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REVISIÓN
Bases moleculares de la hiperplexia hereditaria
C. Giménez a,b, F. Zafra a,b, B. López-Corcuera a,b, C. Aragón a,b
BASES MOLECULARES DE LA HIPERPLEXIA HEREDITARIA
Resumen. Introducción. La hiperplexia es un síndrome clínico poco común caracterizado por sobresaltos enérgicos y generalizados en respuesta a estímulos triviales generalmente acústicos o táctiles. La hiperplexia hereditaria se manifiesta justo después del nacimiento y los afectados tienen, durante el período perinatal, un alto riesgo de sufrir muerte súbita, debido a episodios de espasmos laríngeos y fallos cardiorrespiratorios. Objetivo. Revisar las bases genéticas y moleculares, conocidas
hasta el momento, subyacentes a la hiperplexia hereditaria. Desarrollo. Aproximadamente en el 30% de los pacientes con hiperplexia hereditaria se ha identificado una mutación génica en el cromosoma 5q32. Este gen codifica la subunidad alfa del
receptor de glicina sensible a estricnina, el cual regula el tono muscular en el tallo cerebral y la médula espinal, zonas donde
desempeñan un papel fundamental las interneuronas inhibidoras glicinérgicas. El 70% de los pacientes con hiperplexia hereditaria no tiene mutaciones en el receptor de glicina, lo que sugiere que otros genes podrían estar implicados en la enfermedad. Recientemente se han encontrado mutaciones en el gen humano del transportador neuronal de glicina GLYT2 en familias con miembros diagnosticados de hiperplexia. Conclusiones. La hiperplexia hereditaria es una enfermedad genética compleja, en la que intervienen diferentes genes que codifican proteínas de vías glicinérgicas inhibidoras. Las proteínas más importantes implicadas en la hiperplexia son el receptor de glicina (GlyR) y el transportador neuronal de glicina GLYT2. No se
descarta la implicación en la enfermedad de otras proteínas que interaccionen con GlyR o con GLYT2, tales como proteínas
asociadas, proteínas de andamiaje o proteínas reguladoras. [REV NEUROL 2008; 47: 648-52]
Palabras clave. Glicina. Hiperplexia. Neurotransmisión. Receptores. Transportadores.
INTRODUCCIÓN
La hiperplexia hereditaria o enfermedad del sobresalto (denominada en ocasiones ‘síndrome del bebé entumecido’, OMIM
149400) es un síndrome clínico poco común que se manifiesta
muy pronto después del nacimiento (o incluso en el período intrauterino), caracterizado por sobresaltos enérgicos, exagerados
y sostenidos en respuesta a estímulos triviales inesperados auditivos, somatosensoriales o visuales [1,2]. La reacción tras estímulos de este tipo es una apreciable rigidez de tronco y extremidades, puños apretados y frecuentes temblores, que en ocasiones
pueden recordar actitudes o respuestas propias de ataques epilépticos tónicos, lo que puede llevar a un diagnóstico erróneo de
daño cerebral perinatal con espasticidad y síntomas epilépticos
[3]. Sin embargo, el electroencefalograma es normal, y existen
una serie de test motores que ayudan a discriminar síntomas y
permiten llegar a un diagnostico claro de la enfermedad [4,5].
Aunque con el paso de los meses tras en nacimiento algunos de
los síntomas iniciales, como la rigidez muscular, puedan atenuarse, el riesgo de muerte súbita del bebé es alto, como consecuencia de fallos cardiorrespiratorios y espasmos laríngeos.
Con un desarrollo mental generalmente normal, en los niños
con hiperplexia hereditaria subsisten alteraciones motoras a lo
Aceptado tras revisión externa: 05.11.08.
a
Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Universidad Autónoma de
Madrid. Consejo Superior de Investigaciones Científicas. b Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Instituto
de Salud Carlos III. Madrid, España.
Correspondencia: Dr. Cecilio Giménez. Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Universidad Autónoma de Madrid. Nicolás Cabrera, 1. E-28049
Madrid. Fax: +34 911 964 420. E-mail: [email protected]
Trabajo financiado a través de la Dirección General de Investigación Científica y Técnica del Ministerio de Investigación e Innovación (SAF2005-03185,
BFU2005-05931), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) del ISCIII, la Comunidad Autónoma de Madrid
(S2006/SAL-0253), y una ayuda institucional de la Fundación Ramón Areces.
© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA
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largo de la vida, más claramente hasta la adolescencia, como
son los espasmos exagerados ante estímulos externos triviales.
Por otra parte, los individuos afectados se mantienen erguidos
con dificultad y caminan con una gran inseguridad, y requieren,
en muchos casos, asistencia externa. Esta sintomatología se hace especialmente patente cuando se enfrentan ante un apuro, en
una concentración de gente o si se ven, de algún modo, forzados
por la prisa. Como consecuencia de estas situaciones, no son infrecuentes caídas fortuitas, con el consiguiente riesgo de lesiones importantes [6].
ALTERACIONES EN LA
NEUROTRANSMISIÓN GLICINÉRGICA
Aunque durante mucho tiempo se tuvo el convencimiento de
que alteraciones en los sistemas de neurotransmisión gabérgica
eran las responsables de alteraciones neuromusculares como la
hiperplexia, análisis de ligamiento genético demostraron que la
región distal del cromosoma 5q estaba relacionada con la hiperplexia hereditaria, y que mutaciones en el gen que codifica la
subunidad α del receptor de glicina (GlyR), localizado en esa
parte del cromosoma 5 [7,8], causaban formas autosómicas dominantes de hiperplexia. Más recientemente, se ha demostrado
que la enfermedad también puede estar causada por mutaciones
en el gen responsable de la síntesis de un transportador de glicina en neuronas glicinérgicas [9,10]. Todo ello ha puesto de manifiesto que la hiperplexia hereditaria está directa o indirectamente relacionada con alteraciones en las vías de neurotransmisión glicinérgica inhibidora (Fig. 1).
La glicina es, desde el punto de vista estructural, el aminoácido proteinogenético más simple, pero desempeña numerosas funciones metabólicas importantes, especialmente en el sistema nervioso central de los mamíferos. Desde hace años, se ha
demostrado que la glicina, al igual que el ácido γ-aminobutírico (GABA), actúa como un neurotransmisor inhibidor. La glicina es especialmente abundante en regiones dorsales del cere-
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HIPERPLEXIA HEREDITARIA
una caída bifásica y lenta que corresponde a
la inactivación y cierre asincrónico de los canales (GlyR) provocada por la retirada de glicina del espacio intersináptico a través de
transportadores neuronales o gliales dependientes del sodio [15,16].
Se puede decir que el receptor de glicina
se encuentra entre los mejores conocidos hasta el momento, gracias a numerosos estudios
bioquímicos, electrofisiológicos, farmacológicos, inmunológicos, genéticos y de biología
molecular [17,18]. Una parte importante del
éxito en el estudio y conocimiento de este receptor se debe al hecho de que desde hace
mucho tiempo se sabe que el GlyR se une
fuertemente a estricnina, un alcaloide convulsionante que se extrae del árbol Strychnos nux
vomica originario de la India, muy cerca del
sitio de unión de la glicina, aunque los epítopos de reconocimiento de estas dos sustancias
Figura 1. Esquema de una sinapsis glicinérgica inhibidora. Se indican elementos presinápticos,
no coinciden exactamente.
+
–
como el transportador de glicina GLYT2, su estequiometría con Na y Cl , y las proteínas asoSe trata de un canal de cloruro pentamériciadas sintenina, ULIP-6 y sintaxina. VIAAT es el transportador de glicina, y GABA, de vesícuco con un tamaño de poro de 5,2 Å y comlas sinápticas. SSV representa a vesículas sinápticas pequeñas. GLYT1 es el transportador glial
de glicina. En el elemento postsináptico se indican los receptores pentaméricos de glicina GlyR
puesto de dos tipos de subunidades, α (funy las proteínas asociadas gefirina y colibistina.
cionales) y β (estructurales), con una estequiometría 3α:2β (aunque datos recientes subro, como el tallo cerebral, la zona pontinocerebelosa y la mé- gieren que la proporción de subunidades puede ser 2α:3β). Hasdula espinal. En estas regiones, la glicina se libera por las neu- ta el momento, se han identificado cuatro genes diferentes en
ronas glicinérgicas de forma dependiente del calcio tras la lle- vertebrados (denominados Glra 1-4), que codifican subunidades
gada de un potencial de acción; una vez en el espacio sináptico, GlyR α(1-4), los cuales muestran entre sí una identidad de seinteracciona y activa a los GlyR, que pertenecen, al igual que cuencia muy alta. Sin embargo, sólo se ha identificado un gen
los receptores de GABAA/C, a la superfamilia de receptores (Glrb) que codifica la subunidad GlyR β. Unida fuertemente al
pentaméricos del tipo acetilcolina (nAChR) [11]. En el tallo ce- GlyR se halla otra proteína que copurifica con ella, la gefirina,
rebral y la médula espinal, las interneuronas glicinérgicas con- que le sirve de anclaje a la tubulina [19].
trolan la generación de ritmos motores, la coordinación de resCada una de las subunidades del receptor está constituida
puestas reflejas espinales y el procesamiento de señales senso- por una cadena polipeptídica que atraviesa la membrana meriales. Las interneuronas espinales glicinérgicas del tipo Ia me- diante cuatro dominios, y que deja el extremo amino y el extredian circuitos reflejos de inhibición recíproca y permiten, de mo carboxilo hacia la parte extracelular a modo de antenas. El
esta forma, la relajación de músculos antagónicos y la contrac- extremo amino, más largo que el carboxilo, se encuentra glicoción coordinada de músculos agonistas, mientras que las inter- silado. Se conocen con detalle los residuos de aminoácidos inneuronas de Renshaw regulan la excitabilidad de motoneuro- volucrados en la unión a ligandos tanto glicina como estricnina,
nas mediante la producción de señales inhibitorias recurrentes la interacción con subunidades adyacentes y su unión con un
a través de un sistema de retroalimentación negativa [12]. Por gran número de sustancias [18].
otra parte, la glicina es un importante neurotransmisor que inComo se ha indicado, desde hace algunos años se ha puesto
terviene en el procesamiento de la información auditiva en los de manifiesto que la hiperplexia hereditaria se relaciona con
núcleos cocleares, en el complejo de la oliva superior y en el mutaciones sin sentido que afectan al gen GLRA1 que codifica
colículo inferior [13]. Además, neuronas glicinérgicas inhibito- la subunidad α1 del receptor de glicina, el cual se localiza en el
rias están involucradas en el procesamiento de la información cromosoma 5q32 y puede presentar rasgos autosómicos dominantes o recesivos dependientes del tipo y posición de la mutavisual en la retina [14].
ción. La mayor parte de las mutaciones se encuentran alrededor
del dominio transmembrana dos de la subunidad α (Fig. 2). De
MUTACIONES EN EL RECEPTOR DE GLICINA
entre las numerosas mutaciones con carácter autosómico domiLa unión de la glicina a los receptores postsinápticos del tipo nante encontradas, la más frecuente es la R271L o R271Q (susGlyR produce un incremento en la conductancia a iones cloruro titución de una arginina en posición 271 por una leucina o por
por parte de la membrana plasmática de la neurona postsinápti- una glutamina). Las formas esporádicas autosómicas recesivas
ca. Las sinapsis glicinérgicas median respuestas rápidas me- de la enfermedad están ligadas a una mutación producida en el
diante corrientes que siguen un perfil de tiempo complejo. Típi- bucle intracelular dos, y consisten en la sustitución I244N (camcamente comienza con una primera fase de subida rápida, debi- bio de una isoleucina por una asparragina). Se han encontrado
do a la apertura rápida y sincrónica de múltiples canales de clo- también formas recesivas de la enfermedad con mutaciones que
ruro del tipo GlyR como consecuencia de la interacción de la dan como resultado la carencia de expresión de la subunidad α.
glicina liberada al espacio sináptico con el receptor, seguida de A pesar de la ausencia de expresión de subunidades α en estos
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pacientes, los síntomas de la enfermedad no son más graves que los de pacientes en los que la subunidad α funciona sólo de manera parcial [16,18].
Más recientemente, se han descrito casos de la enfermedad causados por mutaciones en la subunidad tipo β del
GlyR [20], así como mutaciones en genes que codifican
proteínas asociadas al receptor de glicina, como gefirina
(GPNH) y colibistina (ARHGEF9) [21,22]. Por todo lo descrito, a la hiperplexia se la consideraba incluida en el grupo
de la canalopatías.
Para casi todas estas mutaciones se han generado líneas
de ratones mutantes, con el resultado de fenotipos muy similares a los hallados en la enfermedad en humanos [23-25].
MUTACIONES EN EL TRANSPORTADOR
NEURONAL DE GLICINA GLYT2
A pesar de todas las mutaciones encontradas que afectan al
funcionamiento del receptor de glicina en sinapsis inhibidoras, en alrededor del 70% de los pacientes diagnostica- Figura 2. Modelo esquemático de la estructura secundaria de la subunidad α1
receptor postsináptico de glicina GlyR. La proteína atraviesa la membrana
dos de hiperplexia no se pudieron hallar mutaciones en los del
mediante cuatro dominios y deja, a modo de antenas extracelulares, los extregenes Glyr, GPNH o ARHGEF9, lo que sugería que otros mos amino y carboxilo. El extremo amino está glicosilado. Se indica con puntos
genes deberían estar involucrados en la enfermedad. Du- oscuros la localización aproximada de las mutaciones causantes de hiperplexia
rante este tiempo, el grupo de Betz [26] describió que rato- encontradas hasta el momento.
nes carentes del gen que codifica el transportador neuronal
de glicina GLYT2 desarrollaban posnatalmente un fenotipo
que recordaba todos los síntomas de hiperplexia en humanos.
Como se indicaba antes, recientemente se han descrito vaLa glicina liberada al espacio sináptico no posee sistema al- rias mutaciones en el gen SLC6A5, localizado en el brazo corto
guno de inactivación enzimática. Se retira por transportadores del cromosoma 11, que codifica el transportador presináptico
específicos (GLYT), localizados en la membrana plasmática de de glicina, y que causan hiperplexia. El gen posee 16 exones
las neuronas o de las células de glía adyacentes, a través de un distribuidos en una región de aproximadamente 21,4 Mb, en la
proceso activo, electrogénico, acoplado al gradiente electroquí- que sólo el primer exón contiene el sitio de iniciación de la tramico de Na+ y dependiente de Cl–. Existen dos variantes de ducción. GLYT2 es una proteína politópica con 12 dominios
transportadores de alta afinidad para glicina en el sistema ner- transmembrana, que tiene los extremos amino y carboxilotermivioso central de los mamíferos, llamados GLYT1 y GLYT2, de nales en el interior celular, y posee un gran bucle extracelular
los cuales, a su vez, existen varias isoformas producidas me- altamente glicosilado (Fig. 3).
diante procesamiento alternativo o bien por el uso de diferentes
De los 16 exones del gen SLC6A5, en varios de ellos se han
promotores.
encontrado mutaciones relacionadas con hiperplexia [9,10]. La
Los transportadores de glicina son miembros de una super- mayor parte tienen carácter recesivo, aunque en un caso era dofamilia de transportadores de neurotransmisores que incluye a minante. Algunas de estas mutaciones generan un transportador
las aminas biógenas (norepinefrina, dopamina y serotonina), truncado y, por tanto, inactivo (Y377X, V432F+fs97, Q630X,
GABA, osmolitos (GABA, betaína, taurina y creatina), amino- P108L+fs25). Otras son mutaciones puntuales o sinsentido que,
ácidos como la propia glicina y la prolina, y una serie de trans- aunque producen una proteína que se expresa en la membrana
portadores sin sustrato fisiológico conocido hasta el momento plasmática, es una proteína inactiva, por fallos en la unión de alllamados ‘transportadores huérfanos’.
guno de sus ligandos glicina (mutación W482R) o Na+ (muGLYT1 y GLYT2 difieren en localización, estequiometría y tación N509S), o por estar la sustitución en regiones cruciales
papel fisiológico [27-29]. GLYT2 reside principalmente en la para la actividad de transporte (T425M, Y491C, N511S). En
médula espinal y el tallo cerebral, mientras que GLYT1 se en- otros polimorfismos de hiperplexia hereditaria, se produce un
cuentra, además, en otras muchas partes del cerebro y en tejidos GLYT2 que no puede escapar de los compartimentos intraceperiféricos, como el páncreas y, especialmente, el hígado. Por lulares, como el mutante S512R, cuyo tráfico intracelular está
otra parte, GLYT2 se localiza exclusivamente en la presinapsis alterado.
Se ha sugerido el posible papel de dominante negativo del
de neuronas glicinérgicas, mientras que el GLYT1 glial se encuentra principalmente asociado a vías glutamatérgicas [30-32]. tráfico de GLYT2 para el mutante S512R, probablemente meRecientemente, se ha descrito la existencia de GLYT1 en neuro- diante retención del transportador silvestre en un oligómero conas glutamatérgicas asociado físicamente a receptores de gluta- mún. También se han descrito algunas mutaciones que aparenmato del tipo NMDA [33,34]. GLYT1 es el principal regulador temente se toleran bien y producen transportadores aparentede los niveles de glicina en el espacio sináptico, por lo que su si- mente activos y funcionales, para los que se piensa que el defeclenciamiento génico aumenta la función glicinérgica inhibidora. to se relaciona no ya con su actividad de transporte, sino con su
Sin embargo, la supresión de GLYT2 disminuye esta neurotrans- capacidad de interacción con proteínas accesorias necesarias
misión, debido a su papel en el reciclado de la glicina y rellena- para el tráfico de GLYT2 hacia la membrana en el sistema nerdo de las vesículas sinápticas en la terminal presináptica [26,35]. vioso (mutantes L306V, A89E, G767R) [9,10].
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HIPERPLEXIA HEREDITARIA
tejido cerebral [38]. La sintaxina está
implicada en la regulación de GLYT2
por la actividad neuronal, al modular
el número de transportadores en la
membrana plasmática. La despolarización de la membrana en presencia
de calcio induce el tráfico rápido de
GLYT2 a la membrana en asociación
con sintaxina. El estímulo despolarizante mantenido promueve la retirada
del transportador hacia el interior celular, de modo independiente de la asociación con proteína SNARE [39].
Por otra parte, ULIP6, una proteína
específica de cerebro y codificada por
el gen DPYSL5, interacciona con el doFigura 3. Esquema de la estructura secundaria del transportador neuronal de glicina GLYT2. Se trata de
una proteína politópica con 12 dominios transmembrana y un bucle extracelular altamente glicosilado.
minio aminoterminal intracelular de
Los extremos amino y carboxilo se encuentran localizados en el interior celular. Se indica con puntos
GLYT2 [40]. Esta interacción, depenoscuros la posición de mutaciones causantes de la hiperplexia hereditaria.
diente de fosforilación, parece ser bastante específica, puesto que otros miembros de la misma familia génica, como
PERSPECTIVAS DE FUTURO
ULIP1-5, no interaccionan con GLYT2. La proteína ULIP6 está
A pesar de los avances experimentados en poco tiempo en cuanimplicada en el tráfico intracelular de GLYT2, es decir, regula la
to al conocimiento de las bases genéticas que subyacen a la hivía de inserción en la membrana plasmática, su permanencia en
perplexia hereditaria, aún quedan enfermos diagnosticados de
ella y su posterior reciclaje. Es un proceso muy importante en la
la enfermedad que son negativos a mutaciones en los genes
vida y funcionalidad de GLYT2 y, por lo tanto, de las sinapsis
GLRA1, GLRB, ARHGEF9, GPHN y SLC6A5. Esto sugiere que
donde se encuentra. Mutaciones en esta proteína, u otras similaotros genes, aún no determinados, deben estar involucrados en
res, tendrían una gran repercusión en las sinapsis glicinérgicas y,
la etiología de la enfermedad, y confirma la heterogeneidad gepor lo tanto, en la hiperplexia.
nética de la hiperplexia.
Otro posible candidato a estar involucrado en la hiperplexia
Estudios de proteómica con GLYT2 pueden arrojar luz aceres el transportador VIAAT, codificado por el gen SLC32A1 y loca del camino que se debe seguir para investigar nuevos genes
calizado en el cromosoma 20q11.23. Se trata del transportador
relacionados con la enfermedad. Es frecuente que las proteínas
vesicular de glicina y GABA al interior de las vesículas sináptide membrana involucradas en la actividad de la sinapsis como
cas en terminales glicinérgicos y gabérgicos. VIAAT acumula
receptores, canales o transportadores se encuentren asociadas a
glicina en el interior de las vesículas sinápticas mediante un prootras proteínas accesorias que actúan en la localización, posiceso activo dependiente de un gradiente de protones. Formas
cionamiento correcto de la proteína en cuestión o en su reciclaaberrantes de esta proteína que impidieran el correcto almacenaje. Es el caso del receptor de glicina con proteínas como la gefimiento del neurotransmisor en vesículas provocarían alteraciorina o la colibistina, a las que se encuentra asociada para su annes importantes en el funcionamiento de la sinapsis glicinérgica.
claje correcto a las densidades postsinápticas y al citoesqueleto.
Hasta el momento, se han descrito tres proteínas accesorias
CONCLUSIÓN
que interaccionan con el transportador de glicina GLYT2. Se
trata de la sintenina-1, la sintaxina 1A y ULIP-6. La sintenina-1
La hiperplexia hereditaria es una enfermedad genética compleja
es una proteína con dominios PDZ que se asocia no sólo a
en la que pueden estar implicados diferentes genes (GLRA1,
GLYT2, sino también a otras proteínas de terminales sinápticos
GLRB, ARHGEF9, GPHN y SLC6A5) que codifican proteínas
como receptores de glutamato metabotrópicos, receptores AMPA
involucradas en el funcionamiento de las vías glicinérgicas inhiy cainato, sindecanes, neurexinas y efrina B. La unión de la sinbidoras. Hasta el momento, las dos proteínas más importantes
tenina-1 a estas proteínas puede estar involucrada en su correcidentificadas como responsables de la hiperplexia son el recepto posicionamiento en la membrana y en la regulación de su
tor de glicina sensible a estricnina (GlyR) y el transportador
transporte y tráfico en el interior celular [36,37].
neuronal de glicina GLYT2. No se descarta la implicación en la
La proteína SNARE sintaxina 1A interacciona física y funenfermedad de otras proteínas que interaccionen con GlyR o
cionalmente con GLYT2, coinmunoprecipitando con los transcon GLYT2, tales como proteínas asociadas, proteínas de andaportadores de glicina tanto en sistemas heterólogos como en el
miaje o proteínas reguladoras.
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MOLECULAR BASES OF HEREDITARY HYPEREKPLEXIA
Summary. Introduction. Hereditary hyperekplexia is a rare clinical syndrome typically characterized by sudden and generalized
startle in response to trivial but unexpected tactile or acoustic stimulations. Typically it is accompanied by a temporally but
complete muscular rigidly, and usually it manifests shortly after birth. Some affected infants die suddenly from lapses in
cardiorespiratory function. Mental development usually is normal. Aim. To summarize and update the molecular bases
underlying the hereditary hyperekplexia syndrome. Development. Approximately 30% of the individuals suffering hereditary
hyperekplexia show mutations on a gene located on chromosome 5q32 with a dominant or recessive trait. This gene encodes
the alpha subunit of the strychnine-sensitive glycine receptor, which plays a crucial role in inhibitory glycinergic neurotransmission that process sensory and motor information. About 70% of the patients with hyperekplexia do not show genetic
defects in the glycine receptor gene; this suggested that additional genes might be affected in this disease. Recent studies have
reveals that mutations in the neuronal glycine transporter GLYT2 are a second major cause of hyperekplexia. Conclusions.
Hereditary hyperekplexia is a complex genetic disease in which several genes can be implicated, all of them directly or
indirectly involved in inhibitory glycinergic neurotransmission. Two major proteins involved in hyperekplexia are the strychninesensitive glycine receptor (GlyR) and the neuronal glycine transporter GLYT2. Implication of secondary additional accompanying
or interacting proteins in glycinergic terminals are not ruled out. [REV NEUROL 2008; 47: 648-52]
Key words. Glycine. Hyperekplexia. Neurotransmission. Receptors. Transporters.
652
REV NEUROL 2008; 47 (12): 648-652