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CÁNCER DE MAMA
Dr. Arturo Beltrán Ortega*
*Subdirección de cirugía. Instituto Nacional de Cancerología
EPIDEMIOLOGÍA
El cáncer de mama (C.M.), es el tumor maligno más frecuente en las mujeres a
nivel mundial. Más de 1´300,000 nuevos casos fueron diagnosticados en el año
2008, de acuerdo a GLOBOCAN publicación de la International Agency for
Research on Cancer (IARC), ocupando el segundo lugar por abajo del cáncer de
pulmón, lo que representó el 10.9 % de los 12.8 millones de todas las neoplasias
malignas diagnosticadas en ambos sexos.1 Cuadro I
Cuadro I
CÁNCER EN EL MUNDO
Diagnóstico Nuevos Casos en Hombres y Mujeres
12,677,975
Pulmón
Otros
Mama
Colo rectal
Vejiga
Esófago
Estómago
Cérvico
Uterino
Hígado
Próstata
GLOBOCAN 2008 (IARC) 13-7-2010
El número de nuevos casos en el mismo año, fue muy semejante en países
desarrollados y
en los de en vías de desarrollo, 692,000 en los primeros y
691,000 en los segundos, sin embargo la población en los primeros era de 1 billón
y de 6 billones en los segundos, de acuerdo a cifras calculadas por la División de
Población de las Naciones Unidas, concluyendo que el C.M. es más frecuente en
países con alto producto interno bruto. Cuadro II 2
En relación a la mortalidad a causa del C.M. se reportan que fallecieron 458,000
(6%) de los 7´600,000 de muertes ocurridas por neoplasias malignas; de estas
189,000 (41%) ocurrieron en países desarrollados y 261,000 en países en
desarrollo. Cuadro II, III
Cuadro II
Cuadro III
TENDENCIAS EN EL AUMENTO DE LA POBLACIÓN
1750 - 2030
MUERTES POR CÁNCER EN EL MUNDO
7.6 MILLONES
2.8 Paises Desarrollados
Billones
8 Billones
1 Billón = 1000 millones
4.8 Países de Menor Desarrollo
Pulmón
Otros
Estómago
Países en desarrollo
Próstata
Hígado
Países desarrollados
1750
1800
1850
1900
1950
2000
2030
Año
Páncreas
Cérvico
Uterino
Esófago
Colon
Mama
Tabla Modificada. Fuente: División de la Población de las Naciones Unidas. 2008
GLOBOCAN 2008 (IARC) 13-7-2010
El C.M. fue considerado como un padecimiento con gran predominio en mujeres
blancas, citadinas, residentes en regiones de alto desarrollo económico, sin
embargo, en las tres últimas décadas, el número de nuevos casos se ha
incrementado de manera preocupante en la población de países en desarrollo,
generando un problema de salud individual, familiar, comunitario y estatal de gran
magnitud para los sistemas de salud de los países. 3
La frecuencia del C.M. es elevada en países del norte y occidente de Europa,
Australia, Nueva Zelandia y en el continente americano en Norteamérica,
Argentina y Uruguay. Las tasas reportadas varían desde 89 casos por 100 mil
mujeres hasta 19 X 100 mil en países del Este de África, con un promedio de 40
por 100 mil en países en vías de desarrollo. Cuadro IV
Cuadro IV
Incidencias de Cáncer de Mama
en la Mujer a Nivel Mundial
2008
En relación a las muertes por C.M. las tasas informadas bajas, son de 6 x 100 mil
casos en países desarrollados, a 19 por 100 mil en los de bajo desarrollo, lo que
está en relación al mejor diagnóstico y tratamiento que reciben las mujeres de
países desarrollados.
En Asia, se observa una marcada diferencia en la incidencia de países como
China, con una tasa de 26 X 100 mil, comparada con la de Japón de 70 X 100 mil,
así como lo reportado entre las dos Coreas, ya que Corea del Norte, informa una
tasa de 36 y la República de Corea es de 51 X 100 mil mujeres. 4-6
En África, el C.M. es infrecuente, sin embargo, es la neoplasia maligna más
común en las mujeres sobre todo, en las que habitan en el norte del continente y
que viven en comunidades urbanas, en comparación con la baja frecuencia de las
que viven en áreas rurales, situación que también se presenta en China y Corea
del Sur. 7
En los Estados Unidos de Norteamérica, la información estadística es recolectada
y publicada por la American Cancer Society. Según su reporte del año 2010, se
presentaron 254,650 nuevos casos, de los cuales 75 % fueron carcinomas
invasores y 62,280 (24%) carcinomas in situ. Hubo 40,170 muertes por esta
enfermedad. Igual que en otros países la morbi-mortalidad varió de regiones; si
bien no se puede establecer un patrón definido, las cifras más elevadas fueron de
los estados del norte y Hawai con 125 casos X 100 mil mujeres y las más bajas en
Arkansas, Alabama y Florida, con tasas menores de 100 mil. Se calculó el número
de mujeres vivas con cáncer o con antecedentes de haberlo padecido, el cual fue
de 2.4 millones en el año 2004 y para el año 2006 el número aumentó a 2.5
millones, un incremento de 100,000 mujeres vivas en dos años. 8
En México no se cuenta con un registro poblacional de cáncer. Con el objeto de
evaluar el problema, es necesario consultar varias fuentes de información, lo que
dificulta el análisis de los informes, los cuales en ocasiones las cifras no coinciden.
De acuerdo al Sistema de Información para la Vigilancia Epidemiológica (SUIVE),
en los años 2000 a 2006, se registraron 36,671 casos con 3726 en el primer año,
incrementándose a 6128 casos en 2006, con una variación en las tasas de
incidencia de 3.73 X 100 mil habitantes en el año 2000 y de 8.43 en el año 2006. 9
El mismo informe analiza la distribución geográfica en relación a las entidades
federativas, mostrando las tasas más altas de 10 X 100 mil habitantes en el norte
del país y las más bajas menores de 10, en los estados del sur. Las mujeres del
Distrito Federal y del Estado de Jalisco, fueron las más afectadas por ésta
enfermedad. 9
El Registro Histopatológico de las Neoplasias Malignas RHNM, informó que se
diagnosticaron de 1998 a 2003, 63,833 casos de C.M. con 12,962 casos en el
último año de su análisis, de los cuales solamente 464 (4%) fueron carcinomas in
situ, cifra muy baja al comparar el 24 % en los Estados Unidos de Norteamérica. 10
Las estadísticas muestran que el C.M. es la segunda causa de muerte en las
mujeres mexicanas y de acuerdo al informe del INEGI, la comunicación PalaciosMejía y col. sobre la mortalidad desde el año 1979 al 2006, reportan un incremento
anual en las tasas de defunciones de 5.6 X 100 mil mujeres en el primer año,
elevándose a 10.1 en el 2006, en relación a las regiones del norte, centro y sur del
país, mostraron las tasas más elevadas en los estados del norte de 11.8 y las más
bajas, en los estados sureños donde fue de 7.13. Concluyen que tienen mayor
riesgo las mujeres habitantes del norte de padecer y morir por C.M., al
compararlas con las mujeres sureñas. 11 Cuadro V
Cuadro V
Las habitantes de la zona centro del país, mostraron tasas intermedias con
excepción de las residentes en el Distrito Federal y Jalisco, que son comparable
con los estados norteños.
En un reporte del INEGI del año 2010, referente al número de egresos
hospitalarios por neoplasias malignas en el año de 2007, fue de140,520, siendo el
C. M. el primer lugar con 19.8 % de los mismos. 12
En su informe de 2012 el INEGI, en el año 2009 el Distrito Federal presentó las
tasas más altas de morbilidad hospitalaria por C.M., por cada 100,000 habitantes
la tasa fue de 64.7.
En las mujeres el C.M. constituye la principal causa de morbilidad hospitalaria,
alcanzando el 22 % seguida de los tumores de órganos hematopoyéticos que fue
del 14 %.
Asimismo por grupos de edad, se observa que el porcentaje de morbilidad
hospitalaria por C.M. es más alta en mujeres de 30 a 59 años. 13
Otros informes confirman el aumento de la incidencia del C.M. en nuestro país.
Como el reporte del Hospital Juárez, localizado al norte de la Ciudad de México,
en el cual el C.M. pasó de ser la segunda causa de morbilidad en el año 2004, a
ser la primera y mantenerse en ese lugar desde el año 2006. 14
A nivel internacional, México está clasificado en los lugares bajos en incidencia y
mortalidad por C.M. De acuerdo a los informes de GLOBOCAN de los años 2002 y
2008, ocupó el 8º. Lugar en frecuencia entre los países del Continente Americano
y en relación a mortalidad en el año 2008, está colocado en el 9º lugar en la
escala baja entre 24 países latinoamericanos. Cuadros VI, VII
Cuadro VI
Cuadro VII
MORTALIDAD CÁNCER DE MAMA EN LATINOAMÉRICA
CÁNCER DE MAMA
INCIDENCIA EN PAISES DE AMERICA
GLOBOCAN 2002
En relación al promedio de edad, en el que se presenta esta neoplasia, es notorio
señalar la diferencia entre los países emergentes con la mayor edad en países
desarrollados.
El promedio de edad en mujeres diagnosticadas en México y Perú, es de 51 años,
en Corea del sur de 45 años, al compararlas en promedio de diagnóstico de 59-61
años, en Estados Unidos de Norteamérica y Australia.
FACTORES DE RIESGO
Se define como factor de riesgo a aquellas características que de encontrarse
presentes influyen en mayor o menor grado a la presentación de un C. M; estos
factores se encuentran relacionados tanto con el paciente propiamente dicho, así
como en el medio externo que lo rodea y del micro-ambiente celular.
La lista de factores cuya asociación con el aumento del riesgo de C.M. se ha
señalado en uno u otro estudio, es casi infinita. Sin embargo el número de factores
cuya importancia ha sido demostrada en múltiples estudios epidemiológicos es
más reducida.
Para fines clínicos, es conveniente considerar al C. M. en tres categorías, el
cáncer esporádico, el familiar y el hereditario.
Algunos factores de riesgo se presentan en los tres grupos los cuales no pueden
ser modificados como el sexo y la edad.
El C. M. es una patología básicamente relacionada al sexo femenino, al
presentarse de 100 a 150 casos en mujeres por uno en hombres. 15
En relación a la edad, las tasas de incidencia aumentan considerablemente
conforme a la edad, siendo muy poco frecuente esta enfermedad en mujeres
menores de 35 años. En la sección de epidemiología, se señala las tasas de
frecuencias en relación a la edad, calculándose un promedio de 55 años en el
momento de su diagnóstico.
El valor de considerar a la raza como un factor importante en el desarrollo del
C.M. disminuyó considerablemente al publicar Bell, un artículo en el que muestra
las mismas tasas de incidencia en mujeres japonesas, habitantes de zonas rurales
que emigraron a Estados Unidos de Norteamérica, después de la segunda
generación. 16, 17
La relación de C.M. con la cantidad de hormonas femeninas, estrógenosprogesterona y el tiempo de duración en una mujer, es un factor de consideración.
Las mujeres con inicio de la menarca antes de los 12 años, tienen el doble de
riesgo de desarrollar C.M. Igualmente las mujeres con menopausia después de los
55 años se duplica el riesgo, en comparación a las que tuvieron la menopausia a
los 45 años. 18, 19
El reporte dado a conocer en el año 2001 en los Estados Unidos, relacionó a las
hormonas femeninas con el C.M. y enfermedades del corazón, lo que produjo una
reducción del 38 % de las 100 millones de prescripciones administradas
anualmente a mujeres postmenopáusicas, notándose una disminución del 11 % de
nuevos casos de C.M. en el año 2004, en éste grupo de población. 20
El C. M. familiar, es aquel que se presenta en una mujer con antecedentes de
tener un familiar de primer grado, madre, hermana o hija con historia de C. M.
Los patrones familiares basados en el número de parientes de primer grado con C.
M., edad de aparición y la bilateralidad de la neoplasia, se relaciona con un riesgo
mayor que se incrementa de 1.1 a 6. Ejemplo: se calcula un aumento de 1.8 si
solo la madre lo ha padecido, de 2.5 si lo ha presentado una hermana y de 5-6 si
lo han padecido, tanto la madre como la hermana. 19
El tercer grupo de C.M. es el hereditario, en el que se demostró alteración del gen
responsable, el cual está localizado en el cromosoma 17 identificándose como
BRCA1 y estar relacionado en el 45 % de las familias con múltiples casos de C.M.
y ovario. 21
Los cánceres asociados con mutaciones de BRCA1 son generalmente de alto
grado, pobremente diferenciados y negativos a receptores de estrógeno,
progesterona y HER2/new. 22
Posteriormente fue descubierto un segundo gen BRCA2, localizado en el brazo
largo del cromosoma 13, relacionándolo en aproximadamente 35 % de los casos
de C.M. familiares y en mujeres y varones, así como a cáncer de ovario, próstata y
páncreas. 23
El riesgo de padecer un C.M. en una persona con mutaciones de los genes
BRCA1/2, se estima de un 60 a 85 %.
Los C. M. hereditarios probados por mutaciones genéticas de BRCA1/2, se
presentan con mayor frecuencia en personas judías Ashkenazi. 24
Uno de los avances más importantes en la búsqueda de la etiología del cáncer
(C.M.), ha sido el descubrimiento de la relación del cáncer en general, con las
mutaciones genéticas que ocurren durante el proceso del envejecimiento celular.
En reciente reunión de genetistas en el año 2010, se habló de la importancia de
las relaciones que existen entre el envejecimiento celular y cáncer, señalando el
acortamiento de la longitud de los telómeros, con el inicio de una neoplasia
maligna.
Concluyen los genetistas, que los telómeros son prolongaciones celulares que
contienen toda la información genética de una célula a la cual protegen evitando
entrelazarse y enredarse. Su longitud se acorta con cada división celular hasta
que llegan a un acortamiento que no les permite la protección de la célula de
donde provienen, la cual se daña y muere o puede desarrollarse a una célula
cancerosa. Sin embargo, existen mecanismos de defensa con la producción de
una enzima denominada telomerasa, capaz de reparar el daño celular. La
telomerasa se ha encontrado en células de varios tumores malignos, incluyendo el
C.M. Su diagnóstico puede comprobarse y de ser posible, medirse por un método
diagnóstico de C.M. 25
Otro de los factores de riesgo identificados, es el desarrollar un cáncer invasivo en
la mama contralateral, lo que sucede en el 5 % de las mujeres, dentro de los 10
años siguientes al diagnóstico del tumor original. En mujeres con C.M. invasor, el
riesgo de desarrollar un cáncer de mama contralateral, es de uno en mujeres
premenopáusicas y de 0.5 para postmenopáusicas por año vivido. 26
En relación a enfermedades benignas de la mama, son las lesiones proliferativas
con atipia cuando el riesgo aumenta de 4-6 veces y se eleva a 10 cuando la atipia
es multifocal. 27
Otros factores han sido estudiados, básicamente en los estilos de vida de las
mujeres, entre los cuales se mencionan: la actividad física, factores dietéticos,
ingesta de cafeína, paridad, aborto anticonceptivos orales, alcohol y tabaco, sin
poder llegar a conclusiones definitivas. Llama la atención la obesidad, el aumento
de peso en mujeres menopáusicas, se asocian a un mayor riesgo de presentar un
C.M. La obesidad aumenta el nivel de hormonas circulantes, las cuales son
transformadas en hormonas femeninas, incrementando el riesgo en mujeres
obesas postmenopáusicas su riesgo aumenta en un 27 %. 28
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL CÁNCER MAMARIO LOCO-REGIONAL
El tratamiento inicial de las enfermas con estadios I y II es quirúrgico, tanto con
fines curativos como método de estadificación patológica, que permita decidir el
manejo futuro.
A mediados del Siglo XV y XVI, los tumores mamarios generalmente eran
diagnosticados en etapas avanzadas, y eran manejados mediante la extirpación
de la glándula mamaria, procedimiento que era realizado con una pinza circular
con cuchillas en su interior a manera de guillotina. La mama se colocaba entre las
cuchillas realizándose el corte al cierre de los extremos manuales. Otra técnica
consistía en la colocación de riendas en los bordes de la mama en forma circular,
las cuales eran jaladas hacia arriba, haciendo un corte rápido con un cuchillo que
incluyera a toda la base de la mama. La hemostasia se realizaba con hierro
candente y compresión. Figuras 1 y 2
Figura 1
Mastectomía tipo guillotina.
Figura 2
Mastectomía corte con cuchillo.
El concepto de curación del C.M. con cirugía, fue postulado por Jean-Louis Petit
(1674-1750), quién afirmó “Las raíces del cáncer son los ganglios linfáticos
crecidos. Los ganglios linfáticos deben ser extirpados con la fascia del pectoral y
algunas fibras del músculo, deben ser removidas sin dejar tejido sospechoso”.
Fue Henri Francois Le Dran (1685-1770), quién consideró al C.M. como una
enfermedad local en su etapa inicial y subrayó, que la única esperanza de
curación era la cirugía temprana. 29
Con la introducción de la anestesia general en 1846, varios cirujanos entre ellos
Lisker (1827-1912), propusieron cirugías más radicales, recomendando la
resección completa de la mama y la disección de los músculos pectorales en su
extremo superior, para una mejor exposición durante la disección axilar. 30
Sin embargo, Sir James Paget en 1863, señaló en el Royal College of Surgeons
de Inglaterra “no conozco un solo caso de recuperación franca, es decir que la
paciente de cáncer de mama haya vivido más de 10 años libre de la enfermedad”.
Treinta años después Halsted, pronunció su hipótesis de diseminación ordenada
del C.M., al afirmar que el cáncer se originaba en la mama, y posteriormente se
extendía a los ganglios axilares a través de los vasos linfáticos, atribuyendo la alta
tasa de recurrencias a la falta de lograr márgenes adecuados, proponía la
resección en bloque de la mama, incluyendo la porción de la piel que la recubre,
los músculos pectorales mayor y menor, y el contenido celulo-adiposo-ganglionar
de la axila y fosa sub-escapular desde el borde anterior del dorsal ancho por
fuera, hasta el ligamento costo-clavicular por dentro. Figura 3
Figura 3
Mastectomía Radical
W. HALSTEAD
1894
Resección en Bloque de la Mama,
músculos pectorales, mayor y menor, y
disección radical de axila.
Mastectomía radical Tipo Halsted.
En 1907, publicó sus resultados con sobrevivencia del 85 % a tres años, sin
evidencia de actividad tumoral, cuando los ganglios fueron negativos
disminuyendo a 34 % en los casos de ganglios positivos. 31
El criterio de Halsted persistió por varias décadas a nivel mundial, lo que redujo de
manera importante el número de recurrencias locales y dio inicio a la era moderna
del tratamiento de ésta enfermedad.
Con la introducción de la radioterapia en los años 40s y la falta de cirujanos en
Inglaterra, ocupados en la atención de los heridos de la Guerra mundial, McWhiter,
propuso el tratamiento del C.M. loco-regional, realizando una mastectomía total,
seguida de tratamiento de teleterapia a la pared costal, axila y supraclavicular,
reportando en 1955, resultados comparables a la mastectomía radical clásica con
menor deformidad. 32 Figuras 4 y 5
Figura 4
Mastectomía radical Tipo Halsted.
Figura 5
Mastectomía total.
Varias técnicas quirúrgicas fueron propuestas para el manejo del C.M. locoregional, unas con procedimientos más radicales, ya que incluía la resección en
bloque de la cadena mamaria interna con la mastectomía radical clásica Tipo
Urban. Figura 6 33 Otras con procedimientos cada vez más conservadores.
Figura 6
Mastectomía radical Tipo Urban.
En 1948 Patey 34, publicó una técnica conservadora de no resecar el pectoral
mayor con menor deformidad de la parrilla costal, al conservar este músculo.
Madden 35, propuso la conservación de los dos músculos pectorales y realizar la
disección axilar de los dos niveles ganglionares axilares, disecando el tejido
celulo-adiposo ganglionar, desde el borde externo del músculo pectoral menor, sin
remover al grupo 3 ganglionar del vértice axilar. Figura 7 35
Figura 7
Mastectomía Radical Tipo Patey.
En 1970 Fisher, reanuda la controversia sobre el origen del C.M. señalando que
éste, era una enfermedad sistémica desde su inicio y el tratamiento loco-regional
no afectaba la posibilidad de curación, recomendando un tratamiento sistémico
que fuera efectivo, sugiriendo el desarrollo de protocolos randomizados para
valorar los tratamientos. 36
Con la difusión a nivel de la población en general y entre los médicos sobre el
C.M., se han ido diagnosticando tumores en etapas más tempranas, por lo que se
han propuesto procedimientos más conservadores entre los que destacan: la
tumorectomia, segmentectomia, cuadrantectomía conservadora de piel, etc. con
objeto de dejar menor deformidad que la mastectomía total. Estos procedimientos
deben ser seguidos de un tratamiento de teleterapia post-operatoria, ya que las
recurrencias locales son elevadas, como se señala en el capítulo de “estudio de la
pieza operatoria”, del Dr. Tibor Tot. (ver capítulo de patología). 37, 38 Figuras 8-10
Figura 8
Figura 9
Cuadrantectomía y DRA.
Pieza operatoria.
Figura 10
Resultado final.
La mastectomía total, es una buena opción de tratamiento con reconstrucción
mamaria inmediata o posterior al tratamiento quirúrgico inicial, evitando la
necesidad de teleterapia, la cual está indicada solamente en caso de existir más
de 4 ganglios metastásicos.
Figura 11
Figura 12
Reconstrucción mamaria con colgajo
y prótesis.
En el Cuadro VIII, se muestran las técnicas quirúrgicas del manejo del C.M. Es
indispensable valorar la opción para cada paciente, recalcando el adagio de que,
existen enfermas y no enfermedades.
Cuadro VIII
Cáncer de Mama
Técnicas Quirúrgicas Etapas I y II
Mastectomía Radical
Modificada Patey.
Mastectomia Modificada
Madem.
Mastectomia Conservadora
Piel.
RECONSTRUCCION
CIRUGIA LOCO-REGIONAL
Tumorectomía
Segmentectomía
Cuadrantectomía
Ganglio Centinela
+
+
Disección Axilar
A. B. 2010
Lo importante es que el cirujano tratante, tenga la experiencia no solamente de las
técnicas quirúrgicas, sino valorar los pro y contra de una cirugía conservadora y
radical, además de dar una explicación amplia a la paciente quien al final es quién
debe tomar la decisión con el consejo médico apropiado. Lo mismo sucede con la
propuesta de realizar el procedimiento del ganglio centinela, el cual bien realizado
con todo el equipo de medicina nuclear y un patólogo con experiencia, incluyendo
las técnicas de inmunohistoquímica puede evitarse una disección ganglionar
axilar, que si bien es un método excelente para la estadificación histológica de la
enfermedad, con frecuencia se presenta edema del brazo post-operatorio.
Actualmente las guías de manejo en general, recomiendan tener un diagnóstico
histopatológico preoperatorio antes de proponer una cirugía en pacientes
estudiadas, en las que clínica y radiológicamente se trate de un carcinoma en
etapa loco-regional, porque recomiendan una biopsia con aguja cortante. Sin
embargo, esta conducta tiene el inconveniente de la posible falla, de no obtener
material adecuado del tejido tumoral para un diagnóstico histológico del
espécimen, lo que obliga a otro procedimiento diagnóstico o bien de repetir la
biopsia o proponer una biopsia excisional con anestesia general, incrementando el
costo y prolongando la incertidumbre de una mujer con diagnóstico clínico
radiológico de cáncer.
En lesiones pequeñas, sobre todo no palpables, lo lógico es obtener una muestra
con control de ultrasonido con un equipo con transductor lineal de multifrecuencia,
el cual debe ser realizado por un medico radiólogo capacitado o bien, por biopsia
con equipo de esterotaxia.
Otra opción es realizar la biopsia bajo anestesia general con marcaje radiológico
preoperatorio y con control radiológico trans-operatorio de la pieza operatoria, que
asegure la resección de la totalidad de la zona sospechosa y realizar el
tratamiento definitivo, discutido y aprobado por la paciente, previo a la cirugía.
En el país, un problema que debe analizarse y tratar de mejorar, es que un
número importante no determinado de enfermas, son manejadas por médicos no
capacitados, lo que acarrea errores que conducen a pacientes con tumores
curables, pasan a ser incurables por cirugías innecesarias o peor aún, siembras
del tumor por el procedimiento quirúrgico. Figuras 13-16
Figura 13
Figura 14
Cirugía radical con siembra del tumor
Figura 15
Figura 16
Cirugía conservadora con siembra del tumor
La cirugía puede jugar un papel paliativo en casos de lesiones ulceradas,
necrosadas, dolorosas, sangrantes, mal olientes, en las cuales la extirpación de la
mama con límites quirúrgicos negativos y el uso de colgajos vecinos, puede
obtenerse en conjunto con tratamientos hormonales y de quimioterapia,
sobrevivencias prolongadas con una buena calidad de vida. Figuras 17,18
Figura 17
Figura 18
Recientemente se ha propuesto la mastectomía total en pacientes con
enfermedad avanzada que respondieron adecuadamente a terapias de
quimioterapia u hormonal. Sin embargo, su valor no ha sido demostrado en un
análisis de resultados. 39
PATOLOGÍA
Tamaño del Tumor
El tamaño del tumor es uno de los factores pronósticos más importantes
considerándolo indispensable para determinar la etapa clínica, ya que tiene
estrecha relación con la supervivencia. Los tumores mayores de 3 cm tienen una
supervivencia a 5 años de 73 % comparada con 91 % en tumores menores a 3
cm. En pacientes con tumores de 1 cm o menos el periodo libre de enfermedad es
a 10 y 20 años de 91 % y 87 % respectivamente. 40
El porcentaje de ganglios metastásicos aumenta paralelamente conforme el
tamaño del tumor. Tumores T1 varían entre 3 y 32 %, para T2 aumenta a 45 %,
para T3 a 60 % y de T4 a un 92 % 41
En tumores multicéntricos o multifocales, se incrementa el número de recurrencias
locales en pacientes tratadas con cirugía conservadora. Cuadro I
ESTADO GANGLIONAR
El estado ganglionar continúa siendo el factor más importante para determinar el
pronóstico en pacientes con C. M.
El número de ganglios positivos se relaciona directamente con la supervivencia a
5 años, la cual es del 85% cuando son negativos y del 64%, 57% y 40% cuando
se presentan 1, 2-3 y 4 ganglios positivos, respectivamente. 42
Es muy importante que en el reporte de patología señale el número total de
ganglios disecados y de éstos cuántos están afectados con metástasis. Además
se debe mencionar si existe ruptura capsular o infiltración al tejido adiposo.
GRADO HISTOLÓGICO
El grado histológico del tumor, debe tener en cuenta las diferentes variedades de
carcinoma invasor de la mama, ya que se reconocen a los de buen pronóstico:
carcinoma tubular, mucinoso, cribiforme, secretor y papilar, adenoideo-quístico. El
carcinoma medular pese a su alto grado histológico, presenta mejor
comportamiento que el carcinoma ductal infiltrante. El carcinoma lobulillar
pleomórfico, metaplásico y micropapilar son considerados tumores de alto grado
con pobre pronóstico.
El periodo libre de enfermedad a 10 años es del 70 a 90 % en los tumores de
morfología favorable a diferencia del carcinoma ductal infiltrante que es del 46 % y
de 55 % para carcinoma lobulillar. 43
Para el carcinoma ductal infiltrante sin patrón específico, existe un método
diferente de evaluación: el sistema de Scarff-Bloom-Richardson modificado,
establecido por Elston y Ellis 43, que contempla tres parámetros: formación de
túbulos, pleomorfismo nuclear e índice mitósico. A cada uno se le asigna un valor
de 1 a 3.
La suma de los 3 parámetros varía de 3 a 9, dividiéndose en 3 grupos:
1) Suma de 3-5: bien diferenciado / bajo grado
2) Suma de 6-7: moderadamente diferenciado / grado intermedio
3) Suma de 8-9: poco diferenciado / alto grado
Dependiendo el grado histológico, la supervivencia a 5 años se afecta
drásticamente, siendo del 75% para los tumores de bajo grado, de 53% para los
de grado intermedio y de 31% para los de alto grado. 44
El grado histológico se correlaciona con el periodo libre de enfermedad, siendo del
95% para tumores de bajo grado y del 75% y 60% para grado intermedio y alto,
respectivamente. 44
Para el carcinoma lobulillar infiltrante, se ha propuesto una clasificación similar a la
de Scarff-Bloom-Richardson, tomando como parámetros el grado nuclear y el
índice mitótico, con los siguientes valores: 1 mitosis = 1punto, 2 mitosis = 2puntos,
3 ó más mitosis = 3 puntos. 45
PERMEACIÓN VASCULAR Y/O LINFÁTICA
Es importante determinar en caso de que haya permeación vascular o linfática
entre la arteria, vena o linfático. Es conveniente para afirmar la permeación a estos
conductos, deben observarse los émbolos de células neoplásicas dentro o
adosados a canales vasculares. En ocasiones es necesario realizar marcadores
de inmunohistoquímica que permitan identificar los verdaderos espacios
vasculares.
La permeación vascular se asocia con presencia de metástasis ganglionares y
hasta en el 67% con metástasis viscerales. 46
Es conveniente señalar que la variedad del carcinoma inflamatorio, es un término
clínico, que histológicamente se relaciona con émbolos neoplásicos en los vasos
linfáticos de la dermis y se considera un tumor T4d, clínicamente se manifiesta con
eritema, inflamación y aumento de la temperatura. 42
ANGIOGÉNESIS
La angiogénesis de un tumor es la neoformación de vasos, ya que mientras el
tumor crece, requiere de nutrientes que adquiere por medio de la circulación
sanguínea, señalándose que si se encuentran más de 100 vasos se espera una
recurrencia del 100 %, pero si la densidad es menor a 33 vasos el porcentaje es
de 5 %. 47
MÁRGENES
Los márgenes de una pieza de cirugía conservadora, se deben estudiar
exhaustivamente y en las piezas de mastectomía simple se debe incluir corte
histológico del lecho quirúrgico. Se considera borde positivo cuando las células
neoplásicas están sobre el borde quirúrgico y cuando están a una distancia menor
de 1 cm, se tiene que mencionar en el reporte de patología, ya que se debe
recomendar una re-escisión para evitar recurrencia. El margen cercano al tumor y
el escaso tamaño de la escisión inicial, son factores relacionados con recurrencia.
Cuando existen márgenes positivos, la recurrencia local es del 86 % y cuando el
margen es negativo el control local es de 82 %. 48, 49
OTROS FACTORES
La presencia de necrosis en un carcinoma invasor se relaciona con una menor
supervivencia a 10 años (35 %) y mayor porcentaje de metástasis ganglionares
(63 %). 50
El infiltrado linfo-plasmocitario está relacionado a mal pronóstico en carcinoma
ductal, ya que despierta la liberación de factores angiogénicos. 51
MARCADORES MOLECULARES
Los marcadores moleculares pueden estudiarse a través de diferentes métodos, el
más utilizado es el estudio de inmunohistoquímica (IHQ), cuya presencia radica en
la identificación de una proteína por medio de un antígeno con cromógeno, lo que
permite su evaluación. Existen otros métodos que detectan la modificación o
ampliación del gen que codifica una proteína alterada por ejemplo: FISH
(hibridación in situ con inmunofluorescencia), CISH (hibridación in situ con
cromógeno).
Estas técnicas permiten reconocer las alteraciones que sufre la célula, para
desarrollar neoplasias y/o tener un curso más agresivo.
RECEPTORES HORMONALES (RH)
La expresión de los receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RPg), es
ampliamente conocida como factor pronóstico y predictivo. Se ha demostrado que
ambos receptores están relacionados con tumores de bajo grado y prácticamente
en mujeres post-menopáusicas.
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS
El receptor de estrógeno es un factor involucrado en el desarrollo, crecimiento y
diferenciación del cáncer de mama. La falta de expresión del recepto de
progesterona se asocia con una resistencia al Tamoxifen y con sobre-expresión
de factores de crecimiento (Her2/neu). 52
VALORACIÓN DE LOS RECEPTORES HORMONALES
Para valorar los receptores hormonales existen varios métodos, sin embargo se
recomienda evaluarlos por inmunohistoquímica.
La expresión de los receptores hormonales puede variar dependiendo de la zona
del tumor.
La manifestación de una respuesta endócrina cuando alguno o ambos receptores
se expresan, favorece la respuesta al tratamiento anti-hormonal mejorando el
periodo libre de enfermedad (PLE) y la supervivencia global (SG),
La expresión de los receptores hormonales (RH), se correlaciona a inversamente
con el índice de proliferación, expresión de Her2/neu y p53. Como factor
predictivo, 77 % de las pacientes responden a terapia hormonal cuando ambos
receptores son positivos, 46 % responde cuando son receptores de estrógeno
negativos y receptores de progesterona positivo y 27 % tienen respuesta cuando
son receptores estrógeno positivo y receptores progesterona negativo. 53
HER2/neu (c-erbB-2 o HER2)
Esta proteína o la amplificación del gen se han identificado en el 10-30% de las
pacientes con cáncer de mama. La gran mayoría de los tumores son neoplasias
de alto grado y receptores hormonales (RH) negativos.
VALORACIÓN
Su valoración puede ser por medio de la sobre-expresión de la proteína Her 2/neu.
Existen 3 técnicas disponibles para su estudio: 1) IHQ, 2) FISH y 3) CISH o SISH.
Recientemente se han hecho estudios comparativos entre IHQ/FISH/CISH, cuya
concordancia rebasa el 90%.
Her2neu como factor pronóstico y predictivo
La amplificación y/o sobre-expresión de Her 2/neu en cáncer de mama, muestra
disminución en el periodo libre de enfermedad (PLE) y de supervivencia global
(SG), en pacientes con/sin ganglios metastásicos.
La amplificación de HER-2 se asocia con tumores de alto grado, generalmente de
tipo ductal, con RH negativos. 54
Las pacientes con sobre-expresión de Her 2/neu se asocian con baja respuesta a
tratamiento con metotrexate y moduladores hormonales como el tamoxifén;
presentando buena respuesta al tratamiento con doxorrubicina. 55
El trastuzumab (Herceptin), es la droga que bloquea directamente al Her 2/neu,
inhibiendo el factor de crecimiento en las células que muestran sobre-expresión.
p53.
Es una proteína nuclear encargada de la regulación del ciclo celular, induciendo la
apoptosis cuando el daño del DNA es irreparable. Aproximadamente la tercera
parte de pacientes con cáncer de mama muestran mutación de este gen, sin
haberse comprobado totalmente su importancia como factor pronóstico.
La sobre-expresión y mutación genética de p53 se asocian con resistencia a
quimioterapia y tratamiento anti-hormonal. 56 También se relaciona con baja
expresión de RH, mayor número de ganglios positivos con tumores de alto grado
y rápida progresión de la enfermedad. 57 Aquí el Viernes.
Ki-67/MIB 1
Es un marcador que se expresa en todas las fases del ciclo celular, excepto en el
G0, es el mejor para determinar proliferación celular.
Ki-67 se valora por inmunohistoquimica con el anticuerpo monoclonal MIB1,
midiendo el porcentaje de células positivas de una población entre 500-1000
células, por lo que se reporta en porcentaje.
Se asocia con grado histológico alto, tumores de gran tamaño, ganglios positivos y
ausencia de respuesta hormonal. 46 Se correlaciona con disminución del PLE y la
SG.
CLASIFICACION MOLECULAR DEL CANCER DE MAMA Y SU CORRELACION
HISTOPATOLOGICA
Las clasificaciones actuales del cáncer de mama están basadas en entidades
morfológicas que muestran implicaciones en el pronóstico. Para el éxito de las
terapias blanco y la medicina individualizada, se requiere un sistema de
clasificación predictiva más que puramente pronostica. En los últimos años el
cáncer de mama es la neoplasia epitelial maligna más estudiada por técnicas
moleculares; de ahí que estén emergiendo terapias blanco.
La contribución más importante de los microarreglos de ADN, es la mejor
comprensión de la complejidad del cáncer de mama y que no es una sola
enfermedad. El perfil del análisis basado en la expresión de microarreglos está
reorganizando el conocimiento y la clasificación taxonómica del cáncer de mama,
la cual está basada en la identificación de “una lista intrínseca de genes”, esta
clasificación divide al cáncer de mama en dos grupos principales: receptores de
estrógeno positivo (RE POSITIVO) y receptores de estrógeno negativo (RE
NEGATIVO)
El grupo RE positivo comprende los tumores luminales, los cuales son descritos
como aquellos que muestran patrones de expresión reminiscentes de las células
luminales normales de la mama, incluyendo una consistente expresión de
citoqueratinas de bajo peso molecular 8/18 y se pueden subdividir en dos
subgrupos: luminal A y luminal B.
Los carcinomas luminal A usualmente son de bajo grado histológico, tienen una
alta expresión de receptores de estrógeno y genes relacionados con excelente
pronostico. 58
Los carcinomas luminal B tienen un grado histológico más alto, perfil de genes
luminales, pero muestran una baja a moderada expresión de genes pertenecientes
al grupo de los receptores de estrógeno. 59
Tienen un índice de proliferación más alto, además comparte algunos con el grupo
de HER2/neu y de los basales. Su pronóstico es menos favorable comparados con
los luminales A. En inmunohistoquimica tienen un índice alto de proliferación con
Ki67. 58
El grupo de carcinomas RE negativo comprende al menos tres: HER2neu,
carcinomas basal-like y normal breast-like.
El subgrupo de carcinomas HER2/neu expresa altos niveles de genes localizados
en el amplicon HER2, el grupo de HER2 también puede tener altos niveles de p53.
Su curso clínico es agresivo, mal pronóstico y no responden a la terapia hormonal.
En inmunohistoquimica se observa sobre-expresión usando anticuerpos
monoclonales humanizados para HER2, por lo que las pacientes son candidatas a
tratamientos con Trastuzumab.
Los carcinomas normal breast-like es un grupo poco entendido, ya que
consistentemente los genes que expresan se encuentran junto con muestras de
mama normal y fibroadenomas. 60 Tienen una alta expresión de genes
característicos de las células parenquimatosas basales epiteliales y adiposas con
baja expresión de genes característicos de células luminales. Estos tumores
tienen buen pronóstico, mejor que los carcinomas basal-like y no parecen
responder a quimioterapia neoadyuvante. 59
Los carcinomas basal-like se denominan así, porque las células neoplásicas
consistentemente
expresan
genes
relacionados
con
las
células
basales/mioepiteliales de la mama normal. Estos tumores tienen alto grado
histológico con alto índice mitótico, necrosis central y bordes empujantes con
infiltrado linfoplasmocitario, es decir características similares al carcinoma
medular, el cual es un carcinoma basal like. Además se ha observado que las
pacientes BRCA 1 desarrollan carcinomas basal-like o triple negativo.
CARCINOMA BASAL-LIKE O TRIPLE NEGATIVO
Aunque la vasta mayoría de los carcinomas triple negativo (negativos a
receptores de estrógeno, progesterona y HER2neu) son de fenotipo basal y la
gran mayoría de los carcinomas basal-like son triples negativos, hay un número
significativo de carcinomas triple negativo que no expresan marcadores basales y
un pequeño subgrupo de carcinomas basal-like expresan receptores hormonales o
HER2-neu. 61
Aunque el “estándar de oro” para el diagnostico de carcinomas basal-like es el
perfil de expresión con microarreglos de ADN, Nielsen y col., han demostrado que
usando un grupo de cuatro anticuerpos por inmunohistoquimica, (ER negativo,
HER2 negativo, factor de crecimiento epidérmico y citoqueratina 5/6 positivos) son
detectados dichos carcinomas con una sensibilidad de 76% y especificidad de
100% .62
La población de células madre en los carcinomas, se ha relacionado con
resistencia a la quimioterapia, sin embargo la más alta prevalencia de respuestas
patológicas completas a quimioterapia, se encuentra en el grupo de los
carcinomas basal-like. 63
En el cuadro IX se propone reporte de patología de glándula mamaria que incluye
factores histopatológicos y de inmunohistoquimica, actualmente con más valor
que determinan el tratamiento y pronostico de la paciente con cáncer de mama.
En general, esta es una breve reseña del amplio espectro de los factores
pronósticos y predictivos en carcinoma de la glándula mamaria que en el futuro
cercano abrirán las puertas a terapias blanco y tratamiento individualizado que
representan una nueva esperanza para las mujeres con cáncer de mama.
Cuadro IX. RELACION TAMAÑO TUMORAL Y METASTASIS GANGLIONAR
Diámetro No.
Tumoral Pacientes
(cm)
0.1 – 0.5 147
Ganglios
Negativos
(%)
71.4
Ganglios
Positivos
(%)
28.6
0.6 – 1.0
960
75.3
24.7
1.1 – 2.0
4,044
65.9
34.1
2.1 – 3.0
3,546
57.3
42.1
3.1 – 4.0
1,917
49.9
50.1
4.1 – 5.0
1,135
43.5
56.5
> 5.0
1,232
35.5
64.5
Cáncer 45:2917-2924, 1980.
MANEJO DEL DOLOR Y CUIDADOS PALIATIVOS.
A pesar de los avances que se han logrado en el tratamiento de C. M., un número
importante de pacientes evoluciona a una etapa avanzada no curativa, con
metástasis en diversos tejidos y órganos, con síntomas variados de acuerdo a su
localización y que requieren de un control de su sintomatología.
El común denominador en ésta etapa es el dolor, el cual debe de tratar de
controlarse para alcanzar una mejor calidad de vida, tanto a la paciente como a
sus familiares.
Para fines prácticos a las enfermas de C.M. con síntomas dolorosos, se puede
ofrecer un tratamiento integral, farmacológico o intervencionista de acuerdo a la
localización e intensidad.
El tratamiento farmacológico con medidas generales son la base del alivio del
dolor en el 90 % de las pacientes. Los tratamientos intervencionistas pueden
controlarlo en el 10 % restante. 64
La Organización Mundial de la Salud, diseñó una escala efectiva para el alivio del
dolor por cáncer en 1990. Sus recomendaciones son el uso escalonado de
terapias farmacológicas para el control del dolor oncológico de leve a moderado.
El primer escalón es con el inicio por vía oral, con horario individualizado,
utilizando el acetaminofen, aspirina, combinado con un antiinflamatorio (AINE). En
el segundo escalón, es cuando el dolor persiste o aumenta, en estos casos se
debe agregar al AINE, un opioide como la codeína, tramadol o d-propoxifeno. Los
opioides en este escalón, son comúnmente administrados en combinación con
acetaminofen y algunos AINEs. 65 Es recomendable en casos de dolor persistente,
administrar el medicamento por horario con dosis adicionales para mantener un
nivel constante del fármaco, lo que ayuda a prevenir la reaparición del dolor.
Si el paciente es visto inicialmente con color severo, el programa debe iniciarse
con el segundo o tercer peldaño de la escalera antidolorosa. 66
Los AINEs se utilizan como terapia inicial en dolor leve, porque son efectivos, de
venta libre y pueden ser usados en combinación con opioides y analgésicos
adyuvantes, si la intensidad del dolor aumenta. El acetaminofen está incluido en
éste grupo a pesar de que su efecto antiinflamatorio es bajo y su precio es
relativamente económico. 67
Se puede concluir que el uso simultáneo de opioides y AINEs o acetaminofen,
usualmente proporciona más analgesia que la que puede lograrse
individualmente.
La inclusión de AINEs o acetaminofen a los analgésicos opioides, puede lograr un
efecto ahorrador y sinérgico, de manera que una dosis menor de opioides puede
aliviar el dolor con menos efectos secundarios.
Los AINEs pueden producir efectos adversos, incluyendo la insuficiencia renal,
hepatotoxicidad, sangrado y úlceras gástricas.
En el tercer escalón, la morfina es el opioide más comúnmente usado en el
tratamiento del dolor moderado a severo, por su disponibilidad, amplia gama de
presentaciones y su bajo costo. 68
La hidromorfina, es otro opioide que se presenta en forma de liberación inmediata
o prolongada, con la cual puede adaptarse una bomba osmótica, que controla la
liberación en forma regular durante 24 horas. 69
Otro sistema de control del dolor es el uso de parches transdérmicos, utilizados
para el dolor crónico oncológico con la aplicación del fentanilo, el cual es un
opioide más potente que la morfina. 70
Los métodos de administración de cualquier opioide dependen del fármaco
seleccionado. En general, la vía oral es la más conveniente en costo-efectiva, ya
sea por tableta o forma líquida, puede ser por liberación inmediata o liberación
prolongada.
La vía rectal, se utiliza en enfermos con nausea, vómito. La vía transdérmica evita
la absorción gastrointestinal. El fentanilo es liberado en 72 horas.
La vía intramuscular, es dolorosa y su absorción no es confiable.
La vía intravenosa y subcutánea son alternativas efectivas. 71
La vía intraespinal, puede ser utilizada en casos en los cuales, el dolor no puede
ser controlado por las vías antes señaladas.
Todos los medicamentos tienen efectos colaterales secundarios a la
administración de opioides, los más frecuentes y molestos son el estreñimiento,
nausea, vómito y confusión, que deben ser atendidos apropiadamente.
Los mejores resultados del control del dolor, se basan en una cuidadosa evolución
del origen, localización, intensidad, lo que requiere de tener una historia clínica
completa, que incluya una evaluación psico-social de la paciente y del entorno
familiar, pudiendo considerarse terapias intervencionistas como es la analgésica
intratecal y peridular con agentes neurolíticos, los cuales deben ser valorados y
realizados por un médico muy capacitado en este tipo de procedimientos,
valorando la expectativa de vida de la paciente, la unilateralidad y bilateralidad del
dolor, ya que en el primer caso el margen de éxito es más amplio.
El objetivo de la neurolisis intratecal, es provocar lesiones discretas a nivel de los
cordones posteriores dentro del saco dural afectado solamente la raíz posterior
manteniendo la integridad de la anterior.
Estos procedimientos presentan complicaciones debido a que los agentes
neurolíticos no son selectivos y pueden ocasionar debilidad motora e
incontinencia. 72
La columna vertebral es un sitio frecuente de metástasis por C.M., lo que produce
dolor intenso e incapacitante. Para su control se utiliza el tratamiento quirúrgico, el
cual se realiza cuando está localizado a un nivel y las condiciones generales de la
paciente lo permiten. El tratamiento consiste en una laminectomía con la
aplicación de injerto óseo o metilmetracrilato intraoperatorio. 73
La radioterapia es un método que brinda excelentes resultados con desaparición
completa o parcial del dolor en un 90 % de los casos. 74
La vertebroplastía, puede ser realizada conjuntamente con la radioterapia, no
interfiere con las propiedades mecánicas del cemento y tiene una acción
complementaria debido al alivio del dolor, casi inmediato después del
procedimiento. 75
Los cuidados paliativos consisten en la atención activa, global e integral de la
paciente con C.M. avanzado, progresivo e incurable, cuyos objetivos consisten en
el control del dolor y otros síntomas. El apoyo emocional del enfermo y su familia,
su bienestar y calidad de vida. 76
Las enfermas con C.M. como todo paciente en etapa terminal, debe recibir la
atención médica y psicológica que incluya el control de los síntomas y el apoyo
emocional y por ningún motivo el abandono en esta etapa difícil.
Los cuidados paliativos han demostrado su valor y representan una medicina más
interesada en el paciente y su núcleo familiar que la enfermedad en sí. Son
además una excelente alternativa al costoso encarnizamiento terapéutico y al
abandono que además, encierran una gran promesa de valores científicos y éticos
que deben ser considerados la forma más solidaria de afrontar el natural
advenimiento de la muerte. 77
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