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REVISIÓN DE LA LITERATURA
Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea
ROMERO-UTRILLA A*, OSUNA-RAMOS JF**, CANDANEDO-GONZALEZ F***, RAMIREZ-ZEPEDA MG****, PEÑUELAS JE****
RESUMEN
ABSTRACT
El cáncer de mama es la principal causa de muerte en
mujeres a nivel mundial. Se presenta como una
neoplasia de biología heterogénea; que muestra
considerables variaciones clínicas, morfológicas y
moleculares. La forma de clasificación tradicional, que
incluye la evaluación histológica y la estadificación
clínica, se utiliza para guiar el manejo. Actualmente,
con el desarrollo de nuevas técnicas moleculares, se
ha mejorado el diagnóstico histológico y su
clasificación, con avances en el esclarecimiento del
pronóstico y la individualización del tratamiento.
Palabras clave: Cáncer de mama, tipos
histológicos,
subtipos
especiales,
clasificación
molecular.
Breast Cancer is the leading cause of cancer
death in women worldwide. It presents as a
heterogeneous tumor biology that shows
considerable
clinical,
morphological
and
molecular changes. The traditional way of
classification, including histologic evaluation
and clinical staging is used to guide
management. Today, with the development of
new molecular techniques has improved the
histological diagnosis and classification, with
advances in the elucidation of the prognosis
and treatment individualization.
Keywords: Breast cancer, classification,
cancer subtypes, molecular pathology.
INTRODUCCIÓN
En particular, el cáncer de mama está
aumentando en todo el mundo, según los últimos
datos de la Agencia Internacional para la
Investigación sobre el Cáncer (IARC), que forma
parte de la Organización Mundial de la Salud
(OMS).2
El cáncer de mama es el tumor maligno más
frecuente y la primera causa de muerte en mujeres a
nivel mundial con un estimado de l.67 millones de
nuevos casos de cáncer diagnosticados en 2012
(25% de todos los cánceres). El cáncer de mama es
el más común en las mujeres, tanto en las regiones
desarrolladas como en vía de desarrollo, aunque se
observa un número mayor de casos en las regiones
menos desarrolladas (883,000) que en las más
La incidencia de cáncer sigue aumentando, al igual
que las defunciones debidas a la enfermedad. De
acuerdo con el informe de GLOBOCAN 2012, se
estimó que para ese año se diagnosticaron 14.1
millones de casos nuevos de cáncer y 8.2 millones
de defunciones relacionadas con este padecimiento.1
Los tumores malignos más frecuentes fueron los
de pulmón (1.8 millones, 13%), de mama (1.7
millones, 11.9%), y colorrectal (1.4 millones,
9.7%); el mayor número de defunciones de acuerdo
con el tipo de tumor maligno fueron: las asociadas al
de pulmón (1.6 millones, 19.4%), hígado (0.8
millones, 9.1%) y estómago (0.7 millones, 8.8%).
*Médico
Pasante Servicio Social en Investigación, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Sinaloa, **Médico Pasante
Servicio Social en Investigación del Hospital General de Culiacán, “Dr. Bernardo J. Gastélum”, ***Médico Patólogo, Maestro en
Ciencias, Servicio de Patología, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI. IMSS, Ciudad de México, México,
****Departamento de Investigación del Hospital General de Culiacán, “Dr. Bernardo J. Gastélum”.
Enviar correspondencia, observaciones y sugerencias: al MPSS. Juan Fidel Osuna-Ramos, al Hospital General de Culiacán
"Dr. Bernardo J. Gastélum", en calle Aldama esq. Nayarit S/N Col. Rosales, Culiacán Sinaloa. Teléfono 667 716-9800 ext. 229.
Correo electrónico: [email protected]
Este artículo podrá ser consultado en Imbiomed, Latindex, Periódica y en www.hgculiacan.com
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Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea
desarrolladas (794,000). Las tasas de incidencia
varían casi cuatro veces a través de las regiones del
mundo, con tasas que van desde 27 por 100,000 en
África Central y Asia Oriental a 96 en Europa
Occidental.1,3,4
A pesar de que los reportes de prevalencia e
incidencia de cáncer de mama han sido mayores en
las naciones desarrolladas, se ha encontrado una
incidencia que va en aumento en los países en vía de
desarrollo y es donde ocurren aproximadamente el
60% de las defunciones.5,6
En América Latina y el Caribe, el 27% de los
nuevos casos de cáncer y el 15% de las muertes por
cáncer son debidos al cáncer de mama.7
En México, el cáncer de mama se convirtió en la
principal causa de muerte por tumores en mujeres
en el 2006.8 GLOBOCAN en el 2012, estimó que
el número de casos de cáncer de mama, en México,
fue de 20,444; mientras que para cérvix fue de
13,960.1 Asimismo, el número de defunciones por
cáncer de mama, en México en 2012, fue de 5,595,
representando una tasa de 9.9 por 100,000 mujeres y
ajustando por edad.9 Ese mismo año la tasa de
mortalidad por cáncer de mama en mujeres de 20
años y más fue de 15.38 de cada 100 mil.10
A pesar de que el registro histopatológico de
neoplasias en México no ha presentado información
posterior a 2003, se ha realizado un esfuerzo por
mantener los registros nacionales de cáncer de
mama en donde se observan resultados
discontinuos.11 Lo que convierte hoy día al cáncer
de mama como uno de los retos más importantes
para el clínico encargado de la salud de la mujer
mexicana.12
DEFINICIÓN GENERAL Y ETIOPATOGENIA
El cáncer de mama se presenta como una
enfermedad heterogénea ya que comprende
múltiples entidades patológicas asociadas a una
variedad de patrones histológicos y biológicos
distintivos.13,14 Puede originarse a partir de cualquier
estirpe celular que compone al tejido mamario, sin
embargo, los tumores más frecuentes se originan de
las células epiteliales que revisten las estructuras
ductales terminales indiferenciadas.15-17 Se ha
propuesto que inicia como una proliferación
acelerada y desregulada de células en la región ducto
lobular terminal, llevando a la formación de cúmulos
celulares que después de un tiempo forman el
tumor.18
TIPOS HISTOLÓGICOS
El cáncer de mama se puede clasificar biológica y
clínicamente en diferentes subgrupos de acuerdo
con el grado y tipo histológico.13 El grado
histológico es la evaluación del grado de
diferenciación (la formación de glándulas/túbulos y
pleomorfismo nuclear), así como la actividad
proliferativa (índice mitótico) de un tumor, lo cual
refleja su agresividad.13 Mientras que el tipo
histológico se refiere al patrón de crecimiento de los
tumores. Por otro lado, se han clasificado una gran
diversidad de patrones morfológicos y citológicos,
que se asocian con presentación clínica y pronóstico
distinto, a los que se les ha denominado “tipos
histológicos”.13,19 Los carcinomas de mama se
dividen en carcinoma in situ y carcinoma invasor
según la extensión de las células neoplásicas.20-22 El
carcinoma in situ, hace referencia a una población
de células neoplásicas limitada a los conductos y
lobulillos por la membrana basal; por lo que no
invade ganglios linfáticos, vasos sanguíneos ni puede
metastatizar y representa del 15% al 30% de los
casos de cáncer de mama.20 Mientras el carcinoma
invasor (carcinoma infiltrante) ya ha invadido más
allá de la membrana basal. El carcinoma invasor, es
el tipo más frecuente, constituye del 70 al 85% de la
incidencia de casos de cáncer de mama a su vez se
clasifica en ductal y lobulillar. Del 15% al 20% de
los carcinomas invasores son representados por el
lobulillar infiltrante, pero la mayoría son de tipo
ductal infiltrante (CDI), con un 40-75%.3,23 De
todos los carcinomas de mama invasores, hasta un
75% de los casos diagnosticados son carcinomas
ductal infiltrante sin patrón específico (SPE),23 del
cual, su diagnóstico se hace por exclusión ya que es
un adenocarcinoma que no cuenta con suficientes
características para clasificarlo como de “tipo
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Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea
especial”18,24 (Figura 1).
Figura 1. Clasificación histológica de los subtipos de cáncer de mama.
Este esquema, es actualmente utilizado por el clínico, ya que categoriza
la heterogeneidad encontrada en el cáncer de mama basándose en
elementos histológicos y patrones de crecimiento celular. 3,14
Los tipos especiales de cáncer de mama
representan el 25%.25 De todos los carcinomas de
tipo ductal, presentando características histológicas
más homogéneas, lográndose diferenciar y clasificar
como carcinoma inflamatorio, tubular puro,
mucinoso, micropapilar invasor, metaplásico, con
diferenciación apocrina, con diferenciación
neuroendocrina, con patrón medular, según su
patrón histológico (Figura 2).
Clasificación tradicional
Además de conocer el tipo histológico del
carcinoma de mama invasor es importante
clasificarlo según el grado histológico; el sistema
más utilizado es el de Bloom y Richardson,26,27 el
cual es asignado según la proporción de los túbulos
formados (en escala de 1 a 3, en donde 3 es
pobremente
diferenciada),
el
grado
de
pleomorfismo nuclear (en escala de 1 a 3, en donde
3 indica un alto pleomorfismo nuclear), conteo
mitótico (escala de 1 a 3, donde 3 indica un alto
conteo mitótico). Las puntuaciones se combinan
para dar una calificación de 1 (puntuación total de 3
a 5), 2 (puntuaciones de 6 o 7) o 3 (puntuación de 8
o 9), donde tumores de grado 1 son los más
diferenciados y de grado 3 son los menos
diferenciados. El grado del tumor es un potente
factor del pronóstico y se utiliza con el estado del
nódulo linfático. Los tumores de alto grado tienden
a recurrir y metastatizar tempranamente mientras
que los de bajo grado tiene un buen pronóstico. El
cáncer de mama se estadifica con el sistema de
American Joint Committe on Cancer/Union for
International Cáncer Control.3
Figura 2. Tipos especiales de carcinoma ductal infiltrante. Mediante tinción de hematoxilina y eosina (HE) se distingue: (A) Carcinoma inflamatorio, (B) Carcinoma
metaplásico, (C) Carcinoma tubular puro, (D) Carcinoma mucinoso puro, (E) Carcinoma micropapilar invasor, (F) Carcinoma con patrón medular, (G) Carcinoma con diferenciación
neuroendocrina, (H-I) Carcinoma papilar invasor
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Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea
Este utiliza información tanto clínica como de
patología e incluye el tamaño del tumor (T), el
estadio regional de ganglios linfáticos (N) y si existe
metástasis a distancias (M).
Clasificación Molécular
En ocasiones, el patrón morfológico de las
neoplasias no siempre revela su comportamiento
oculto, ya que pacientes con el mismo tipo
histológico pueden mostrar diferente curso de la
enfermedad. La investigación biomédica básica que
se ha realizado en cáncer de mama ha demostrado
que estos tumores expresan genes distintos que les
confieren variabilidad biológica y pronóstico.28
En la última década, se ha hecho posible realizar
estudios con microarreglos que identifican genes
para describir el perfil genético que esconde las
características biológicas de los diferentes tipos de
cáncer de mama, así como la propensión
metastásica o el grado histológico; que ayudan a
identificar formas asociadas con el pronóstico y
respuesta a la terapia. Es así como, el estudio de
estos genes ha logrado que se comprenda mejor esta
entidad y así procurar la individualización pronóstica
y tratamiento.
Se han identificado cinco subtipos moleculares
que van de la mano con la clasificación histológica
actual, denominándose: carcinomas de mama tipo
basal, Her2-neu, parecido a la mama normal,
Luminal A, Luminal B y recientemente se ha
agregado a la clasificación el subtipo bajo en
claudina29 (Figura 3).
Inmunohistoquímica
La clasificación molecular es posible realizarla de
acuerdo a la caracterización molecular mediante
técnicas de inmunohistoquímica (IHQ) que consiste
en una técnica de inmunotinción mediada por
anticuerpos monoclonales marcados que reaccionan
ante una variedad de antígenos. La técnica se basa
en la capacidad que poseen estos anticuerpos
marcados con una sustancia, que al unirse
específicamente al antígeno reacciona absorbiendo o
emitiendo luz que se hace visible por que produce
coloración.19,30,31 De esta manera se determina en el
caso de cáncer de mama, la presencia (positividad) o
ausencia (negatividad) de antígenos receptores
hormonales de estrógeno y progesterona (RE y
RP)sobreexpresión del gen del receptor 2 del factor
de crecimiento epidérmico humano (Her2) y el
índice de proliferación celular (Ki67)32, éstas
determinaciones se hacen con el objetivo de
individualizar óptimamente el tratamiento. Por
ejemplo: el uso detamoxifeno o inhibidores de la
Figura 3. Clasificación Molecular del Cáncer de mama. Basada los tipos histológicos que representan con resultados mediante Inmunohistoquímica,
determinado por la presencia (+) o ausencia (-) de Receptor de Estrógeno (RE), Receptor de Progesterona (RP), Citoqueratinas (CK), Receptor de
factor de crecimiento epidérmico (EGFR), Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico Humano (HER 2).21
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Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea
aromatasa para pacientes con receptores de
estrógeno y progesterona positivo (RE + / RP +) y
el trastuzumab o lapatinib para pacientes con
HER2/neu +, por citar algunos33(Figura 4).
El cáncer de mama de tipo luminal es el subtipo
molecular que presenta un mejor pronóstico, debido
a que en él se expresa el gen del receptor de
estrógenos y esta condición hace posible su manejo
con hormonoterapia, se caracterizan por ser
tumores de bajo grado, y aunque muestran baja
respuesta a la quimioterapia neo-adyuvante tienen
una mejor tasa de supervivencia en comparación
con otros subtipos.34 El CM HER2 +, muestra una
mejor respuesta a la quimioterapia y cerca de 50%
responde al tratamiento con trastuzumab, sin
embargo, el pronóstico, por lo general, es malo.35 El
subtipo basal se caracteriza por la sobreexpresión de
citoqueratinas (CK5/6, CK17) así como suelen
presentar mutaciones en el oncogén p53,
sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) y se caracterizan por la ausencia
de expresión de RE y de HER2. Este subtipo se
asocia a la mutación BRCA1 y presenta el
comportamiento más agresivo a pesar de su alta
sensibilidad a la quimioterapia.36,37 Los subtipos
bajos en claudina son usualmente triple negativos, la
tasa de supervivencia de esta subclasificación es
intermedia entre los subtipos luminal y tipo basal.38
permitido comprender mejor el comportamiento
oculto del cáncer de mama con el fin de
individualizar el tratamiento y el pronóstico de una
manera multidisciplinaria. Las nuevas formas de
clasificación de esta patología, mediante la
identificación de algunos marcadores con las
técnicas de inmunohistoquímica pueden realizarse
de una manera confiable supliendo a otras técnicas
de biología molecular que requieren de mayor
infraestructura técnica. Asimismo, se hace énfasis en
tomar en cuenta la correlación clínica, radiológica, e
histopatológica para lograr un mejor diagnóstico y
ofrecer una mejor sobrevida al paciente.
AGRADECIMIENTO
Por las imágenes microscópicas que se muestran en
las figuras 2 y 4, proporcionadas generosamente por
el Dr. Albino Ceja Guerrero, médico patólogo del
Instituto Sinaloense de Cancerología, Culiacán,
Sinaloa, a quién se dedica este trabajo como
homenaje póstumo.
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CONCLUSIONES
Los avances en la biología molecular nos han
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