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Esquizofrenia, Uso de Cannabis y Asociación entre los Polimorfismo de COMT Vázquez Jaime Beatriz Paulina *, Palacios Casados Jorge **, Escamilla Orozco Raúl Iván*** Camarena Medellin Beatriz **** Médica residente de tercer año de Psiquiatría del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñíz, *Médico adscrito de la clínica de genética del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz**, Jefe de la clínica de Esquizofrenia del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñíz *** Jefa del departamento de Neurofarmacología del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente *** INTRODUCCIÓN COMT La esquizofrenia es un trastorno altamente heredable, el riesgo del desarrollo durante la vida es de 1%. Los factores genéticos y las interacciones ambientales contribuyen en un 80% de la variabilidad fenotípica para el desarrollo de psicosis y esquizofrenia; entre los factores de riesgo más importantes se han visto las complicaciones perinatales, la desnutrición, el estrés y trauma temprano y el uso de cannabis. El gen COMT se encuentra en el locus 22q11, región del genoma implicada en la esquizofrenia; cataliza la degradación de catecolaminas a través de la enzima del mismo nombre. Está implicado en el metabolismo de la sinapsis de dopamina, noradrenalina y adrenalina, en la 3-O-metilación del anillo bencénico. Se ha reportado asociación de un polimorfismo en el gen de la COMT, el uso de cannabis y el riesgo de desarrollar psicosis. El polimorfismo se caracteriza por un cambio de G/A que genera una sustitución de Valina por Metionina en el codón 158, afectando la termoestabilidad de la proteína, lo que produce menor actividad enzimática y menor degradación de dopamina. Individuos con Met/Met tienen menor actividad de la COMT, mientras que aquellos con Val/Val presentan una actividad aumentada. En múltiples estudios se ha evidenciado que el uso de cannabis específicamente delta-9-Tetrahidrocanabinol aumenta el riesgo de ansiedad, síntomas psicótico y alteraciones de la memoria en individuos sanos. En pacientes con diagnóstico de trastorno psicótico el uso de esta sustancia puede empeorar los síntomas, el curso y aumentar el riesgo de recaídas generando mayor cantidad de síntomas positivos. La prevalencia anual de su uso es de 2.8-4.5% de la población mundial entre 15 y 64 años. En México en la Encuesta Nacional de Adicciones (ENA) 2011 se observó una prevalencia de 1.2% en su consumo en la población entre 12 y 65 años. Estudios realizados en otras poblaciones han encontrado una asociación entre el inicio de síntomas psicóticos y el consumo de cannabis, mostrando a esta sustancia como un posible factor de riesgo, quizá desencadenante de los síntomas. Estudios realizados por Caspi et al involucran a las variables alelicas del gen COMT, con el inicio de los síntomas psicóticos. Se ha asociado el uso temprano de cannabis con la presencia del alelo Val de la COMT; puediendo moderar la relación entre esquizofrenia y el uso de cannabis. El uso crónico de cannabis y el alelo Val de COMT se asocian a un déficit en las funciones de la corteza prefrontal, como la memoria y la atención; ocasionado probablemente por una disminución en la transmisión de dopamina en la corteza prefrontal. El uso de cannabis y la presencia del genotipo Val/Val de la COMT se asocian con el aumento de la transmisión de dopamina en la región mesolímbica, mecanismo implicado en las alucinaciones y los delirios. MARCO TEÓRICO Cannabis En estudios de familias se ha encontrado influencia genética y familiar en relación al uso, abuso y dependencia de cannabis, la correlación entre padres e hijos para el rango de consumo de cannabis va de 0.3 a 0.47 mientras que la correlación entre hermanos es de 0.39 a 0.59. Sistema Endocanabinoide El sistema endocanabinoide en los humanos consiste en receptores endocanabinoides y canabinoides endógenos. Hay dos tipos de receptores: CB1 y CB2. El CB1 se encuentra en el sistema límbico (hipocampo y amígdala), los ganglios basales, el cerebelo y la corteza prefrontal área con terminaciones GABAérgicas y Glutamatérgicas. Los cannabinoides endógenos son la anandamida y la 2-araquidinolglicerol (2-AG), los cuales se ligan a CB1 y CB2. Entre las funciones de los cannabinoides endógenos se encuentra el control homeostático de las emociones y la regulación del comportamiento motivado. Muestra las dos isoformas de la COMT y la posición de los 3 polimorfismos más estudiados. Williams, H. Owen, M. et Al (2007) Is COMT a Susceptibility gene for schizophrenia?. Schizophrenia Bulletin CONCLUSIONES Se ha evidenciado que el consumo de sustancias en pacientes con esquizofrenia es alto, consumiendolas más del 50%, teniendo como factores de riesgo el ser, hombres, solteros, desempleados y migrantes. El consumo de cannabis va en aumento en la población general, y en los pacientes con esquizofrenia se encuentra entre las más importantes siendo 2 veces más común el consumo que en la población general. El inicio en el consumo de cannabis se ha visto asociado a factores sociales e intepersonales, desde el fácil acceso a sustancias hasta los antecedentes genéticos. Aquellos pacientes con síntomas psicóticos han consumido cannabis para mejorar su humor, tener control sobre sus sentimientos, emociones sociales, mejoría del sueño, ansiedad y agitación. Los pacientes con esquizofrenia las utilizan para mejorar los síntomas y las consecuencias de la misma. Se ha evidenciado un factor de heredabilidad para el inicio del consumo, y riesgo genético para el desarrollo de esquizofrenia y síntomas psicóticos. El gen COMT es uno de los implicados, el consumo de cannabis junto con el alelo Val parece aumentar el riesgo de psicosis lo que refleja una desregulación dopaminérgica, que puede incluir la reducida actividad de la misma en la región prefrontal, junto con el aumento de la transmisión en la región mesolímbica. Cannabis y Psicosis Se ha encontrado que la exposición aguda de los cannabinoides exógenos activan los receptores D2 de dopamina en el núcleo estriado. Además producen un aumento de los niveles de dopamina en el núcleo accumbens, en la corteza prefrontal y la región tegmental ventral, así como en la corteza mesolímbica. Tetrahidrocanabinol induce la síntesis y liberación de dopamina e inhibe la recaptura de ésta en la hendidura sináptica. El uso repetido de cannabis aumenta la actividad sináptica de dopamina, y como consecuencia, produce cambios prolongados en el sistema canabinoide. En nuestra población no existen estudios que evalúen el uso de cannabis en personas con esquizofrenia y la probable vulnerabilidad al portar el polimorfismo Val/Val de COMT. BIBLIOGRAFÍA 1. Tandon R. Keshavan M. Nasrallah H. Schizophrenia, “Just the Facts” What we know in 2008. 2. Epidemiology and etiology. Schizophrenia Research. 2008; 102: 1-18 Cadet J L., et al. Free radicals and the pathobiology of brain dopamine systems, Neurochem. Int. 32 (1998) 117–131. 2. Torres G. Fiestas F. Efectos de la marihuana en la cognición: una revisión desde la perspectiva neurobiológica. Revista Perú Salud Pública 2012; 29(1): 127-34 3. Crippa Z. Zuardi A. Martín-Santos R. et al Cannabis and anxiety: a critical review of the evidence. 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