1991). Cognitive impairments in Huntington´s disease: insight into the neuropsychology of the striatum. En Boller, G. y Grafman; J. (eds.), Handbook of Neuropsychology, vol. 5 (pp. 241-264). Amsterdam: Elsevier. Brandt, J., Strauss, M.E., Larus, J., Jensen, B., Folstein, S.E., Folstein, M.F. (1984). Clinical correlates of dementia and disability in Huntington´s disease. Journal of Clinical Neuropsychology, 6, 401-412. Butters, N., Sax, D., Montgomery, K. y Tarlow, S. (1978). Comparison of the neuropsychological deficits associated with early and advanced Huntington´s disease. Archives of Neurology, 35, 585-589. Byers, R.K., Gilles, F.H. y Fung, C. (1973). Huntington´s disease in children: neuropathologic study of four cases. Neurology, 23, 561-569. Bylsma, F.W., Brandt, J. y Strauss, E. (1992). Personal and extrapersonal orientation in Huntington´s disease patients and those at risk. Cortex, 28, 113-122. Cala, L.A., Black, J.L., Collins, D.W.K., Ellison, R.M. y Zubrick, S.A. (1990). Thirteen years longitudinal study of computed tomography, visual electrophysiology and neuropsychologycal changes in Huntington´s Chorea patients and 50% at risk asymptomatic subjects. Clinical and Experimental Neurology, 27, 43-63. Catona, M.C., Lazzarini, A.M.y McCormack, M.K. (1985). A psychometric study of children at risk for Huntington´s disease. Clinical Genetics, 28, 307-316. Copley, T.T., Wiggins, S., Dufrasne, S., Bloch, M., Adam, S., McKellin, W., Hayden, M.R. y the Canadian Collaborative Study for Predictive Testing for Huntington Disease. (1995) American Journal of Medical Genetics, 58, 59-69. Cummings, L.J. y Benson, D.F. (1984). Subcortical dementia: review of an emerging concept. Archives of Neurology, 41, 874-879. Diamond, R., White, R.F. y Myers, R.H. (1992). Evidence of presymptomatic cognitive decline in Huntington´s disease. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology. 14, 961975. Fedio P., Cox, C.S., Neurophydes, A., Canal-Frederick, G. y Chase, T.N. (1979). Neuropsychological profile of Huntington´s disease: patients and those at risk. Advances in Neurology, 23, 239-255. Ferrante, R.J., Kowall, N.W., Beal, M.F., Richardson, E.P., Bird, E.D. y Martin, J.B. (1985). Selective sparing of a class of srtiatal neurons in Huntington´s disease. Science, 230, 561-563. Foroud, T., Siemers, E., Kleindorfer, D., Bill, D.J., Hodes, M.E., Norton, J.A., Conneally, P.M. y Chistian, J.C. (1995). Cognitive scores in carriers of Huntington´s disease gene compared to noncarriers. Annals of Neurology, 37, 657-664. Furtado, S. y Suchowersky, O. (1995). Huntington´s disease: recent advances in diagnosis and management. Canadian Journal of Neurological Sciences, 22, 5-12. Giordani, B., Berrnt, S., Boivin, M.J., Penney, J.B., Lehtinen, S., Markel, D.S., Hollingsworth, Z., Butterbaugh, G., Hichwa, R.D., Gusella, J.F. y Young, A.B. (1995). Longitudinal Neuropsychological and genetic linkage analysis of persons at risk for Huntington´s disease. Archives of Neurology, 52, 59-64. Gomez-Tortosa, E., del Barrio, A., Barroso, T. y García Ruiz, P.J. (1996). Visual processing disorders in patients with Huntington´s disease and asymptomatic carriers. Journal of Neurology, 243, 286-292. 374 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella Goodman, R.M., Hall, C.L. Jr., y Terango, L. (1966). Huntington´s chorea: A multidisciplinary study of affected parents and first generation offspring. Archives of Neurology, 15, 345355. Grafton, S.T., Mazziota, J.C. y Pahl, J.J. (1990). A comparison of neurological, metabolic, structural and genetic evaluations in persons at risk for Huntington´s disease. Annals of Neurology, 28, 614-621. Grafton, S.T., Mazziota, J.C. y Pahl, J.J., (1992). Serial changes of cerebral glucose metabolism and causate size in persons at risk for Huntington´s disease. Archives of Neurology, 49, 1.161-1.167. Gusella, J.F., Wexler, N.S. y Conneally P.M. (1983). A polymorphic DNA marker linked to Huntington´s disease. Nature, 306, 234-238. Harrington, K.M. y Kowall, N.W. (1991). Parvalbumin immunoreactive neurons resist degeneration in Huntington´s disease striatum. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 50, 309. Huntington´s Disease Collaborative Research Group. (1993). A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington´s disease chromosomes. Cell, 72, 971-983. Jason, G.W., Pajurkova, E.M., Suchowersky, O., Hewitt, J., Hilbert, C., Redd, J. y Hayden, M.R. (1988). Presymptomatic neuropsychological impairment in Huntington´s disease. Archives of Neurology, 45, 769-773. Johnson, C.T., McSorley, P. y Brandt, J. (1987). Memory test performance as a preclinical indicator of Huntington´s disease in at risk persons?. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 9, 51. Josiassen, R.C. Curry, L., Roemer, R.A., DeBease C. y Mancall, E.L. (1982). Patterns of intelectual deficit in Huntington´s disease. Journal of Clinical Neuropsychology, 4, 173-183. Josiassen, R.C., Curry, L.M. y Mancall, E.L. (1983) Development of neuropsychological deficits in Huntington´s disease. Archives of Neurology, 40, 791-796. Junqué, C., Peiró, A., Grau-Veciana, J.M., Escartín, A. y Barraquer-Bordas, L. (1987). Deterioro neuropsicológico en la Corea de Huntington. Neurología, 2, 109-113. Lundervold, A.J. y Reinvang, I. (1995). Variability in cognitive function among persons at high genetic risk of Huntington´s disease. Acta Neurologica Scandinavica, 91, 462-469. Lyle, O.E. y Gottesman, Ll. (1977). Premorbid psychometric indicators of the gene for Huntington´s disease. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 45, 1.011-1.022. Lyle, O.E. y Gottesman, Ll. (1979). Subtle cognitive deficits as 15 to 20 year precursors of Huntington´s disease. Advances in Neurology, 23, 227-238. Lyle, O.E. y Quast, W. (1976). The Bender Gestalt: use of clinical judgement versus recall scores in prediction of Huntington´s disease. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 44, 229-232. MacMillan, J.C., Snell, R.G., Tyler, A., Houlihan, G.D., Fenton, I. et al. (1993). Molecular analysis and clinical correlations of the Huntington´s disease mutation. Lancet, 342, 954-958. Moses, J.A., Golden, C.J., Berger, P.A. y col. (1981). Neuropsychological deficits in early, middle and late stage Huntington´s disease as measures by tha Luria-Nebraska Neuropsychological Battery. International Journal of Neuroscience, 14, 95-100. Myers, R.H., Sax, D.S. y Schoenfeld, M. (1985). Late onset of Huntington´s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 48, 530-534. Oepen, G., Mohr, U. y Willmes K. (1985). Huntington´s disease: visuomotor disturbance in patients and offspring. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 48, 426-433. Strauss, M.E. y Brandt, J. (1990). Are there neuropsychologic manifestations of the gene for Huntington´s disease in asymptomatic, at risk individuals? Archives of Neurology, 47, 905908. Detección presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 375 Strauss, M.E. y Brandt, J. (1985). Is there increased WAIS pattern variability in Huntington´s disease?. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 7, 122-126. Strauss, M.E. y Brandt, J. (1986). Attempt at preclinical identification of Huntington´s disease using the WAIS. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 8, 210-218. Wexler, N.S. (1979). Perceptual-motor, cognitive and emotional characteristics of persons at risk for Huntington´s disease. Advances in Neurology, 23, 257-271. Young, A.B., Penney, J.B. y Starosta-Rubinstein, S. (1987). Normal caudate glucose metabolism in persons at risk for Huntington´s disease. Archives of Neurology, 44, 254-257.