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LA INNOVACIÓN COMO GARANTÍA DE CALIDAD ASISTENCIAL:
REPERCUSIÓN DE LA INNOVACION EN LOS RESULTADOS EN SALUD
CÁNCER COLORECTAL
Fernando Rivera Herrero
Jefe de Servicio Oncología Médica
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
LA INNOVACIÓN COMO GARANTÍA DE CALIDAD ASISTENCIAL:
REPERCUSIÓN DE LA INNOVACION EN LOS RESULTADOS EN SALUD
.....-
CÁNCER COLORECTAL
Introducción
Gestión Sanitaria
Prevención primaria y secundaria
Ttos locoregionales: Cirugía / Rt
Ttos sistémicos
. Biológicos ya aprobados en CCRm
Monoclonales anti-EGFR: Cetuximab, Panitumumab
Antiangiogénicos: Bevacizumab,Aflibercept,Regorafenib
. Otros biológicos en desarrollo
.- Personalización de los Ttos
. Según el objetivo del tto
. Según características “biológicas”
.- Conclusiones
El cáncer colorectal es una enfermedad muy frecuente
y su incidencia está en aumento
La supervivencia a 5 años tras padecer un
cáncer colorectal ha aumentando en España
Sv 5 años según tumor
Sv 5 a 62%
AVANCES EN SV EN CCR
-Gestión Sanitaria
-Prevención Primaria y Secundaria
-Avances en la Cirugía y la RT
-Nuevos Ttos Sistémicos: QT, Biológicos
- Tratamientos ”Personalizados”
LA INNOVACIÓN COMO GARANTÍA DE CALIDAD ASISTENCIAL:
REPERCUSIÓN DE LA INNOVACION EN LOS RESULTADOS EN SALUD
CÁNCER COLORECTAL
.....-
Introducción
Gestión Sanitaria
Prevención primaria y secundaria
Ttos locoregionales: Cirugía / Rt
Ttos sistémicos
. Biológicos ya aprobados en CCRm
Monoclonales anti-EGFR: Cetuximab, Panitumumab
Antiangiogénicos: Bevacizumab,Aflibercept,Regorafenib
. Otros biológicos en desarrollo
.- Personalización de los Ttos
. Según el objetivo del tto
. Según características “biológicas”
.- Conclusiones
Gestión Sanitaria
Optimización de los medios disponibles
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Optimicación de recursos económicos
Incorporación sostenible pero rápida de la innovación importante
Manejo multidisciplinar
Evitar excesiva dispersión Centros de Referencia
Guías Clínicas y Evaluación de ajuste de la práctica Clínica a las
mismas
Monitorización de resultados de salud
Plataformas de Biomarcadores (asistencia / investigación)
Investigación clínica como vía de acceso rápido y con calidad a la
innovación
TICs, Telemedicina…
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REPERCUSIÓN DE LA INNOVACION EN LOS RESULTADOS EN SALUD
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Introducción
Gestión Sanitaria
Prevención primaria y secundaria
Ttos locoregionales: Cirugía / Rt
Ttos sistémicos
. Biológicos ya aprobados en CCRm
Monoclonales anti-EGFR: Cetuximab, Panitumumab
Antiangiogénicos: Bevacizumab,Aflibercept,Regorafenib
. Otros biológicos en desarrollo
.- Personalización de los Ttos
. Según el objetivo del tto
. Según características “biológicas”
.- Conclusiones
C.colorectal: Prevención primaria y diagnóstico precoz
Prevención primaria
-Recomendaciones dietéticas y de hábitos
(Código Europeo contra el Cáncer 2014),
- dieta saludable y variada; alimentos ricos en fibra (cereales,
legumbres…), fruta y verdura
- moderar el consumo de grasas, azúcares.
- evitar alcohol y tabaco
- ejercicio físico
- Quimioprevención con AINEs , Vit D y estatinas en investigación
- Resección de pólipos (Campañas de cribado del cáncer colorectal)
Diagnóstico precoz
- Correcto diagnóstico en atención primaria
- Campañas de cribado del cáncer colorectal
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Introducción
Gestión Sanitaria
Prevención primaria y secundaria
Ttos locoregionales: Cirugía / Rt
Ttos sistémicos
. Biológicos ya aprobados en CCRm
Monoclonales anti-EGFR: Cetuximab, Panitumumab
Antiangiogénicos: Bevacizumab,Aflibercept,Regorafenib
. Otros biológicos en desarrollo
.- Personalización de los Ttos
. Según el objetivo del tto
. Según características “biológicas”
.- Conclusiones
Tratamientos Locoregionales en CCR
Cirugía
• Del primario (Recto/Colon)
de las Mts (hígado/pulmón/peritoneo)
• Cirugía laparoscópica, robótica, telecirugía…
• Resección endoscópica, Preservación rectal si Rta
RT, Radiofrecuencia, Crioablacción,
Quimioembolización …
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Introducción
Gestión Sanitaria
Prevención primaria y secundaria
Ttos locoregionales: Cirugía / Rt
Ttos sistémicos
. Biológicos ya aprobados en CCRm
Monoclonales anti-EGFR: Cetuximab, Panitumumab
Antiangiogénicos: Bevacizumab,Aflibercept,Regorafenib
. Otros biológicos en desarrollo
.- Personalización de los Ttos
. Según el objetivo del tto
. Según características “biológicas”
.- Conclusiones
Anti EGFR Mab
R
EGFR
RAS RAF
SOS
K K
PI3-K pY
pY
GRB2
pY
PTEN
AKT
MEK
STAT
MAPK
Transcripción génica
Progresión del ciclo celular
PP
myc
cyclin D1
Cyclin D1
DNA
Jun Fos
Myc
+
proliferación/
maduración
resistencia
a QT y RT
supervivencia
antiapoptosis
angiogenesis
metastasis
Randomized studies Ct +/- Anti-EGFR Mab
in mCRC, 1st line
+ 8,2 m
RAS wt
367 pts
66 % vs 38%
OR 3.11
P <0.0001
11.4 vs 8.4
HR 0.56
P 0.0002
28.4 vs 20.2
HR 0.69
P 0.002
+ 5,8 m
F Ciardiello
ASCO 2014
Rand studies Ct +/- Anti-EGFR Mab in mCRC, 2nd line
No KRas /Ras
PICCOLO
Ras/Raf/PiK3C
All wt
Irinotecan
+/Panitumumab
34 % vs 12%
P< 0.05
181
HR 0.68
P< 0.05
6,4 vs 5,4
Ras wt
HR 0,69, p:0,006
KRas wt
Ras wt
HR 0.92
P NS
16,2 vs 13,9
HR 0,80, p 0,07
Ras wt
+2,3 m
Seymour MT
.Lancet Oncol
2013
Peeters M
ASCO-GI 2014
Rand studies BSC +/- EGFR-Mab in mCRC, 3rd line
Cross over 76%
408 (RAS wt)
Panitumumab vs BSC
3,5 vs 1.6 m
HR: 0,36
P < 0,001
P NS
Paterson et al
ASCO 2013
NCIC CO.17
(KRAS wt)
Cetuximab vs BSC
3.7 vs 1.9
HR: 0.40,
p<0.001
9.5 vs 4.8
HR: 0.55
P<0.001
+4,7 m
Jonker et al,
2007
ASPECT: Panitu vs Cetuxi, 3rd line mCRC
OS
Antiangiogenics
Sorafenib
Telatinib
Randomized studies Ct +/- Bevacizumab
in mCRC, 1st line
+4,7 m
+1,4 m
Tebutt trial
Cape +/Bevacizumab
38% vs 30%
p NS
5,7 vs 8,5
P < 0,05
18,9 vs 18,9
P NS
Tebutt al.
JCO 2010.
Cunningham
trial
Cape +/Bevacizumab
10% vs 19%
P < 0,05
5.1 vs 9,1
P < 0,05
16,8 vs 20,7
P NS
Cunningham.
ASCO-GI 2013
+3,9 m
Rand studies Ct +/- Antiangiogenic in mCRC, 2nd line
+ 2,1 m
+ 1,4 m
+ 1,4 m
VELOUR
FOLFIRI +/Aflibercept
RAISE
FOLFIRI +/Ramucirumab
19,8% vs
11,1%
p 0,001
6,9 vs 4,67
HR: 0,758
P 0,00007
13,5 vs 12,1
HR: 0,817
P 0,0032
Van Cutsem et
al. JCO 2012.
5.7 vs 4.5
HR 0.79
P 0.0005
13.3 vs 11.7
HR: 0.84,
p 0.02
Tabernero et
al. ASCO-GI
2015
+ 1,6 m
P III studies with antiangiogenics in Refractory mCRC
+ 1,4 m
CORRECT
(refractory pts)
Regorafenib vs BSC
1,9 m vs 1,7
m; HR:0,49,
p< 0,0001
6,4 m vs 5 m;
HR:0,77, p:
0,005
Grothey A et
al Lancet
2013
Van Cutsem et al. Ann Oncol 2014
Secuencia de Biológicos en CCRm RAS wt
- La combinación de Bevacizumab y Anti-EGFR Mab en
CCRm 1ª línea es deletérea (PACCE, CAIRO-2)
- La secuencia ideal de Biológicos en CCRm Ras wt
no está clara (PEAK, FIRE-3, CALGB)
F. II rand PEAK 1
FOLFOX + Pani vs Beva
RAS wt: 170 pts
OS
41.3 m vs 28.9 m
HR 0.63, p=0.05
F.III FIRE-3 2
FOLFIRI +Cetuxi vs Beva
RAS wt: 407 pts
OS
+12.4 m Pani
1.- Schwartzberg LS, Rivera F, et al, JCO 2014;
F.III CALGB/SWOG-80405 3
FOLFOX/FOLFIRI +Cet vs Beva
RAS wt: 526 pts
Primary endpoint OS
33.1m vs 25 m
HR 0.69, p=0.005
+8.1 m Cet
32 m vs 31.2 m
HR 0.9, p=0.4
+0,8 m Cet
2.- Stintzing et al. ESMO-2014;
3.- Lenz et al. ESMO-2014
Exposure to as many agents as possible
prolongs OS
First-line therapy
Infusional 5-FU/LV
+ irinotecan
22
Median OS (months)
21
Infusional 5-FU/LV
+ oxaliplatin
20
19
Bolus 5-FU/LV
+ irinotecan
18
17
16
Irinotecan
+ oxaliplatin
15
Bolus 5-FU/LV
14
LV5FU2
p=0.0001
13
12
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Patients with 3 drugs (%)
FOLFOXIRI
CAIRO
2007
OS (months) = 13.2 + (3 drugs % x 0.1), R2=0.85
Adapted from Grothey & Sargent. JCO 2005
Median OS
> 30 m
Median OS
6 m
Slide 30
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
Survival of patient with
metastatic CRC over decades
(Censored for patients with liver resection)
Kopetz S et al. JCO 2009
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REPERCUSIÓN DE LA INNOVACION EN LOS RESULTADOS EN SALUD
CÁNCER COLORECTAL
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Introducción
Gestión Sanitaria
Prevención primaria y secundaria
Ttos locoregionales: Cirugía / Rt
Ttos sistémicos
. Biológicos ya aprobados en CCRm
Monoclonales anti-EGFR: Cetuximab, Panitumumab
Antiangiogénicos: Bevacizumab,Aflibercept,Regorafenib
. Otros biológicos en desarrollo
.- Personalización de los Ttos
. Según el objetivo del tto
. Según características “biológicas”
.- Conclusiones
Nuevas dianas en CCR:

Señales para autosuficiencia en el crecimiento
 Anti EGFR: Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab…
gefitinib, erlotinib…
Anti HER-3, anti HER-2..
 Anti IGFR:
CP-751,871, OSI 906, AMG 479…
 Anti c-Met/HGF: AMG 102, ARQ 197, foretinib
Cascadas de efectores
 Inhibidores de BRAF, MEK,, ERK, ,mTOR, PI3K , AKT,, ...
Antiangiogénicos
 AntiVEGF/VEGFR: Bevacizumab, Aflibercept, Ramucirumab…







regorafenib, nindetinib, sunitinib, sorafenib, telatinib, vatalanib,
brivanib, axitinib, cediranib, apatinib….
Anti Angiopoyetina/Tie-2: AMG 386, SAR161578, regorafenib
Cels stem:

Wnt, Hedgehog (5E1, cyclopamina, IPI-926) , Notch (MK.0752)
Inmunoterapia:, Inmumomoduladores, vacunas…
Otros
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Introducción
Gestión Sanitaria
Prevención primaria y secundaria
Ttos locoregionales: Cirugía / Rt
Ttos sistémicos
. Biológicos ya aprobados en CCRm
Monoclonales anti-EGFR: Cetuximab, Panitumumab
Antiangiogénicos: Bevacizumab,Aflibercept,Regorafenib
. Otros biológicos en desarrollo
.- Personalización de los Ttos
. Según el objetivo del tto
. Según características “biológicas”
.- Conclusiones
¿Cuál es el objetivo del Tto?
Guías ESMO CCR 2012
(Ann Oncol 2012)
Paciente con CCRm
Cx+QT Complementaria
(no Biológico)
ESMO
Grupo 0
Metástasis
resecables
10% de pts
QT +/- Biológico
QT+Biológico
(Tto Agresivo)
(Tto no Agresivo, secuencial)
ESMO
Grupo 2
ESMO
Grupo 1
ESMO
Grupo 3
Mts potencialmente
No pot. resecable
Enfermedad silente
resecables
Enf agresiva
Paciente frágil
30% de pts
35% de pts
15% de pts
40% de pts
K-N Ras mutations prevalence
17% (1/6) of Exon 2 Kras wt pts have “other” Ras mutations
KRAS
EXÓN 1
EXÓN 2
EXÓN 1
EXÓN 2
12 13
3%
40% KRAS Ex 2 mut
No benefit with anti EGFR moAb
40+1050% K-NRAS mut
No benefit with anti EGFR moAb
EXÓN 4
59 61
4%
12 13
40 %
NRAS
EXÓN 3
EXÓN 3
117 146
6%
EXÓN 4
59 61
4%
117 146
0%
60% KRAS Ex 2 wt
Benefit with antiEGFR moAb
50% K-NRAS wt
More benefit with antiEGFR moAb
Douillard, J. Y., et al.(2013). "Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer." N Engl J Med 369(11):
1023-1034.
Ras mutations determination
.Sequencing
- Sanger
- NGS
Sensitivity
10-20%
5-10%
. Pyrosequentation (Quiagen)
5%
. WAVE-based SURVEYOR®
(Transgenomic)
5-10%
. RT-PCR
- KRAS (Therascreen, Cobas…)
- NRAS (Cobas….)
. Hight sensitivity technices
(BEAMING, …)
1%
0.01%
RAS mut in mCRC: “Future”

Liquid Biopsy

cfDNA
(Morgan SR et al, Clin Med Insights Pathol. 2012
Vogelstein, Nature Medicine, 2008,)


 90%-100% corelation with RAS in tumor
Development of “secondary” mutations
after EGFR-Mab treatment (Misale S, Nature 2012
Díaz LA, Nature 2012)


In 38-60% of pts
After 5-6 m of treatment
Advantages of Cell-Free Tumor DNA Testing
Patient / Oncologist
High compliance
Minimally invasive, few risks
Fresh DNA
Physician Specialist
(i.e. Surgeon)
Archival tissue can be degraded & have different
mutation profile
Accessible
Tissue not always accessible; e.g. NSCLC
Direct
Plasma
Testing
Tissue
Testing
Pathology
No selection bias
Assess primary tumor and metastases w/ one sample
Tumor intra/inter-heterogeneity not a problem
Monitoring possible
Clinical Laboratory
Allows monitoring for drug response and resistance
35
Cell-Free DNA is Detectable Most Late Stage Cancers
(100% in mCRC)
(n = 177)
Bettegowda et al, Sci Tran Med Feb 2014
36
cftDNA: monitorización de respuesta y resistencia
Courtesy of: Jeanne Tie, Peter Gibbs
CCRm, BRAF mutado
-
5% de pts CCRm (10% de los Ras wt)
Mal pronóstico (Sv 9-10 m)
Beneficio nulo o mínimo con Anti-EGFR Mab
Posible mejor evolución con FOLFOXIRI-beva
No eficacia de anti-BRAF solos
- Datos preclínicos y clínicos iniciales prometedores con
Anti-BRAF + Anti.EGFR Mab +/- Anti-MEK o Anti-ERK
Inmunoterapia en CCRm

Inmunomodulación
 “check points” inmunológicos
Anti PD-1 (pembrolizumab)

Inmunoestimulación  vacunas
CCR hipermutado / MSI
F.II Pembrolizumab
CCR MSI 25 pts
Rta:
Rta+EE
CCR-MSI
62%
92%
ASCO 2015
CCR noMSI 25 pts
CCR-no MSI
0%
16%
(Anti PD-1 Mab)
Otros Tum Dig MSI 21 pts
otros TD-MSI
60%
70%
Supervivencia
Subgrupos CMS
N= 4562
Epitelial
Metabólico
Mesenquimal
MSI /Inmune
Subgrupos CMS
N= 4562
CORRECT
1
: 281 p (37%)
(Gene Expression Analyis, Affimetrix ST 1.0 Array)
Epitelial
Metabólico
Mesenquimal
MSI /Inmune
1. - M Teufel, et al. ASCO 2015
LA INNOVACIÓN COMO GARANTÍA DE CALIDAD ASISTENCIAL:
REPERCUSIÓN DE LA INNOVACION EN LOS RESULTADOS EN SALUD
CÁNCER COLORECTAL
.....-
Introducción
Gestión Sanitaria
Prevención primaria y secundaria
Ttos locoregionales: Cirugía / Rt
Ttos sistémicos
. Biológicos ya aprobados en CCRm
Monoclonales anti-EGFR: Cetuximab, Panitumumab
Antiangiogénicos: Bevacizumab,Aflibercept,Regorafenib
. Otros biológicos en desarrollo
.- Personalización de los Ttos
. Según el objetivo del tto
. Según características “biológicas”
.- Conclusiones
Conclusiones
LA INNOVACIÓN COMO GARANTÍA DE CALIDAD ASISTENCIAL:
REPERCUSIÓN DE LA INNOVACION EN LOS RESULTADOS EN SALUD
CÁNCER COLORECTAL
- Avances en gestión Optimizar medios e innovaciones disponibles
- Prevención primaria y secundaria
- Ttos locoregionales…Centros de referencia
Manejo multidisciplinar
-Incorporación de nuevos ttos sistémicos (Qt, Anti-EGFR ,Antiangiogénicos)
Avance escalonado pero importante en la Sv de los pts con CCRm
- Personalización de los Ttos
- Según objetivo del Tto
- Según biomarcadores: Ras, BRaf, MSI (inmunoterapia)
- Nueva clasificación molecular del CCR
Muchas gracias