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“Inmunoterapia de cáncer: Hacia el control
de la enfermedad avanzada”
Curso de Actualización en Biología Celular y Molecular
“De lo Básico a lo Clínico”
Córdoba, Marzo 2010
Dr. Rolando Pérez Rodríguez
Director de Investigaciones, CIM
La inmunoterapia del cáncer:
El contexto mundial
Insuficientes resultados en la clínica de
incremento en el tiempo de supervivencia de
pacientes con cáncer avanzado
Registro de algunos anticuerpos
monoclonales con resultados modestos de
eficacia terapéutica (inmunoterapia específica
pasiva)
Fracaso de los ensayos clínicos Fase III
con vacunas terapéuticas (inmunoterapia
específica activa)
COLECCION DE FRACASOS EN LOS ENSAYOS CLINICOS
DE VACUNAS DE CANCER (más de 6000 pacientes)
1. MELACINE
Lysates from two melanoma cell
lines in Detox
Objective clinical response (29%) in Phase II,
but failure to improve DFS in Phase III
2. CANVAXIN
Three irradiated melanoma cell
lines, in BCG
Increase in survival in Phase II compared
with nonrandomized controls, but failure to
improve OS and PFS in Phase III
3. ONCOPHAGE
Autologous preparation of
antigens bound to hsp96
Disease control 18% in Phase II, in RCC, but
failure to increase OS and DFS in Phase III
4. THERATOPE
Synthetic Sialyl-Tn conjugated to
KLH in Detox
Better survival in Phase II compared with
historical controls in advanced breast cancer,
but failure to improve OS and TTP in Phase
III
5. BEC-2
Anti-Idiotype MoAb that mimics
GD3
Better survival in SCLC patients, in Phase II
compared with nonrandomized controls, but
failure to improve OS or PFS in Phase III
6. PANVAC-VF
CEA and MUC1 integrated in
recombinant vaccinia virus
Better survival in pancreatic cancer, in Phase
II with historical controls, but failure to
improve OS in Phase III
La inmunoterapia del cáncer sigue siendo un área de
intensa actividad de investigación-desarrollo
Un punto crítico en la inmunoterapia del cáncer
The Cancer Vaccine Consortium would like to share with
you the following community bulletin:
PROVENGE Active Cellular
Immunotherapy for Prostate Cancer a
Milestone Achievement for Field of
Tumor Immunology
Cancer Vaccine Consortium member Dendreon
Corporation's PROVENGE® (sipuleucel-T) for the
treatment of advanced prostate cancer is the first active
cellular immunotherapy to prolong patient survival,
according to data from a pivotal phase III clinical trial
announced (April 28, 2009) at American Urological
Association annual meeting in Chicago. This is a
milestone achievement for the field of tumor
immunology, which aims to establish immune-based
therapeutic agents as a new, fourth modality to
complement today's standard chemical, radiological,
and surgical therapies.
Años potenciales de vida perdidos por 1000
habitantes de 1 a 74 años. Cuba 1970-2007
20
tasas
Posibles
soluciones:
15
Enfermedades del
corazón
Cáncer
10
Accidentes
5
Prevención
Diagnóstico
temprano
Tratamiento
del cáncer
avanzado
0
1970
1980
1990
2000
2002
2004
2006
años
Fuente: Anuario Estadístico 2007. Dirección Nacional de Estadística. Ministerio de Salud Pública.
Línea de productos biotecnológicos para cáncer: 2005-2010
Producto
Evaluación
Pre-clínica
Ensayos
clínicos (I)
Ensayos
clínicos (II)
Ensayos
clínicos (III)
Registro
1.Eritropoyetina humana recombinante (EPO)
2.Factor Estimulador de Colonias (G-CSF)
3.Anticuerpo humanizado anti-EGFR (hR3)
4.Vacuna EGF
5.Vacuna NGM3
6.Vacuna 1E10
7.Anticuerpo radioactivo hR3-Re188
8.Péptido anti-tumoral CIGB-300
9.Vacuna GnRH
10.Vacuna HPV
11.Anticuerpo radioactivo C5-Re188
12.Anticuerpo radioactivo anti-CEA-I131
13.Vacuna Her1
14.Vacuna VEGF
15.Anticuerpo humanizado anti-NGM3 (14F7)
16.Anticuerpo recombinante anti-VEGF
17.Péptido anti-tumoral CIGB-370
18.Péptido anti-tumoral CIGB-552
6 anticuerpos monoclonales y 7 vacunas terapéuticas
10 productos novedosos en evaluación clínica
en las principales localizaciones tumorales
AcM
hR3
Vac
EGF
Vac
NGM3
Vac Id
Id1E10
HR3Re188
CIGB300
Vac
GNRH
Vac
HPV
AcC5Re188
αCEA
-I131
•Pulmón
•Próstata
•Colon
•Mama
•Cervix
•Cabeza y
cuello
•Melanoma
•Glioma
•Ovario
Registrado
En curso
Solicitado
Ensayo de registro
Red Nacional de Ensayos Clínicos con
productos para CANCER
(50)
(15)
(17)
(16)
(5)
(5)
(5)
(15)
(14)
Isla de la Juventud
(5)
(5)
(5) (22)
CENCEC
52 Hospitales
13 Facultades y/o ISCM
> 1000 Investigadores clínicos
1 de cada 5 pacientes de cáncer
avanzado recibirán un producto
biotecnológico en el 2009
Impacto en el Programa de Control de Cáncer:
Cobertura nacional crea oportunidad única
El tránsito hacia una evaluación a escala poblacional:
estudios de alta resolución en poblaciones abiertas
evaluación clínica en el nivel primario de atención
EL PROGRAMA DE DESARROLLO CLINICO
EN EL EXTERIOR (42 ENSAYOS CLINICOS)
ENS. CLIN.
CANADA (3)
ENS. CLIN. EN
ALEMANIA (3)
ENS. CLIN.
CHINA (8)
ENS. CLIN.
USA (3)
ENS. CLIN.
COREA (1)
ENS. CLIN.
JAPON (4)
ENS. CLIN.
MEXICO (1)
ENS. CLIN.
INDIA (7)
ENS. CLIN.
BRASIL (2)
ENS. CLIN.
ARGENTINA (3)
ENS. CLIN.
INDONESIA (2)
ENS. CLIN.
MALASIA (1)
¿Por qué la inmunoterapia del cáncer sigue siendo un
área de intensa actividad de investigación-desarrollo?
Una pregunta fundamental:
¿Puede la inmunoterapia incrementar el
control del cáncer avanzado?
Dos conceptos emergentes:
El cáncer avanzado como un fenómeno
inmunopatológico
La inmunoterapia requiere de un nuevo
paradigma de investigación clínica
Enseñanzas de la Inmunología Tumoral
3 enfoques diferentes sobre el rol del sistema
inmune en la tumorigénesis:
Vigilancia inmunológica
Rechazo
Inmunosupresión
Tolerancia
Inflamación crónica
Promoción
Una vía de medir la evolución del pensamiento de la
Comunidad Científica sobre la Inmunología Tumoral
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Tumor Escape
Inflammation
Suppression
Tolerance
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
References
Timeline Tumor Immunology
Year
Escape a la vigilancia inmunológica:
“7ma característica” del cáncer
Una pregunta fundamental:
Cómo los tumores evaden la respuesta
inmune?
• El fenómeno de “tumor editing”
• Los tumores inducen inmunosupresión
Una visión alternativa:
Inflamación es la “7ma característica” del cáncer
Blancos Moleculares asociados con
“cancer-related inflammation”
Concepto Emergente: El cáncer avanzado como
un “fenómeno inmunopatológico”
Espacio de la inmunoterapia en el cáncer avanzado
El fenómeno de “cancer-related inflammation”:
La activación de oncogenes regula positivamente
factores de transcripción que inducen la sobreexpresión de citocinas y quimiocinas proinflamatorias
La inflamación crónica “intrínsica” promueve la
progresión tumoral
Un concepto emergente:
El cáncer avanzado es una immunopatología
Valor de traducción: La inmunoterapia específica pudiera transformar
la inflamación “mala” en “buena”
La inmunoterapia del cancer avanzado:
Concepto emergente para la investigación clínica
Nuevos diseños estadísticos (riesgo relativo no-proporcional
en el tiempo, por ej método de Harrington-Flemming)
Selección de sub-población de pacientes respondedores
mediante el uso de biomarcadores (mejor beneficio clínico)
La respuesta clínica objetiva no es un criterio sustituto de
eficacia terapéutica (ensayos exploratorios de 2 brazos)
Tratamiento más allá de la progresión temprana (inducción of
inmunidad protectiva)
Tratamiento crónico en pacientes con enfermedad estable
(baja toxicidad acumulativa)
Demostración de la Prueba de Concepto a partir de
combinaciones terapéuticas (evaluación clinica de
combinaciones de productos no registrados)
El fenómeno de la separación diferida de las curvas
La inmunoterapia específica produce un efecto
terapéutico diferido en el tiempo: impacto en el
diseño estadístico de los ensayos clínicos
Inmunoterapia del cáncer avanzado:
Dos Blancos Moleculares como estudios de caso
El receptor del Factor de
Crecimiento Epidérmico
(EGFR)
El gangliósido N-glicolil-GM3
Traducción a la clínica: La inmunoterapia específica como un
potenciador de la respuesta inmune natural contra el tumor
Inmunoterapia de cáncer
basada en el bloqueo de EGF
Un descubrimiento científico en 1984:
Expresión del EGFR en el cáncer mamario
humano y su relación con el pronóstico de
la enfermedad
Un concepto emergente:
Anticuerpos antagonistas del EGFR
incrementan la inmunidad celular antitumoral
Nimotuzumab (anticuerpo anti-EGFR):
Efecto terapéutico diferido en el tiempo
GBM
Mediana
(meses)
2- Años
OS
RT
12.1
10 %
RT+hR3
17.47
26.67 %
RT+TMZ
14.6
26 %
Crombet T, Figueredo R, Catalá M, et al. Treatment of high grade glioma patients with the humanized anti-EGFR antibody hR3.
Cancer Biol Ther 2006, 5 : 375-379
Estudio Fase IV Farmacovigilancia
Distribución de pacientes de acuerdo a número de dosis y seguridad
Número Número
Eventos
de
de
adversos
Dosis pacientes relacionados
(Frecuencia)
1-6
191
10,6 %
7-15
228
19,2 %
16-30
103
18,4 %
+30
55
14 %
Jan 2006
Feb 2008
March 2009
76 doses of Nimotuzumab
International Society of Pediatric Oncology
(SIOP) 40th Annual Congress, Berlin, 2008
No evidencias de
toxicidad acumulativa
Vacuna EGF: Incremento de la sobrevida de pacientes de cáncer
avanzado de pulmón (NSCLC) luego de la 1ra línea de quimioterapia
Survival Functions
1,2
Grupo
Media
(meses)
Mediana
(meses)
Vacuna
(n=22)
15.18
10.47
Control
(n=28)
7.08
4.53
1,0
,8
,6
Codigo Grupo
Cum Survival
,4
control
control-censored
,2
vacuna
0,0
vacuna-censored
-10
0
SURVIVAL
10
20
30
40
50
Log Rank
,0222
Ensayo Clínico Fase II (Edad < 60)
Sobrevida desde la inclusión en el ensayo
¿Existe una separación de las curvas diferida en el tiempo?
Vacuna EGF: Inmunidad protectora diferida en el tiempo
*
control
*
* * **
* *
% P-EGFR inhibition
100
*
*
Anti-PY
Vaccinated
75
50
25
0
Day 0
Day 32
mo 4
mo 7
80
46000
36000
26000
16000
6000
2000
%inh
70
titer
0
60
50
40
30
1000
20
% Inhibition
geometric mean of Ab titer
VQV
32
4
7
Anti-PY
Anti-EGFR
10
0
0
50
100
150
200
250
0
300
94% 100%
Days
Ventajas de la combinación con la 1ra línea de quimioterapia
Garcia B, Neninger E, et al. Effective Inhibition of the EGF/EGFR binding by anti-EGF antibodies is related to better survival in advanced
non small cell lung cancer patients treated with the EGF vaccine. Clinical Cancer Research 2008, 14(3) 840
Conectando los oncogenes con la inflamación
Sobre-expresión del EGFR
Efecto pro-inflamatorio
Anticuerpos antagonistas pudieran regular negativamente la
inflamación crónica en el microambiente tumoral
Inmunoterapia de cáncer
basada en gangliósido NGM3
Un descubrimiento científico en 1996:
El patrón de gangliósidos expresado en el
cáncer mamario humano
Un concepto emergente:
El gangliósido NGM3 es mayormente
expresado en tejidos tumorales, tiene una
potente actividad inmunosupresora y media
un mecanismo de muerte celular
Vacuna Id1E10 en cáncer avanzado de pulmón:
¿Existe un efecto terapéutico diferido en el tiempo?
Survival Functions
1,2
1,0
,8
,6
Evaluables 10meses
Cum Survival
,4
Control
Control-censored
,2
Si
Si-censored
0,0
-10
0
10
20
SV10SEG
Tratamiento
N
Mediana (meses)
No Vacunados
163
4.53 meses (95% CI 3,70 - 5,56)
Vacunados con 1E10
71
9.93 meses (95% CI 8.61 - 11.25)
Log Rank test
p < 0,0001
Vacuna Id1E10: ¿Existe una inducción de inmunidad
protectora diferida en el tiempo?
pre-Immune
hiper-Immune
Hernández AM et al. Characterization of the antibody response against NeuGcGM3 ganglioside elicited in non-small cell lung cancer
patients immunized with an anti-idiotype antibody. The Journal of Immunology, 2008, 181: 6625-6634
Talavera A, Eriksson A, et al. Crystal structure of an anti-ganglioside antibody, and modelling of the functional mimicry of its NeuGc-GM3
antigen by an anti-idiotypic antibody. Molecular Immunology, 2009, 46: 3466-3475
Conectando los Gangliósidos N-glicolilados
con la inflamación
Acumulación de Anticuerpos
Naturales de baja afinidad
efecto pro-inflamatorio
La inflamación oncogénica como una de las causas
de la inmunosupresión inducida por los tumores
La inmunoterapia en el control del
cáncer avanzado: Un cambio de paradigma
Control a largo plazo de la enfermedad avanzada:
Incrementar el tiempo de supervivencia
Mejorar la calidad de vida
Cómo incrementar el control de la enfermedad?
Selección de pacientes respondedores mediante el
uso de biomarcadores (mayor beneficio clínico)
Tratamiento más allá de la progresión temprana
(inducción de inmunidad protectora)
Tratamiento crónico en pacientes con enfermedad
estable (baja toxicidad acumulativa)
Combinaciones terapéuticas (efectos sinérgicos)
Consideraciones finales:
El conocimiento creciente derivado de la
inmunología tumoral debe traducirse en un
desarrollo acelerado de la inmunoterapia
del cáncer
La inmunoterapia debe tener un impacto
creciente a mediano plazo en el control
prolongado de la enfermedad avanzada