Download papel de la transición epitelio-mesenquima en el cáncer de mama

IMPACTO DIAGNÓSTICO
DE LOS AVANCES
MOLECULARES EN
CÁNCER DE MAMA.
“Papel de la transición
epitelio mesénquima
en el cáncer de mama”
Enrique Lerma.
Servicio de Anatomía Patológica
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Universidad Autónoma de Barcelona
Trasición Epitelio Mesénquima (TEM)
en cáncer de mama
(índice)
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Definición
Características generales
Relación con fenotipo
tumoral
Relación con alteraciones
moleculares
Conclusiones
Transición Epitelio-Mesénquima
(Definición)
“Modificaciones (reversibles) del
fenotipo celular, bajo condiciones
apropiadas, en el desarrollo
embriológico de los organismos
pluricelulares”
Regeneración tisular y cicatrización de
heridas
Cáncer: cambios celulares,
funcionales y morfológicos, que
pueden facilitar la progresión tumoral
TEM en cáncer de mama
Células aisladas = invasión infiltrante
“collective migration” = invasión expansiva
TEM en cáncer de mama
(características generales)
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Pérdida de polaridad celular, sin alteraciones
morfológicas claras
Reducción de adhesión intercelular
– Desmosomas, Tigth y Adherens junctions
– Pérdida E-Cadherina, claudinas, etc
Modificaciones proteínas del citoesqueleto
– Perdida de citoqueratinas, aumento de
vimentina, substitución de fibras de estress por
filamentos de actina finos
Moduladas por factores de crecimiento (EGFR, Wnt
(βcatenina), TGF β…) y MMPs.
Modificaciones en transcripción
– Snail, Zeb, Twist, que tambien son represores de
E-cadherina
Carcinomas metaplásicos
sarcomatoides serían un
buen ejemplo de TEM en
cáncer de mama
Vimentina
EGFR
Actina
Zeb-1
Citoqueratina
Ki67
Carcinoma metaplásico
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Grupo heterogéneo, <5% de CM
Relación con tumores mioepiteliales y con transición epiteliomesénquima (TEM)
Escamoso (3,7%) , fusiforme (<1%), condroide, oseo, mioide.
Atipia nuclear variable
Triple negativos: menos 15% expresan RE, RPg o HER2
Menor frecuencia de metástasis axilares. Mayor de metástasis a
distancia
Diagnóstico diferencial: sarcomas, Tumor filodes y fibromatosis
Carcinoma metaplásico
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Nueva clasificación (WHO, 2013)
1) Carcinoma adenoescamoso de bajo grado.
2) Carcinoma con metaplasia tipo fibromatosis.
3) Carcinoma escamoso
4) Carcinoma de células fusiformes.
5) Carcinoma metaplásico con diferenciación mesenquimal.
6) Carcinoma metaplásico mixto.
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Diagnóstico diferencial: sarcomas, tumor filodes y
fibromatosis
CM “Basal like” o Triple Negativo y TEM
Genes
IHQ
Tipos histológicos
CK 5, 14, 17
CK 5, 14, 17
CDI grado 3
BRCA1
TP53 mut
EGFR
p53
Medular
Mioepitelial
Ki67 alto
Ade. quístico
Claudinas
Claudinas
Metaplásico
Sarcomatoide
Secretor
Apocrino
P-Cadherinas
R Andrógenos
………..
E-cadherina
Vimentina
S-100…
Neuroendocrino
Otros (Lobulillar
pleomórfico)
Carcinoma de mama “basal like” y TEM
(Inmunohistoquímica)
Basal genotype
Grade III
RE
RPg
HER2
Cytokeratin 5/6
EGFR IHQ
EGFR amplif
P-53 >10%
P-53 mutacions
Vimentin
SMA
s-100
C-kit
P63
P-cadherin
E-cadherin partial loss
Ductal (NOS)
%
15-20
47
75-80
57-60
15-20
21
20-40
6
22
18.9
15-19
14.5
3
10
0
44
18
“BL”
%
60-90
75-100
0
0
0
60
70-80
25
56
38.9(medular)
88
47
69
38-72
25
99
65
En los restantes carcinomas de mama, los factores de
TEM pueden inducir la proliferación celular, la invasión y
la pérdida de moléculas de adhesión celular, sin
alteraciones morfológicas.
(Pérdida de E-Cadherina en carcinomas lobulillares,
sin relación con TEM)
--
+
- -
+
+
--
-
+
TEM en cáncer de mama
(Factores de crecimiento: papel de TGF-β)
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Pérdida de polaridad celular, sin alteraciones
morfológicas claras
Reducción de adhesión intercelular
– Desmosomas, Tigth y Adherens junctions
– Pérdida E-Cadherina, claudinas, etc
Modificaciones proteínas del citoesqueleto
– Perdida de citoqueratinas, aumento de
vimentina, substitución de fibras de estress por
filamentos de actina finos
Moduladas por factores de crecimiento: EGFR, Wnt
(βcatenina), TGF β y MMPs.
Modificaciones en transcripción
– Snail, Zeb, Twist, que tambien son represores de
E-cadherina
TGF-β, en estadios iniciales es
supresor tumoral (maduración
celular).
Posteriormente, TGF-β facilita
metástasis, por pérdida de
polaridad, adhesiones celulares,
expresión de vimentina y MMPs
Modificaciones transcripcionales en la TEM asociados a
carcinomas de mama “triple negativos”
Relaciones TEM con carcinomas de mama triple-negativos
Tipos moleculares asociados a CM-TN
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Basal 1
Basal 2
Inmunomodulador
Mesenquimal
Mesenquimal-stem cell
Luminal con receptor
andrógenos
Lehmann BD et al. JCI 2011;121:2750
Relaciones TEM con carcinomas de mama triple-negativos
CM-TN MESENQUIMAL
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IGFR/mTOR
Actin and Rho
WNT (redución E-cadherina)
ALK
TGF-β
TEM (Zeb1, Snai1…)
CM-TN MESENQUIMAL-STEM-LIKE
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TCR
WNT
FAK
NFKB
EGFR
ALK
PDGFR
TGF-β
VEGFR (Angiogenesis)
Claudin low/ CD24+
Low proliferation
Lehmann BD et al. JCI 2011;121:2750
Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg DOI 10.1016/j.cell.2011.02.013
TEM
TEM en cáncer de mama
(conclusiones)
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Los carcinomas metaplásicos sarcomatoides serían el mejor
ejemplo de TEM. Adicionalmente, triples negativos.
Las alteraciones moleculares y la pérdida de polaridad celular no
se acompaña de alteraciones morfológicas claras
Reducción de adhesión intercelular
– Pérdida E-Cadherina, claudinas, etc
Modificaciones proteínas del citoesqueleto
– Perdida de citoqueratinas, aumento de vimentina y actina.
Moduladas por factores de crecimiento (EGFR, TGF β) y MMPs.
Modificaciones en factores de transcripción
– Snail y II, Zeb, Twist, que también son represores de Ecadherina
Implicaciones terapeúticas
Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg DOI 10.1016/j.cell.2011.02.013
TEM