Download El Debate Acerca de Anticonceptivos Orales y

05330~-
SERIE A
NUMERO 4
ABRIL 1978
(Publicado en inglés, Mayo 1977)
Department of Medical and Public Affairs, The George Washington University Medical Center, 1343 H Street, NW, Washington, D.C. 20005 USA
El Debate Acerca de
Anticonceptivos Orales y
Weoplasias Continua; Las
Respuestas Siguen
Siendo Ellusivas
Esta edición fue escrito por Ward Rinehart y Judy.C. Felt.
Se agradece la asistencia de: Heinz W. Berendes, Roger
P. Bernard, William M. Christopherson, Johannes Clemmesen, Malcolm Coppleson, Thomas L. Dao, Richard Doll,
Victor A. Drill, Joseph W. Goldzieher, Robert B. Greenblatt, Kamal G. Ishok, Miriam Labbok, Carolyn H.
Lingeman, Elizabeth Maguire, Gary Merritt, Gerald P.
Murphy, Edward D. Nissen, Robert L. Noble, Howard W.
Ory, Malcolm Potts, R. T. Rovenholt, Georges Rudali, Corl
Tyler, Louise Tyrer, Martin Vessey, y Francis X. Wazeter.
Brenda J. Vumbaco es editor administrativo y supervisó la
edición en lengua española Sofia l. de Kamenetzky, M.D.
Se agradecerá el envío de comentarios y materiales
adicionales actualizados.
o
El uso extendido de los anticonceptivos orales y la controversia
pública acerca de los cambios en el comportamiento sexual y los
valores sociales que lo ha acompañado han enfocado la atención
de los investigadores médicos en dicho método de control de la
fertilidad, transformando a los usuarios de onticonceptivos orales
en lo que probablemente sea el grupo más acuciosomente
estudiado en la historia de la ciencia médica. Dicho examen ha
inspirado una plétora de controversias médicas, y entre ellas la
cuestión de la relación entre el uso de anticonceptivos orales y el
desarrollo de neoplasmas, tanto benignos como malignos. Por
cierto, el problema de las neoplasias puede ser la más prolongada y la menos resuelta de esas controversias.
Los investigadores han dedicado especial atención a la búsquedo
de relaciones entre uso de anticonceptivos orales y neoplasmos por
varios motivos:
,
o
o evidencia experimental de que las hormonos ováricas a veces
pueden alterar la incidencia de tumores en determinados
animales de laboratorio;
O evidencia epiderni~ló~ica
que sugiere que las hormonos
endógenas (las hormonas producidos por el cuerpo) afectan
el desorrollo de neoplasmas de mama y de endometrio;
o informes de que las mujeres que usan solamente estrógenos o
anticonceptivos orales han desarrollado neoplasmas;
o la inmediata disponibilidad de datos acerca de neoplasias
(y otros enfermedades) en usuarios de anticonceptivos orales; estos datos provienen de los registros de clinicas de
planificación familiar, hospitales, programas de detección de
cáncer y médicos privados;
O difundida preocupación pública ocerca del cáncer.
Este edición de Population Reports comienza con una discusión de
los méto.dos y dificultades de estudiar si y cómo determinados fac-
tores influencian la aparición de enfermedades neoplásicas en seres
humanos. Este informe hace hincapié en estudios epidemiológicos
de anticonceptivos orales y neoplasia porque dichos estudios son
la fuente de la mayor parte de la información disponible acerca del
producen información
tema. Asimismo, los estudios epidemi~ló~icos
más claramente pertinente, dado que el significado de la misma
está libre de los problemas de extrapolar de una especie a otra,
de un tipo de tratamiento hormonal a otro, de un grupo de edad a
otro. Esto no quiere decir que el significado de los resultados de
los estudios epidemiológicos de usuarios de anticonceptivos orales
sea claro. Al contrario, la interpretación de los mismos es extremadamente difícil, complicoda por la indole de las enfermedades
neoplásicas, nuestra falta de conocimiento acerca de sus causas y
su desarrollo, y los desacuerdos acerca del diagnóstico y la clasificación de las lesiones.
CONTENIDO
Introducción ..................................... A-81
Estudio de Anticonceptivos Orales y Neoplasia
en Seres Humanos ............................. A-83
Estudios en Animales ............................. A-84
Neoplasmas de Mama ........................... A-86
Neoplasmas Cervicales.. ......................... A-92
~ e o ~ l & m adel
s Cuerpo Uterino
A-96
..................
...........................
Tumores en el Higado
.A-101
Neoplasmas en Otras Partes del Cuerpo ..........A-103
Conclusiones .....................................A-1 04
Bibliografia .......................................A-1 05
Bopulation Bepoits es una publicación bimestral del
Programa de Información sobre Población, División de
Comunicaciones Científicas, Departamento de Asuntos
Médicos y Públicos del Centro Médico de la Universidad
George Washington, 1343 H Street, NW, Washington,
D.C., 20005. EUA. Werner Fornos, Director.
'
POPULATION INFORMATION PROGRAM ADVISORY
COMMITTEE: Leoncio Arrighi, M.D., Buenos Aires,
Argentina; Roger P. Bernard, M.D., M.S.P.H., Geneva,
Switzerland; Jorge de Blois, Ph.D., Guatemala City, CA;
Louis Hellman, M.D., Washington, D.C., USA; Elton
Kessel, M.D., M.P.H., North Carolina, USA; Richard
Lincoh, B.A., New York, N.Y., USA; Julio Ernesto Astacio
Lopez, M.D., San Salvador, El Salvador; Jorge MartinezManautou, M.D., Mexico City, México; Milton Nakamura,
M.D., Sao Paulo, Brazil; Malcolm Potts, M.D., M.B.B.S.,
Ph.D., London, England; Wolter Rodrigues, M.D., Rio de
Janeiro, Brazil; Nafis Sadik, M.D., New York, N.Y., USA;
L.S.Sodhy, M.D., K.M.N., M.B.B.S., D.P.H., D.I.H., Kualo
Lumpur, Malaysia; Miguel Trias, M.D., Bogotá, Colombia;
Louise Tyrer, M.D., New York, N.Y., USA; Benjamín Viel,
M.D., M.P.H., D.P.H., London, England; Winifred WeekesVagliani, Ph.D., Paris, France; Alan B. Weingold, M.D.,
Chairman of the Advisory Cornrnittee, Washington,
D.C., USA.
Los experimentos con animales proveen algunas de las evidencias
más claras de que las hormonas pueden de alguna manera afectar
el.desarrollo de algunos neoplasmas en Órganos reproductivos,
por lo menos en ciertas especies. Por esta razón, este informe
resume los resultados de experimentos con animales y hormonas y,
al mismo tiempo, discute la dificultad-en realidad, con frecuencia
la inconveniencia-de extrapolar los descubrimientos logrados con
animales y aplicarlos a los seres humanos.
Este informe también resume los hallazgos obtenidos respecto a
cáncer de mama y de endometrio en mujeres maduras que han
utilizado estrÓgenos Únicamente (no anticonceptivos orales) para
tratamiento de los sintornas de la menopausia. Dichos estudios,
muchos de los cuales son recientes, son interesantes por sí mismos.
No obstante, igual que los estudios animales, la aplicabilidad de
esos estudios a las usuarias de anticonceptivos orales es discutible;
los anticonceptivos orales contienen una progestina y un estrógeno
y estos dos componentes interactúan para afectar a l cuerpo de
maneras diferentes de las atribuibles a cada uno de los componentes administrados por separado.
En este informe la discusión de los usos y problemas de los
estudios epidemiológicos y los estudios animales permite la presentación de evidencia acerca de hormonas y neoplasia en las
partes del cuerpo que han recibido más atención por parte de los
investigadores: mama, cuello del Útero, cuerpo uterino, hígado,
pituitario y ovario. Cada sección analiza la evidencia epidemiológica referida a los anticonceptivos orales y presenta brevemente,
cuando corresponde, lo que se sabe o lo que se formula hipotéticamente acerca del papel de las hormonas en las enfermedades
neoplásicas en seres humanos y en animales. La solidez de la
evidencia varia considerablemente según la localización de las
neoplasias. La evidencia más sólida sugiere que las usuarias de
anticonceptivos orales tienen menos probabilidades de desarrollar
neoplasmas benignos de mama y más probabilidades de desarrollar tumores benignos de hígado que las no usuarias. También
hay alguna evidencia que sugiere que las mujeres maduras que
utilizan estrógenos Únicamente pueden tener más probabilidades
que las no usuarias de desarrollar neoplasmas premalignos y
malignos de endometrio. Lo mismo puede ser verdad-la evidencia
es mucho más limitada-en el caso de muje'res jóvenes que utilizan
Cuadro 4 -Incidencia Anual de C6nceres en Determinadas Partes del Cuerpo por 400.000 Mujeres
de Países y Regiones Seleccionados1 Decenios de 4960 y 9970
Localización del c i n c e r
Mama
Cuello d e l útero
Cuerpo uterino
Corioepitelioma
Uteio, sin especificar
~ w a r i o etc.3'
,
Otros Órganos genitoiles
femeninos
I
-
'Diversos períodos, pero todos abarcan varios años durante el decenio de 1960 y10 comienzos del decenio de 1970.
20tros Úteros, con inclusión d e corionepitelioma.
31ncluyeovarios, trompa de Falopio y ligamento ancho.
40vario Únicamente.
NI = No Informado.
Fuente: Waterhouse et al. (591).
\
anticonceptivos orales secuenciales, que en la actualidad ya no
están en venta en muchos po;ses y que nunca fueron populares. Los
anticonceptivos orales combinados no han sido asociados con
incidencia crediente de neoplasia de endometrio. La evidencia
relativa a cáncer de mama, el más común de los procesos malignos,
entre las mujeres de la moyor parte de los países desarrollados, y a
cáncer de cuello del Útero, la malignidod más común entre las
mujeres de muchos ~aísesen desarrollo (véase Cuadro 1) es menos
clara. Los cánceres cervicales y de mama son claromente influenciados por el comportamiento sexual y reproductivo, el cual a su
vez influye y es influido por la elección y el uso de un método anticonceptivo. Ello hace que el estudio de la asociación entre dichos
cánceres y los anticonceptivos orales sea especiolmente difícil.
Algunos estudios han encontrado, diferencias estadísticamente
significativas en el uso de anticonceptivos orales entre algunos
grupos de mujeres con dichas enfermedades y mujeres similares
que no las padecían, pero esos resultodos parecen incongruentes
y son difíciles de explicar biológicamente. las diferencias observadas parecen ser más fácilmente explicados por limitaciones de la
investigacióny variaciones casuales.
En resumen, este número de Population Rep&ts responde o dos
preguntas: (1) ¿cuál es la evidencia referida a la relación entre el
uso de anticonceptivos orales y la incidencia de neoplasia? (2)
¿porqué las respuestas a preguntas acerca de las posibles
relaciones siguen siendo elusivas?
ESTUDIO DE ANUICQNCEPUUVQS ORALES
Y NEOPLASIA EN SERES MUMANQS
La epidemiología, el estudio de la distribución y determinación de
enfermedades en seres humanos (358), provee a los investigadores
de métodos para explorar las posibles asociaciones entre anticonceptivo~orales y enfermedades neoplásicas en mujeres. Cuatro
de esos métodos aportaron la mayor parte de la evidencia
discutida en este número de Population Repoits: información y
Cuadro 2-Cuatro
1. Intensidad d e asociación entre factor y
enfermedad
2. Compatibilidad d e los resultados c o n
3.
4.
5.
6.
7.
8.
otros estudios q u e utilizan métodos
diferentes
Especificidad d e asociación entre factor
y enfermedad
Relación lógica temporal (la exposición
debe preceder a la enfermedad)
Relación entre cantidad o duración de l a
exposición y la probabilidad d e desarrollar enfermedad (respuesta a l a dosis)
Capacidad d e una sola teoría d e causación d e enfermedad d e explicar
coherentemente toda la evidencia
existente
Analogía c o n enfermedades similares y
SUS causas
Compatibilidad c o n conocimiento más
general acerca d e enfermedades y
acerca d e biología humana
registro de casos, análisis de tendencias de tasas de enfermedad,
estudios de casos comparativos y estudios grupales. Cada método
es adecuado en determinadas circunstancias, y cada uno puede
contribuir a la comprensión de las enfermedades neoplásicas y los
factores que las influyen (véase Cuadro 2). Sin embargo, por S;
mismos esos métodos no pueden determinar si los anticonceptivos
orales-o cualquier otro factor ambiental-causan neoplasmas.
La evidencia producida por esos métodos debe ser evaluada
cuidadosamente sobre lo base de su solidez interna y su congruencia con otras evidencias (véase Fig. 1). En la actualidad, la
Métodos Epidemiológicos Utilizados p a r a Estudiar Anticonceptivos
Orales y Neoplasia
Descrl~clón
Método
Informes
de casos
Fig. 1. Criterios para evaluar la probabilidad de
relaciones causales entre exposición a un factor
ambiental y una enfermedad.
Funciones
Describe pacientes, sus enfermedades y exposiciones a
factores ambientales; discute
posibles interrelaciones.
Examina la incidencia o la
mortalidad de una enfermedad
en una población grande.
Con frecuencia es la fuente de
las primeras sospechas acerca
de causas de enfermedad; estimula estudios más rigurosos.
Puede ser comparado con tendencias en exposición a factores ambientales; ayuda a
evaluar el impacto de la enfermedad en la salud pública.
Estudios
comparativos de
casos.. .
Compara exposición a factores
ambientales en grupos que
padecen una enfermedad con
dicha exposición en grupos
similares que no padecen la
enfermedad.
Determina relativas diferencias
en exposición entre quienes
padecen una enfermedad y
quienes no la padecen; adecuado cuando la enfermedad es
rarao se desea resultados
rápidos.
Estudios
grupales.
Compara incidencia de la enfermedad en grupos expuestos
a un factor ambiental con la incidencia en grupos no expuestos.
. ..
Tendencias
en las tasas
de enfermedad.. .
..
h
Adecuado cuando se requiere
infor-rrciÓn_c~mpleta,menos
sujeta a inevitables posibilidades de prejuicios metodológicos, o cuando se trata de obtener información acerca de
más de una enfermedad.
Limitaciones
Se extraen pocas conclusiones
sobre la base de informes de
casos aislados.
Para producir cambios perceptibles en las tasas, la exposición
a factores ambientales debe
estar esparcida en la población
y debe alterar considerablemente las posibilidades de desarrollar la enfermedad.
No determina la tasa de incidencia en ninguno de los grupos; depende de la memoria y
los registros de los participantes, que pueden ser defectuosos.
Con frecuencia requiere estudio
de grandes grupos durante
prolongados períodos de
tiempo, especialmente en el
caso de enfermedades raras.
[Para más amplia discusión de estos métodos, véase Cornfield & Haenszel (105), Do11 & Vessey (l28), Dorn (130), Hardy & White
(NO), Hi11(254), Hines & Goldzieher (259), MacMahon & Pugh (358), Sartwell (505), Schlesselman (510), Seigel & Corfman (517).1
evaluación de causa y efecto sigue siendo una cuestión d e
opinión.
una progestina? ¿Se puede aplicar a los anticonceptivos
orales la evidencia referida a los estrógenos solos?
o ¿Qué importancia pueden tener las diferencias y los cambios
en el contenido y la dosis de los anticonceptivos orales?
o ¿Los resultados de experimentos con animales deben ser
aplicados a seres humanos aun cuando hay importantes
diferencias en los sistemas reproductivos de ambas especies
Problemas Especiales
La naturaleza de las enfermedades neoplásicas hace que la investigación epidemiológica de sus causas sea particularmente
dificultosa. En primer lugar, las enfermedades neoplásicas son
usualmente raras, por lo tanto es difícil recopilar un número
suficientemente grande de casos para estudiar. Al mismo tiempo,
las tasas según las cuales la mayor parte de las enfermedades
neoplásicas se producen no varían rápidamente, haciendo dificultoso atribuir el cambio en las tasas a causas espec;ficas. En segundo
.
y en los tipos de neoplasma que se desarrollan en ambas?
o A partir del momento de la exposición a un factor que se
sospecha causal de cáncer, ¿Cuánto tiempo debemos esperar
para que el neoplasma sea detectable?
o ¿Las hormonas pueden afector los tumores de manera diferente en diferentes etapas de la evolución de los mismos?
lugar, los neoplasmas probablemente se desarrollan a lo largo de
muchos años antes de ser detectados. Los investigadores que
o ¿De qué manera difiere el comportamiento de las usuarias de
abordan casos de cáncer deben depender de viejos recuerdos y
viejos registros cuando buscan posibles causas, y los investigadores preocupados por causas sospechadas deben esperar muchos
años-posiblemente decenios (270)-para
ver si se desarrollan
neoplasmas. En tercer lugar, las enfermedades neoplásicas parecen
resultar de una compleja interacción de variables genéticas,
ambientales y de comportamiento. Cuanto mayor cantidad de
variables deben ser tenidas en cuenta, más dificultoso se vuelve el
estudio; y persiste la posibilidad de que factores desconocidos
puedan ser importantes. En cuarto lugar, existe mucho desacuerdo
profundamente arraigado acerca de la definición y clasificación de
los neoplasmas, especialmente cuando las muestras de tejido son la
usuarias?
O De qué modo esos diferencias pueden afectar la probabilidad
de las usuaries de desarrollar neoplasmas?
base de la clasificación. Con frecuencia los investigadores no
pueden estar seguros de si los neoplasmas que están estudiando
son en realidad los mismos neoplasmas estudiados por otros, o son
diferentes. Además, cómo se clasifica las lesiones se relaciona con
la opinión acerca de la seriedad de las mismas, sus causas y
tratamiento. La evidencia proveniente de numerosas fuentes sugiere
que, en determinadas circunstancias, algunas hormonas pueden
afectar el desarrollo de ciertos neoplasmas. El problema es si tal
evidencia puede ser aplicada a l uso de anticonceptivos oroles, y
cómo-por ejemplo:
o Algunos cánceres de mama son influidos por estrógeno; crecen
ante la presencia de estrógeno y ceden en su ausencia.
o En determinadas condiciones, algunas hormonas alteran el
desarrollo de neoplasmas de las glándulas mamarias o los
Órganos genitales en algunas especies o clases animales.
s De acuerdo con algunos estudios epidemiológicos recientes,
las usuarias menopaúsicas o posmenopaúsicas de estrógenos
solamente pueden tener más probabilidades de desarrollar
cáncer de endometrio que las mujeres que no usan esas hormonas (77,219,352,375,537,611).
o La pauta de hormonas endágenas en mujeres con cáncer de
mama o endometrio puede ser o haber sido diferente de las
de las mujeres que no desarrollan esos tipos de cáncer.
Tal evidencia sugiere que el tema de los anticonceptivos orales y
la neoplasia merece estudio. Pero se carece de mucho conocimiento en lo que se refiere a la aplicabilidad de esa evidencia a la
utilización de anticonceptivos orales. Entre las cuestiones sin resolver
figuran las siguientes:
o ¿Cuáles son las relaciones entre neoplasia benigna y maligna
en los Órganos reproductivos y el hígado de las muieres?
o ¿Qué importancia debe ser atribuida a las diferencias entre
neoplasmas en tejidos influidos por hormonas y neoplasmas
en tejidos no influidos considerablemente? ¿ Podemos aplicar
lo que sabe acerca de cánceres no hormonales a cánceres
hormonales?
o ¿Cuál es el grado de importancia de la naturaleza cíclica del
uso de los anticonceptivos orales y del hecho que los orales
contienen dos componentes que interactúan, un estrógeno y
anticonceptivos orales del
comportamiento
de
las
no
Debido a que cuestiones importantes como las mencionades están
sin resolver, y debido a que no hay teorías específicas de neoplasia
en seres humanos totalmente aceptadas, la habilidad de los investigadores, tanto para diseñar estudios que tengan en cuenta todas
las variables como para interpretar los resultados de los estudios,
es limitada.
Los resultados de estudios con animales de laboratorio han
suscitado preocupación acerca del papel de las hormonas ováricas
en el desarrollo de tumores, por lo cuol dichos estudios merecen
una evaluación cuidadosa. Aunque los resultados son frecuentemente conflictivos, en general concuerdan en que las hormonas, incluidas las utilizadas en anticonceptivos orales, afectan el
desarrollo de neoplasmas en varios oíganos animales, en particular mamas, cuerpo y cuello del Útero, ovarios, hígado y pituitaria.
La naturaleza específica de ese efecto es desconocida, sobre todo
debido a la falta de conocimiento básico acerca de los sistemas
reproductivos de los mamíferos y de los mecanismos de la génesis
tumoral.
Usos y Problemas
Mucho de lo que se conoce acerca del metabolismo y de la
fisiología humana se deriva de estudios en animales. Las razones
para confiar en estudios en animales son claras:
Algunos animales de laboratorio, en particular los roedores,
son pequeños y tienen vidas de corta duración, por lo cual
pueden ser fácilmente atendidos y observados a lo largo
de ciclos vitales completos.
O Determinadas variables que afectan las tasas de enfermedad,
tales como herencia, pautas de acoplamiento y dieta, pueden
ser controladas.
O A veces las consideraciones éticas excluyen los experimentos
con seres humanos.
O Los estudios en animales proporcionan a los investigadores
O
pistas valiosas para seguir estudios en seres humanos.
O Cuando los datos en seres humanos son inadecuados, los
datos obtenidos en animales con frecuencia sirven como base
para el establecimiento de políticas por parte de agencias
gubernamentales que regulan el uso de drogas.
Los estudios en animales, no obstante, tienen ciertas limitaciones.
Una de ellas es la cuestión no resuelta de hasta qué punto los
estudios en animales pueden predecir la respuesta humana: si una
sustancia cousa neoplosmas en animales, L las causará necesaria-
Cuadro 3-Neoplasia
Autor y
fecha
Ref.
No.
B e n i g n a d e M a m a (MBM) y U s o d e A n t i c o n c e p t i v o s O r a l e s (AO),
Estudios S e l e c c i o n a d o s , 1972-1976
Descrlpclón
Resultados
Boston Collaborative
Drug Surveillance
Program 1973
Estudio comparativo de casos. Comparación de uso de A 0 por 98 mujeres
con NBM y por 842 mujeres que habrían usado A 0 y que fueron admitidas a los mismos hospitales por enfermedad aguda o cirugía electiva.
Fasal &
Paffenbarger
1975
Estudio comparativo de casos. Comparación de uso de A 0 por 446 mujeres menores de 50 años con NBM
con 446 pacientes quirúrgicos y 446
pacientes de servicios médicos, agrupadas por religión, raza, edad, hospital de admisión y tiempo de hospitalización.
Kelsey et al.
1974
Estudio comparativo de casos. Comparación de uso de A 0 en 364 mujeres
de 20-44 años con NBM y en 364 controles, agrupadas por edad, estado
civil, raza, educación, hospital de admisión y fechas de admisión.
Nomura &
Comstock
1976
Estudio comparativo de casos. Comparación de uso de A 0 o estrógenos
solos en 320 mujeres d e 20-49 años
con NBM y en 320 controles agrupadas por raza, edad y residencia en
el Condado de Washington, Maryland
(EE.UU.). Todos los casos y controles
habían participado en el censo de
1963 del condado. Duración promedio
del uso: para AO, 6 meses para los
casos, 7 meses para los controles;
para estrógenos solos, 48,5 meses y
50,O meses, respectivamente.
Ory et al.
1976
Tasa de hospitalización por enfermedad cística más baja en
usuarias de A 0 que en no usuarias. Reducción insignificante
en la tasa para usuarias de 1 año o menos, pero el uso continuo reducía progresivamente la tasa. Tasa proporcional estandarizada por edad para usuarias de más de 2 años comparada con no usuarias: 0,4. La reducción del riesgo parecía
persistir durante varios años después de dejar de usar AO.
i a s usuarias de A 0 eran hospitakadas porfibroadenoma
con menor frecuencia. Dero la diferencia no era estadísticamente significativa.
290 casos de NBM informados en usuarias, o sea 8,51 por
Estudio grupal. Compara tasa de NBM
1.000 años-mujer; 106 casos informados en ex-usuarias, o
diagnosticado clínicamente durante
sea 11,4 por 1.000 años mujer; 463 casos informados en con34.875 años-mujer de uso de A 0 con
troles (no usuarias), o sea 10,63 por 1.000 años-mujer. Protasa durante 42.306 años-mujer de
observación de mujeres que
porción de tasas, estandarizada por edad, número de partos,
clase social y consumo de cigarrillos, para usuarias comnunca usaron A 0 agrupadas respecto
paradas con controles: 0,80, lo cual es estadísticamente
de las usuarias por edad y estado civil,
significativo. Dosis más altas de progestina y duración más
y con la tasa durante 9.803 años-mujer
prolongada del uso asociadas con tasas más bajas de NBM.
de observación de mujeres que dejaLa asociación negativa "sólo se manifiesta luego do 2 años
ron de usar A 0 durante el curso del
d e uso continuo."
estudio.
Uso prolongado de A 0 significativamente más común entre
Estudio comparativo de casos. Tasa
los controles que entre los casos de enfermedad cística: 34
de uso de A 0 en 416 mujeres con NBM
controles habían usado A 0 durante más de un año, com(306 con enfermedad cística, 71 con
parado con 14 casos. Los casos de fibroadenoma y sus confibroadenoma, 39 con otras afectroles no mostraron acusadas diferencias en tasas de uso de
ciones) comparada con tasa d e uso en
416 mujeres admitidas en el mismo hos- hormonas. "Nos parece que nuestros datos no permiten . . .
inferir [que A 0 protegen contra NBM], pero sí proporcionan
pital por otras razones, agrupadas por
evidencia adicional de que [AO] no son factores causales en
edad, raza, solteras o casadas alguna
este grupo de enfermedades." vez y suma pagada al hospital.
Royal College
of General
Practitioners
1974
Sartwell et al.
1973
Estudio grupal. Tasas de hospitalización por NBM comparada en usuarias de A 0 y no usuarias entre
97.769 mujeres del área de Boston.
499 casos de enfermedad fibrocística
y 83de fibroadenoma diagnosticados
en un período de 30 meses.
6% (n = 6) con NBM habían usado A 0 Com~aradocon 20%
del grupo'de control: una diferencia significativa. Tasa proporcional estandarizada por edad: 0,47. Por cada grupo d e
edad de 5años entre 20-44, uso de A 0 era menos común en
mujeres con NBM. Asociación negatitiva más pronunciada
en casos de fibroadenoma. Datos insuficientes para evaluar
la influencia de la duración del uso.
9,4%de las mujeres con NBM estaban usando AO, comparado con 15,7%de los controles quirúrgicos y 10,4%de
los controles médicos. 40,4% con NBM habían usado A 0 en
algún momento, comparado con 43,5%de los controles
quirúrgicos y 47,8% de los controles médicos. Tasa proporcional de "riesgo relativo," 0,8, "de significación fronteriza." El riesgo de NBM decrecía con creciente duración d e
uso de AO: por ej., "riesgo relativo" para mujeres que habían
usado A 0 durante 8 años o más, 0,2. Limitaciones del estudio: "Las pacientes con [NBM en este estudio] son algo
mayores que el universo de pacientes del cual provienen
efectivamente."
Más controles que casos habían usado AO, pero la diferencia no era estadísticamente significativa. La duración promedio del uso de A 0 era significativamente más alta para los
controles en general que para los casos en general, y para
los subgrupos de hiperplasia cística y fibroadenoma. El
uso de A 0 por más d e 2 años significativamente más común en los controles que en los casos en general y en el
subgrupo de fibroadenoma. El uso durante más de 4 arios
significativamente más común en los controles en general y en subgrupos de hiperplasia cística y fibroadenoma.
23,7%de los casos habían usado AO, comparado con 22,2%
de los controles. 42 pares de caso-control eran no usuaria
[usuaria; 48 eran usuaria] no usuaria, para un riesgo relativo
de 1,14, no significativo estadísticamente. El uso de estróqeno solo, en articular dietilestilbestrol, era más común
entre casos cuyo uso inicial de estrógeno era 4 años
o más antes de la biopsia que entre los controles.
Cuadro 3-(continued)
Autor y
Fecha
Ref.
No.
Resultados
Descripción
Vessey et al.
587
Estudio comoarativo de casos. Tasa
de uso de AO en 225 mujeres solteras,
de edades 16-39 años que tenían NBM
comparada con uso en 255 mujeres
casadas alguna vez admitidas en los
mismos hospitales por otras razones
y agrupadas por edad, número de
partos y fecha de admisión en el
hospital.
Vessey et al.
1876
586
Estudio grupal. Informa tasas de incidencia de NBM en 17.032 muieres británicas blancas de edades 25-39 años.
56,6% usaban A 0 en el momento de
ingresar al estudio (seguido por
31.076 años-mujer), 24,8% usaban
diafragmas (seguidos por 14.739
años-mujer) y 18,6% usaban DlUs
(seguidos por 10.014 años-mujer).
mente en seres humanos? Si no causa neoplasmas en animales,
¿será por lo tanto inocuo para uso humano? Aun cuando estas
cuestiones están lejos de ser resueltas en el momento actuol, la
escasa información comparativa disponible sugiere que ninguna
especie, ni siquiera el mono, es similar a la humana en aspectos
suficientes para indicar defi nitivamente si los anticonceptivos orales
causan neoplasmas en humanos (58,138,172,212,257,314,
327,
436,463). Lamentablemente, las diferencias de sistemas reproductivos entre las especies pueden ser mayores que las diferencias entre
los sistemas de muchos otros órganos. Por ejemplo, los humanos y
los monos del Viejo Mundo son los Únicos animales que menstruan
ciclicamente (478). La probabilidad de una predicción correcta
puede ser incrementada examinando varias especies y buscando la
existencia de tendencias que atraviesan los límites entre especies.
Sin embargo, en muchos casos las tendencias no son aparentes y el
problema de la aplicabilidad persiste.
Otra limitación es la falta de estandarización en el diseño de los
estudios y el análisis de los resultados. Desde el decenio de 1930
en adelante se han llevado a cabo estudios acerca de los efectos
de estrógeno, progesterona y otras hormonas sexuales en los
neoplasmas (319), y se han encontrado muchas variables que
afectan sus resultados: por ejemplo, dosificación, duración de la
exposición a la hormona y del periodo de observación, clases
animales empleadas, sexo de los animales, modos de administración y regímenes, administración con o sin un agente carcinógeno conocido, y edad y tiempo de exposición. Cuando
muchos de esos factores difieren, la comparación entre estudios se
vuelve dificultosa. En el mejor de los casos, a veces sólo pueden ser
detectadas tendencias generales.
La falta de definiciones estándar de términos como lesión, hiperplasia, tumor, nódulo y, más importante aún, maligno y benigno
plantea otro problema. La definición es fundamental porque lo
inducción de tumores malignos es más seria que la inducción de
tumores benignos. El desacuerdo respecto de la clasificación de los
tumores tuvo lugar en los primeros estudios (196, 197, 445) y
persiste actualmente (332,555).
66.7%de los casos nunca habían usado AO. comoarado con
54,6%de los controles; diferencia debida cási enieramente
al hecho de que en los controles había un número mayor de
mujeres que estaban utilizando A 0 desde hacía tiempo (más
.
de 2 años. ". . . hay cierta evidencia de que el uso [de A01
puede efectivamente proteger [contra NBM] . . . este efecto
protector en gran medida está limitado a mujeres que siguen
usando [A01 continuamente durante más de 2 años. Dichas
mujeres parecen tener sólo 25%de los riesgos de ser admitidas en u n hospital para biopsia de mama comparadas con
mujeres que no han usado [A01 en absoluto. El efecto protector parece aplicarse tanto al fibroadenoma como a la enfermedad cistica crónica de mama. . ."
Incidencia por 1.000 años-mujer de seguimiento de casos,
estandarizados por edad, clase social, número de partos y
hábito de fumar:
Método
Diagnóstico
A0
-
Diafragma
DIU
-
NBM (todos los casos)
3,04
6,76
6,68
NBM (sólo nuevos casos,
sin historia de NBM en
el momento de ingresar al estudio)
2,92
5,62
4,63
Las diferencias son estadísticamente significativas. Todavía
no hay evidencia de relación con la duración del uso.
Los estudios en animales proseguirán porque proporcionan información cuando otros datos serían difíciles o imposibles de obtener.
No obstante, esa información debe ser utilizada con plena
conciencia de sus limitaciones.
Neoplasmas Benignos d e Mama. Los neoplasmas benignos de
mama parecen desarrollarse menos frecuentemente en las
usuarias de anticonceptivos orales que en las no usuarias. De 9
estudios, todos ellos publicados desde 1970, 7 concluyeron que las
usuarias enfrentaban significativamente menos riesgos de desarrollar neoplasmas benignos de mama que las no usuarias; 2 encontraron que la diferencia en el uso de anticonceptivos orales entre
mujeres con neoplasmas benignos de mama y mujeres similares
sin la enfermedad ero estadísticamente no significativa (véase
Cuadro 3).
Los estudios han determinado que el riesgo de enfermedad
neoplásica benigna de mama en las usuarias de anticonceptivos
orales asciende a entre 25 y 80 por ciento respecto del de las no
usuarias. Cuanto más tiempo una mujer utiliza orales, menor es el
riesgo que corre de desarrollar neoplasmas benignos de mama;
este hecho ayuda a explicar la variación en las estimaciones de
riesgo, pero también refuerzo la conclusión de que los anticonceptivo~orales reducen la incidencia de los neoplosmas benignas
de mama. En el mayor número de estudios el efecto protector
adquiere significación estadística solamente entre las mujeres que
han usado orales durante 2 o más años (456, 498, 587) o durante
4 o más años (164,300). EIuso prolongado reduce sustancialmente
el riesgo (164,498): según los resultados de un estudio británico, 5
O más años de utilización de anticonceptivos orales reduce el riesgo
a la mitad (498). Algunos estudios informan acerca de leves beneficios para quienes los usan durante un período breve de tiempo
(164), especialmente si son jóvenes (456).
i
El componente de progestina de los anticonceptivos orales puede
desempeñar el papel preponderante en el mencionado efecto protector, de acuerdo con los resultados de un estudio grupa1 llevado
enfermedades malignas. No obstante, los datos de los estudios
epidemiológicos todavía no han probado semejante asociación
(véase Cóncer de Mama).
a cabo por el Colegio Real de Médicos Clínicos Generales de
Gran Bretaha. En Gran Bretaha tres marcas de anticonceptivos
orales, producidos por el mismo fabricante, contienen 50 p g del
estrógeno etinil estradiol; contienen la progestina noretisterona
acetata, pero en cantidades variables. Por lo tanta, la diferencia
entre los efectos que producen pueden ser atribuidas a los diferentes niveles de progestina. Los neoplasmas benignos de mama
eran la mitad de frecuentes en muieres que utilizaban la marca con
más progestina (4 mg) que en mujeres que utilizaban la marca con
la menor cantidad de progestina (1 mg): alrededor de 3,5 casos
por 1.000 mujeres por año comparado con cerca de 7. Con la
marca que contenía 3 mg de progestina la tasa era de 4,27 por
1.O00 mujeres por año (497).
Hay varias razones para aconsejar cautela en cuanto a la
presunción de que la protección contra neoplasmas benignos de
mama significa protección contra cáncer de mama. Primero,
algunas características epidemiológicas de las enfermedades de
mama benignas y malignas difieren, sugiriendo que factores
causales diferentes están involucrados (456). Segundo, las hormonas podrían suprimir crecimiento del tejido en primer lugar, y
luego estimular la neoplasia, como parecen hacerlo la
radiación y ciertos carcinógenos químicos (248, 249). Tercero,
puedo ser que los anticonceptivos orales protejan contra' un tipo
de neoplasma benigno que no está asociado con subsiguiente
malignidad.
E l efecto protector puede aplicarse más a la enfermedad cística de
O
mama que al fibroadenoma, los dos tipos de neoplasia benigna de
mama más frecuentes. La enfermedad cística es la más común de
todas las lesiones de mama y ocurre con mayor frecuencia en la edad
madura. Por lo general los quistes pueden ser aspirados, sin
necesidad de biopsia de tejidos. Los fibroadenomas aparecen en
mujeres más jóvenes y son tratados con biopsia (235). Tres estudios
epidemiológicos han registrado el hecho de que los anticonceptivos
orales reducen significativamente Únicamente el riesgo de enfermedad cística (456, 498, 506), aun cuando en uno de esos
estudios se informó acerca de disminuciones en fibroadenomas no
significativas estadísticamente (456); un cuarto estudio encontró
que el efecto protector era mayor para el caso de los fibroadenomos (54); y otro encontró que el efecto se aplicaba a ambas
lesiones (587). No obstante, las definiciones utilizadas en diagnósticos clinicos varían, afectando posiblemente los resultados
de algunos estudios (498). Además, la enfermedad chica ocurre
con mayor frecuencia que el fibroadenoma, por lo cual relaciones
estadisticamente significativas referidas a enfermedad chica serán
más fácilmente detectables.
No hay razón para sospechar que existen neoplasmas benignos de
mama que afectan únicamente a las usuarias de anticonceptivos
orales. En algunas ocasiones, es posible que los orales hayan
alterado la apariencia de fibroadenomas (62, 165, 209, 479), a
veces dándoles el aspecto de los fibroadenomas encontrados
en mujeres embarazadas (165). Sin embargo, no existe evidencia
de que los esteroides exógenos hayan causado esos tumores (209).
El mayor número de los neoplasmas benignos de mama en
usuarias de anticonceptivos orales no pueden ser distinguidos de
los neoplasmas de las no usuarias (162, 165, 166,479,587).
Relaciones entre Neoplasmas Benignos de Mama
y Cáncer de Mama Subsiguiente
O
Las mujeres que han tenido neoplasmas benignos de mama tienen
más probabilidades de desarrollar cáncer de mama que las
mujeres que no los han tenido. Esta relación ha sido observado
continuamente en los estudios llevados o cabo en varios países en el
transcurso de los Últimos tres decenios (82, 88, 97, 98, 120, 129,
235, 329, 477, 521, 583, 585, 590). En tanto algunos de los
estudios más viejos adolecen de debilidades metodológicas (235),
los estudios más recientes y rigurosos confirman la asociación (129).
La asociación de neoplasma benigno de mama con cáncer de
mama puede no deberse a tejido de tumor benigno que eventualmente se vuelve maligno. En cambio, algún factor aún no identificado-quizá ambiente hormonal-puede conducir a l desarrollo
de neoplasmas benignos y malignos (235).
Dado que las usuarias de anticonceptivos orales enfrentan menos
riesgo de desarrollar neoplasmas benignos de mama que las no
usuarias, quizás enfrenten también menos riesgo de desarrollar
Cánce-r d e Mama. Hasta la fecha, la mayoría de los estudios
epidemiogicos no han encontrado evidencia de asociación tanto
positiva como negativa entre cáncer de mama y uso durante un
breve período de tiempo (hasta 4 años) de anticonceptivos orales.
Son especialmente interesantes dos informes de 1975 que registran
resultados contrastantes. Un estudio relativamente amplio de
comparación de casos llevado a cabo en California (EE.UU.)
encontró más utilización de anticonceptivos orales que la esperada
en unos pocos subgrupos de pacientes de cáncer de mama (164,
464), pero un amplio est;dio británico que examinó algunos de los
mismos subgrupos no logró encontrar ninguna diferencia significativa en el uso de orales entre mujeres con cáncer de mama y
mujeres que no lo padecian (585). Cuando los investigadores
comparan muchos subgrupos, es muy posible que algunas
diferencias estadisticamente significativas ocurran por casualidad
(2, 164,584). (Véase Cuadro 4.)
La mayoría de los estudios de mujeres postmenopáusicas que
sólo utilizan estrógenos no han revelado relación con cáncer de
mama (véase Cuadro 5). Sin embargo, un amplio estudio de 1976,
que comparó tasas de incidencia de cáncer de mama en un grupo
de usuarias postmenopaúsicas prevista con una tasa de incidencia
calculada de acuerdo con la tasa de grandes grupos de
mujeres similares, encontró una relación entre usuarias de estrógeno
y un incremento de la incidencia de cáncer de mama en mujeres
cuyos casos fueron seguidos durante 12 o más años (265). Algunos
de los primeros estudios re sentaban ejemplos de reducida dimensión u otras debilidades metodológicas (265).
Otra evidencia sugiere que los estrógenos, sean endógenos o
exógenos, desempeñan .algún papel en el desarrollo de cáncer de
mama-por ejemplo:
La evidencia epidemiológica ha sido interpretada como indicatoria de que más alto riesgo de cáncer de mama está asociado con más prolongada exposición a estrógenos endógenos: el cáncer de mama es raro en los hombres y
raramente se desarrolla antes de la pubertad en las mujeres
(324); las mujeres a las cuales se les extrae los ovarios cuando
son jóvenes tienen menos probabilidades de desarrollar
cáncer de mama que las mujeres que experimentan menopausia natural (168, 260, 330); la menarca temprana y la
menopausía tardía parecen estar asociadas con mayor riesgo
de cáncer de mama (572), aunque la nutrición puede ser una
variable que intervenga para afectar tanto la menarca como
el riesgo de cáncer de mama (548).
o En ciertas condiciones, se han desarrollado tumores de mama
en animales de laboratorio a los cuales se les administró
estrógenos (véase Neoplasmas de Mama en Animales).
O Un tercio de los cánceres de mama son estrogenos dependientes; si se suprime el estrógeno, disminuyen, por lo menos
temporariamente (556).
O
'
. .
.
C U ~ ~4-Cincer
P O
de Mama y Uso de AnticoncepPivos Olales @O),
Estudios Seleccionados, 9 979-9976
Autor y
Fecha
Arthes eP el.
1991
Boston Collaborative
Drug Surveillance
Progiam 1973
Ory et al.
1976
Baffenbarger
et al. 1975
Royal College
of General
BrectiPioners
1994
Vessey et el.
1995
Vessey et al.
1996
Ref.
No.
Descripción
Resultados y Comentarios de
los Investigadores
Estudio comparativo de casos. Uso de
A 0 o terapia postmenopausica de reemplazo con estrógeno por 119 mujeres de edades 15-75 años con cáncer
de mama, comparado con uso por 119
controles, mujeres en hospital al
mismo tiempo que los casos y agrupadas por edad dentro de un término de
5 años, raza, casadas alguna vez o
nunca, y suma pagada al hospital
(como indicador de status socioeconómico).
6 casos y 7 controles habían usado AO. 18 casos y 14controles habían usado estrógenos exclusivamente. 5 casos y 17
controles habían usado un producto hormonal no nombrado
o varios productos hormonales. Entre mujeres menores de
50 años. las comparaciones fueron: 2 casos v 7 controles
utilizaban A 0 exclusivamente, 2 y 7 utilizaban estrógenos
exclusivamente, 1y 10 utilizaban otro producto, no nombrado, o varios productos. En pares comparados de casos y
controles, había más pares en los cuales sólo los controles
habían usado hormonas. "Ni en la serie total ni en la serie de
las menores de 50 años hubo indicación de mayor uso de
productos anticonceptivos o estrógenos que en los controles."
13% (n=3) de pacientes con cáncer usaban A 0 comparado
con 20%de los controles.
Estudio comparativo de casos. Uso de
A 0 durante 3 meses previos en 23
pacientes con cancer de mama de
edades 20-44 años, encontradas mediante observación continua de
hospitales del área, comparado
con uso en 842 mujeres en edad reproductiva admitidas en hospitales
por enfermedad aguda o cirugía electiva pero, en otros aspectos, sanas.
Estudio grupal. Tasas de hospitalización por cáncer de mama comparadas en usuarias de A 0 y no usuarias
en 97.769 mujeres del área de Boston.
137 casos diagnosticados en un período de 30 meses.
Estudio comparativo de casos. Pasado o actual uso de A 0 en 453 mujeres menores de 50 años con cáncer de
mama comparado con uso en 872 pacientes de departamentos médicos y
quirúrgicos en los mismos hospitales,
individualmente agrupadas (2 controles por caso) por edad dentro de un
período de 5 años, raza y religión.
Estudio grupal. Comparó 34.875 añosmujer de uso de A 0 con 42.306 añosmujer de experiencia en no usuarias
comparadas con usuarias por estado
civil (todas casadas) y edad (dentro
de un período de 3 años). 9.803 añosmujer de experiencia por mujeres que
dejaron de usar A 0 en el curso del
estudio también fueron analizados.
Estudio comparativo de casos. Uso de
A 0 por 322 pacientes con cáncer,
casadas, de edades 16-45 años, comparado con uso en 412 controles escogidos entre pacientes agudos médicos
o quirúrgicos en los mismos hospitales
de Londres y agrupadas por edad dentro de un período de 5 años y número
de partos (grupos de O, 1-2 y 3 o más
nacimientos).
Estudio grupal. Informa tasas de frecuencia e incidencia de cáncer de
mama en 17.032 mujeres británicas
blancas de edades 25-39 años. 56,6%
usaban A 0 en el momento de ingresar
al estudio (seguido por 31.076 añosmujer), 24,8% usaban diafragmas
(seguido por 14.739 años-mujer) y
18,6% usaban DlUs (seguido por
10.014 años-mujer).
Tasas de cáncer de mama por 1.000 mujeres por año:
no usuarias: 1,O
usuarias por <25 meses: 0,6
usuarias por 325 meses: 0,7
No hubo relación con reacción a la dosis. Las diferencias no
fueron estadísticamente significativas.
50%de las pacientes con cáncer habían usado A 0 comparado con 45,6%de los controles, una diferencia no significativa. Uso significativamente más alto de A 0 se encontró en
pacientes de cáncer que habían usado A 0 por 2-4 años
[10,9% (n=49) v. 6,2% (n=53)]; que tenían NBM y habían
usado A 0 durante más de 6 años [13,3% (n=8) v. 1,3%
(n=l)]; que habían usado A 0 antes del primer parto [4,6%
(n=17) v. 1,4% (n=10)]; pero no en las pacientes que eran
nulíparas.
"Los datos presentados arrojan poca luz acerca de si los A 0
pueden ser carcinogénicos o cómo pueden serlo, pero tampoco eliminan la complicidad de esas drogas."
11 casos de cancer de mama observados en usuarias actuales: tasa estandarizada, 0,36 por 1.000 años-mujer. 4 casos
en ex usuarias: tasa 0,42. 16 casos en controles: tasa 0,34.
"El número de casos de cáncer de mama, aunque es reducido, no es insignificante y no muestra evidencia de una
asociación con uso de la píldora."
38,8% (n=125) de pacientes con cancer habían usado A 0
comparado con 38,6% (n=158) de los controles. No hubo diferencias significativas en uso de A 0 entre grupos de casos y
de comparación como coniuntos o por duración del uso. por
tiempo desde primer uso, por numero de partos (nulípara's o
no), por edad (menores de 36 o mayores), o por marca de AO.
Sólo 7,5% había iniciado uso de A 0 8 o más años antes de
desarrollar cáncer. Sólo 14,3% había usado A 0 durante más
de 2 años.
Método
No. de
Casos
-
Tasa estandarizada
(por 1.000
anos-mujer)
A0
5
0,18
Diafragma
6
0,34
DIU
5
0,47
Tendencia estadísticamente no significativa. "Ciertamente
. . . la presente investigación no proporciona evidencia de
ningún efecto carcinogénico [de AO]."
Cuadro 5-Cáncer d e M a m a e n M u j e r e s Postmenopáusicas y U s o d e
Estrógeno, Estudios Seleccionados, 1958-1 976
Autor y
Fecha
Boston Collaborative
Drug Surveillance
Program 1974
Burch et al.
1976
Casagrande
et al.
1976
Hoover et al.
1976
Mustacchi h
Gordan
1958
Wilson
1962
Ret.
No.
Descripción
Resultados
Estudio comparativo de casos. Uso de
estrógeno en 51 mujeres postmenopáusicas de edades 45-69 años identificadas mediante observación continua de hospitales del área comparado con uso en 774 controles de
edades 45-69 años admitidas en los
mismos hospitales durante el período
de observación por enfermedad
aguda, cirugíaelectiva o tratamiento
ortopédico.
Estudio grupal. lncidencia de cáncer
de mama en 1.000 pacientes de histerectomía que recibieron estrógenos,
la mayoría durante más de 5 años, y
que fueron seguidas por un total de
14.318 años-mujer, comparada con
incidencia prevista basada en datos
para otra región del sur de EE.UU.
4 de 51 pacientes con cáncer usaban estrógenos (tasa estandarizada por edad: 9%) comparado con 63de 774 controles
(tasa estandarizada por edad: E%)),diferencia no significativa.
Estudio comparativo de casos. Uso de
estrógenos exógenos comparado en
dos grupos de casos y controles: 100
mujeres de edades 50-64 años en el
momento del diagnóstico de cáncer
de mama, cada una comparada por
edad y status socio-económico con una
mujer escogida de los registros de
médico de casos; y 47 casos de edades 50-59 años en el momento del
diagnóstico y controles vecinales en
el mismo grupo de edad (no se encontró control para 16 pacientes).
Estudio grupal. lncidencia de cáncer
de mama en 1.981 menopáusicas
usuarias de estrógenos conjugados
[todas las pacientes vistas en un consultorio privado de Louisville, Kentucky (EE.UU.) desde 19391, seguidas
por un promediode 12 años,fue comparada con la incidencia prevista en
mujeres de igual raza y edad (grupos
de edad de 5 años) basada en datos
provenientes de 2 encuestas de incidencia en ciudades de EE.UU.
Estudio grupal. lncidencia de cáncer
de mama en 120 mujeres blancas,
edad promedio 61,8 años al comenzar
terapia, que recibieron terapia de
estrógenos cíclicos por osteoporosis
y fueron seguidas por 601 años-mujer,
comparada con incidencia prevista
calculada a partir de tasas de cáncer
por edad específica correspondientes
ados áreas de EE.UU., 1947-1948.
lncidencia de cáncer de mama en
2.21 1 mujeres menopáusicas que recibían una diversidad de estrógenos
cíclicamente, con progestina administrada al final de cada ciclo, durante
11.055 años-paciente, comparada con
tasa prevista basada en tasas de incidencia en Varsovia, Polonia.
Estudio grupal. lncidencia de cánceres de mama y genitales en 304 mujeres de edades 40-70 años que recC
bieron estrógeno durante un promedio
de 7,8 años (total: 2.387 años-mujer
de exposición para las mamas) comparada con número previsto basado
en datos de Mustacchi & Gordan
(415).
33desarrollaron cáncer de mama comparado con 23,7 previsto; 6 murieron de cáncer de mama, comparado con 7,8
previsto.
El análisis se limitó a solamente mujeres con menopausia
natural; en el primer grupo, 57% (34160) de los casos usaban
estrógenos comparado con 74% (39153) de los controles;
en el segundo grupo, 79% (25133) de los casos eran usuarias
comparado con 59% (16127) de los controles. Para grupos
combinados, el riesgo relativo era 1,2. La duración del uso
era aproximadamente la misma en los casos y los controles.
Probabilidad de utilización de estrógenos dependíade la
edad y la edad en el momento de la menopausia, y reflejaba
uso creciente de estróaenos en área del sur de California en
la que se llevó a cabo 2 estudio.
49 casos observados, 39,l previstos. El riesgo se incrementaba con "intervalo a partir de la primera exposición, en
particular después de 10 años de uso. . ." (n=23 observados,
14,l previstos). No se detectó relación con la dosis total. "El
riesgo entre mujeres con enfermedad [benigna de mama]
diagnosticada después que habían comenzado a usar estrógenos:" 7 veces el de la población general. Riesgo mayor
para quienes siguen regímenes diferentes de la administración diaria y para quienes utilizan dosis más altas. Riesgo
relatitivo (tasa proporcional) comparado con mujeres blancas del sur de EE.UU.: 1,2después de 10-12 años deseguimiento; 1,9 después de 13-16 años de seguimiento; 2,O
después de 17-24años de seguimiento.
Se preveían 5 ó 6 cánceres localizados en diversas partes del
cuerpo, pero no se registró ninguno.
Se registraron 3 casos de cancer de mama y 1 de cáncer de
endometrio, en tanto que se preveían 31,3.
Se preveían 18 casos de cánceres de mama y genitales, pero
no se registró ninguno.
Cuadro 6-Efectos Hormonal d e Anticonceptivos Orales ( 8 0 ) e n Pdeoplasmas
d e M a m a e n Animales, Estudios Seleccionados, 1964-4976
Autor
y Fecha
RAYONES
coezy
1976
Coezy Eh
RudaIi
Ret.
Pdo.
Hormona
Descripción
Efecto en Incidencia
Tumoral
reducción con Lutestral y algunos
componentes en hembras intactas;
incremento en hembras castradas;
incremento en machos
no hubo incremento
Enovid", Ovulen",
Lutestraley componentes
dosis orales diarias, dosis diversas;
grupos de 30-35; clase de alta incidencia
Ovulen
dosis orales diarias, 7,5 pg; grupos de
60-70; clase de alta incidencia
Componentes de A 0
por separado y en
combinación
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5,50-150,200-400 veces el peso
corporal humano, durante 80 semanas; 7.000 ratones, grupos de 40; clase
de baja incidencia
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2,5-200 veces el peso corporal humano, durante 78semanas; grupos de
40; clase de baja incidencia
dosis orales diarias, 10, 20, 40 pg a
oartir de 4semanas de edad: 5 clases
de alta y baja incidencia; grúpos de
56
dosis orales diarias, dosis diversas;
a partir de 4semanas de edad; grupos
de 30-35; 3 clases de alta incidencia
no hubo incremento en la mayoría
de los grupos; incremento en megestrol acetato y etinil estradiol (se
advirtió respuesta a la dosis)
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5,50-150,200-400veces el peso
corporal humano, durante 104 semanas; 6.500 ratas, grupos de 40
dosis orales diarias y cíclicas, dosis
equivalente a 2-1.000 veces el peso
corporal humano. durante 90 semanas; grupos de 35-60
dosis intragástricas, 3 mg, durante
hasta 50 semanas, solas o previas a y
~;
junto con tratamiento ~ - M c A grupos
de 21-54
promedio de dosis orales diarias y
cíclicas, 53 pg (BDH-2700, etinil estradiol), 2,63pg/kg (megestrol acetato);
grupos de 40
escaso incremento con algunos
compuestos en machos; incremento con noretisterona + mestrano1 en hembras a
incremento con algunos componentes, grupos de altas dosisa
l9?O
Committee
on Saifety
of Medicines
1972
Drill
1974
HesBon et al.
Enovid, Enovid-E@,
Ovulen, Metrulenm,
Demulen@,y componentes
Enovid
1973
Rudall et al.
1972
RAYAS
Committee
on Safety
of Medicines
Enovid, Ovulen,
Lutestral y progestinas
componentes de AO,
por separado y en
combinación
1972
Drill
1974
Gruenstein
et al.
Enovid, Ovulen,
Demulen, Enovid-E
y componentes
Enovid
1964
McKinney
et al.
1968
Rieche
4 974
Schardein
et al.
etinil estradiol, megestrol acetato,
BDH-2700. por separado y en combinación
C-quensm[chlormadinone acetato
(CA) + mestranol
(ME)]
Norlestrin@
1970
PERROS
Brill
Enovid-E, Ovulen
1994
varios A 0 y componentes
Wareteí
et al.
1976
etinerone, mestranol, Wy-4355, anagestone acetato,
por separado y en
combinación
dosis intragástricas, 50 p g (CA), 1,7
pg (ME) durante meses después de
tratamiento con DMBA'; grupos de
78-98
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 10 y 100 veces el peso corporal humano, durante 2 años; grupos de 50
dosis cíclicas, dosis equivalente a 1,
10 y 25 veces el peso corporal humano; grupos de 16
dosis orales cíclicas, dosis equivalente a 1, 10 y 25 veces el peso corporal humano, durante 5 años; grupos
de 12-20
dosis cíclicas, dosis equivalente a 2,
10 y 25 veces el peso corporal humano, durante 7 años
no hubo incremento
no hubo incremento
no hubo incremento en hembras
intactas; algún incremento en una
clase de machos castrados
no hubo incremento en tumores
espontáneos o inducidos por carcinógenos
no hubo incremento
reducción en tumores inducidos
por carcinógenos; incremento en
período latente
incremento en número de tumores,
dosis alta; no hubo incremento en
el número de ratas que desarrollaron tumores
no hubo incremento
no hubo incremento, Ovralm,
Enovid-E, Ovulen, Demulen, OrthoNovum" 1/80, noretindrona; incremento con medroxi progesterona,
clormadinona, megestrol acetato,
etinerona
incremento, combinaciones de
progestina y mestranol; pequeño
incremento, etinerona; ningún
incremento, mestranol
.
Cuadro 6-(continued)
Autor y
Fecha
Ref.
.s.
Descripción
Resultados
No.
MOHOS
Drill
et al.
1974
139
Enovid-E
dosis orales cíclicas, dosis equivalente
a 1,10 y 50veces el peso corporal
humano, durante 5 años; grupos
de 16
no hubo incremento
Finkel&
Berliner
1973
170
varios A 0 y componentes
dosis orales cíclicas, dosis equivalente
a 1,10 y 50 veces el peso corporal
humano, durante 5 años
no hubo incremento
Kirschstein
et al.
1972
307
Enovid
dosis orales diarias, 1 mg, durante 18
meses; 8animales
1 tumor, similar a cáncer d e mama
humano, en 1 animal tratado; pos¡blemente espontáneo
Wazeter
et al.
1976
594
etinerona, mestrano1 Wy-4355, anagestone acetato, por
separado y en combinación
dosis cíclicas, dosis equivalente a
2, 10 y 50 veces el peso corporal humano, durante 7 años
n o hubo incremento
alncidencia de tumores en grupos de control variaba (94, 138)
b3-metilcolantrene (conocido carcinógeno químico).
C7,12-dimetilbenceno (conocido carcinógeno químico).
0 Ciertos estudios de casos registran el desarrollo de cáncer de
mama en transexuales (hombres genéticos) que estaban utilizando estrógenos para promover desarrollo de las mamas
(561).
No obstante, los estrógenos solos no son análogos a los anticonceptivo~orales, dado que éstos también contienen una progestina,
que interactúa con el estrógeno.
Actualmente se están llevando a cabo numerosos estudios
epidemiológicos de cáncer de mama y anticonceptivos orales en
Estados Unidos y el Reino Unido. Esos estudios involucran más
sujetos que los de la mayoría de los estudios publicados y
quizá provean mejor evidencia acerca de qué relaciones (si los hay)
existen entre el uso de anticonceptivos orales y el cáncer de mama.
Papel de las Hormonas
Debido o que en la,mayoría de los países desarrollados el
cáncer de mama es la enfermedad maligna más común en las
mujeres, la enfermedad ha sido extensamente estudiada. Lo
investigación ha revelado una pauta compleja de asociaciones
epidemiológicas (355, 467) (algunas de las cuales han sido
mencionadas precedentemente) e información conflictiva acerca de
pautas hormonales en mujeres con cáncer de mama. Hasta ahora,
sin embargo, la investigación no ha explicado plenamente qué
papel desempeñan varias hormonas en el desarrollo del cáncer de
mama.
Ciertas fracciones de estrógenos endógenos han sido mencionadas
como carcinogénicos y otras como anticarcinogénicos (93, 325,
530, 531) sobre la base de varios factores: la epidemiología del
cáncer de mama, con inclusión de la observación de cierto efecto
protector contra cáncer de mama acarreado por el primer parto
en mujeres jóvenes (357); los resultados de estudios en animales
(1 13, 152, 242, 325); y comparaciones de niveles hormonales en
mujeres con cáncer y mujeres sin cáncer (326, 366) y entre
poblaciones con diferentes tasas de incidencia de cáncer de mama
(125, 356). Esta teoría ha recibido mucha atención por parte de
investigadores que estudian hormonas exógenas y cáncer de mama
(así como también cáncer de endometrio), pero es contradecida
por otros estudios comparativos de niveles hormonales (306, 615),
por un estudio epidemiológico reciente (291) y por datos biológicos
básicos acerca del acceso de fracciones de estrógeno al tejido
mamario (341). Aun cuando las tres fracciones de estrógeno
pueden desempeñar papeles disímiles en el desarrollo de cáncer de
mama, la naturaleza de esos papeles está lejos de estar determinada (306, 341, 615). La aplicación de teorías acerca de
fracciones de estrógeno endÓgeno a los estrágenos exógenos o a
los anticonceptivos orales parece prematura. De otras tres
hormonas-andrógenos (65, 66), progesterona (525) y prolactin
(539)-se ha sospechado que desempeñan algún papel en el
desarrollo de cáncer de momo, pero ninguna ha sido confirmada
(306, 341). Se necesita mucho más estudio antes de que las
teorías sobre el papel de las hormonas en el cáncer de mama
puedan ser aplicadas para prevenir dicho cáncer o predecir qué
mujeres corren mucho riesgo (355).
Neoplasmas Mamarios en Animales
Aunque parece cierto que algunas hormonas pueden afectar el
desarrollo de neoplasmas de mama en animales, los resultados de
los numerosos estudios publicados son conflictivos. Por lo tanto, no
es posible hacer afirmaciones generales definitivas. Algunos
estudios han registrado cambios en incidencias de tumores
mamarios después de la administración de estrógeno o anticonceptivos orales a ratones, ratas y perros, pero o
; a monos (136, 367)
(véase Cuadro 6). Puede objetarse que las diferencias de especie
hacen que los roedores y los perros sean modelos inadecuados
para cáncer de mama humano. Los monos del Viejo Mundo, que
menstruan cíclicamente como los humanos, pueden ser mejores
modelos, pero su desarrollo mamario difiere del de los seres
humanos. Los tipos de tumor en humanos también difieren de los de
los otras especies. Por ejemplo, las forma más común de cáncer de
mama en mujeres-carcinoma cirroso-no ocurre en roedores o
perros (555).
Ratones. Tres factores parecen ser importantes en la inducción y
crecimiento de tumores de mama en ratones: virus, herencia y
ambiente hormonal (136). El Virus Tumor Mamario (VTMMammary Tumor Virus, MTV) es transmitido de una generación a la
siguiente a través de la leche de la madre (43, 44). Las clases de
ratones que portan el virus exhiben una gran incidencia de
cáncer de mama espontáneo-nada menos que 100 por cientoen tanto que las clases exentas de virus tienen una reducida
incidencia (43). Virus similares han sido hallados en la leche y el
tejido de cáncer de mama humanos (402, 511), pero no hay
evidencia directa que los asocie con tumores malignos de mama
en seres humanos. Un factor hereditario, que opero independientemente del virus, también parece importante en ratones (29, 39, 41.
42, 154, 251, 252, 409, 526), pero poco se conoce acerca de su
mecanismo. El factor hormonal fue reconocido por primera vez en
1916, cuando A. Lathrop y L. Loeb informaron que la ovariotomía
disminuía considerablemente la incidencia de tumores espontáneos
en ratones (322). En el decenio de 1930 A. Lacassagne descubrió
que los extractos ováricos podían inducir cáncer de mama en
machos de algunas clases (316, 317, 318). Sus estudios fueron
seguidos por muchos experimentos (34, 126, 185, 193, 367) que
demostraron que los estrógenos inducen cáncer mamario en un
número significativo de machos de clases de alta incidencia (portadores de virus) (40,48, 69, 70, 94, 109, 133, 134, 136, 182, 194,
394, 501, 526, 527, 559, 575). Las hembras de clases de alta incidencia ya exhiben una alta incidencia, que no es afectada
por estrógenos. Tanto los machos como las hembras de clases
de baja incidencia (exentas de virus) desarrollan pocos tumores
espontáneos, y la incidencia no es afectada por estrógenos (48,409,559). Con progesterona administrada sola se han
observado efectos variados (71, 133, 134,245,318,409,571).
Anticonceptivos orales como Enovida y OvulenB, con varias excepciones, no han producido un significativo incremento en la
incidencia de tumores mamarios en clases de ratones de alta o baja
incidencia (véase Cuadro 6).
Ratas. La etiología de neoplasia mamaria en ratas no es tan bien
comprendida como la de los ratones. Las diferencias de clases
pueden ser observadas (150, 151, 152, 523) y los virus pueden
desempeñar algún papel (14, 47), pero el Único factor estudiado
extensamente ha sido la administración de hormonas (115, 193,
353, 523). Los resultados de esos estudios varían ampliamente.
Losestrógenos han inducido tumores en la mayoría de las clases
(80, 94, 112, 113, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 152, 158, 196,
197, 198, 353, 377, 433, 444, 445). Cambiar ciertas variablesdosificación, administración de estrógeno junto con un carcinógeno
314, 427, 428, 463). El segundo punto se refiere al tipo de tumores mamarios que aparecen en los perros tratados con progestina. Aunque algunos tumores en los beagles, tanto los espontáneos como los inducidos por progestina, parecen comparables
a los tumores humanos (106, 555), la lesión más común inducida
por progestina-el tumor mamario mixto-es
muy rara en humanos (6, 428, 555) y otros animales (430). La apariencia Única
del tumor mamario mixto en el perro planteo la posibilidad de
diferencias entre humanos y perros no sólo en el sistema endocrino
sino también en el origen y la naturaleza de los neoplasmas de
mama.
Monos. Todos los neoplasmas en monos son de especial interés
debido a que los monos tienen una estrecha relación filogenética
con los humanos. Sin embargo, no son los animales de laboratorio
perfectos. Los problemas planteados por su alojamiento y cuidado
limita el número de sujetos, de modo que sólo se podrán detectar
grandes diferencias en la incidencia. Y, aun cuando los monos del
Viejo Mundo menstruan cíclicamente, como los humanos, hay diferencias de especies en el desarrollo de las mamas: las mamas de los
monos se desarrollan en el embarazo, no en la pubertad (478).
Además, los tumores espontáneos e inducidos son relativamente
raros en el primate no humano, lo cual conduce a que algunos
sugieran que los monos no son prácticos como animales de laboratorio (170). Tanto los estrógenos (159. 199, 200, 241, 279, 471)
como los anticonceptivos orales no han logrado producir un incremento observable en la incidencia de tumores en monos (véase
Cuadro 6). Se ha informado acerca de un caso de carcinoma
mamario, muy similar en apariencia y progresión clínica a l cáncer
de mama humano, en un animal tratado con un anticonceptivo oral
(307). N o es posible determinar si el tumor fue espontáneo o inducido por hormonas.
conocido, o combinación con progesterona-puede resultar en una
indicación de que no se producen efectos en la incidencia de tumores o incluso en la supresión del crecimiento de tumores (59, 73,
227,275, 277, 522, 560). No se ha encontrado que las anticonceptivo~orales alteren la incidencia de tumores en ratas, excepto
en dos estudios en los cuales se observó un incremento en determinadas condiciones (véase Cuadro 6).
A diferencia de los tumores mamarios en ratones, los tumores en
ratas, sean espontáneos, inducidos por carcinógenos (1 12, 113,
115, 118, 272, 274, 433, 441, 442, 444) o inducidos por estrógenos, tienden a estar asociados con hormonas, como algunos
cánceres de mama humanos (556). Dado que algunos tumores
mamarios en ratas y algunos tumores mamarios humanos son similares en cuanto a su asociación con hormonas, los estudios en
ratas pueden ayudar a los investigadores a comprender y tratar
dichos tumores en mujeres (1 16, 117, 273). Al mismo tiempo, hay
diferencias de especies en la respuesta del tejido mamario a las
hormonas sexuales y en las características de crecimiento del
tumor (444).
Berros. Varias
-
progestinas usadas en anticonceptivos orales han
sido eliminadas del mercado o limitadas en su uso en varios
países (1,4,33, 170) debido a informes de que perros hembras a
los cuales se les había administrado esos compuestos mostraban un
incremento en la incidencia de tumor mamario (véase Cuadro 6).
Las decisiones, así como los informes que las impulsaron, han
causado mucha controversia. El debate se concentra en dos
puntos. El primero se refiere a la susceptibilidad de los perros
beagles a los tumores inducidos por progestina. Se ha objetado
que las diferencias de especies en el efecto de la progesterona
sobre los tejidos afectados y en el metabolismo de las progestinas
son tan grandes que no puede estudiarse en los beagles la predicción de la respuesta neoplásica humana a las progestinas (58, 256,
Lesiones Malignas y Piemalignas. Los estudios de cáncer cervical y sus precursores en usuarias de anticonceptivos orales han producido resultados variados. La mayoría de esos estudios no encontró conexión entre el uso de orales y el riesgo de desarrollar
neoplasmas cervicales malignos o premalignos, pero varios estudios han informado acerca de una relación positiva y varios
otros acerca de una relación negativa. Las dificultades especiales
de los estudios epidemiológicos de cáncer cervical pueden ayudar
a explicar las variaciones en los resultados. A primera vista, las
lesiones cervicales parecerían fáciles de estudiar, dado que los
análisis de Papanicolau hacen posible la rápida detección de
casos en grandes grupos de población. Esta puede ser una de las
razones por las cuales el cáncer cervical y sus precursores son las
lesiones más estudiadas en usuarias de anticonceptivos orales: se
han publicado más de 30 estudios epidemiológicos (388). Sin embargo, la falta de acuerdo acerca de las definiciones diagnósticas
(459) y la progresión de las lesiones precancerosas hace que la
interpretación de los resultados sea dificultosa e introduce la posibilidad de prejuicios; el mismo problema plantea la incapacidad,
en la mayoría de lo's estudios efectuados hasta la fecha, de tener
en cuenta la variable conocida más importante que afecta el
riesgo de desarrollar cáncer cervical: la edad en el momento del
primer coito (388).
Las mujeres cuya primera experiencia coital tiene lugar durante la
adolescencia tienen más probabilidades de desarrollar cáncer
cervical que las mujeres que practican la cópula más tarde (25,
368, 495). Si las mujeres que comienzan su vida sexual a edad
temprana tienen más o menos posibilidades de elegir anticoncep-
C u a d r o 7-Neoplasmas de C u e l l o d e l Ú t e r o y Uso de A n t i c o n c e p t i v o s
O r a l e s (AO), Estudios Seleccionados, 1970-1 976
Autor
y Fecha
Ref.
Resultados
No.
Berget &
Weber
1974
Se comparó la prevalencia de citología cervical anormal entre usuarias de
A 0 y no usuarias; datos provenientes
del examen de 13.125 mujeres de edades 30-50 años, que incluían 85O/0de
las mujeres que cumplían los requisitos del distrito Maribo, Dinamarca.
11% usaban AO; duración promedio
del uso. 24 meses.
Boyce et al.
1972
Estudio comparativo de casos. Frecuencia de uso de A 0 en 196 mujeres
con cáncer cervical comparada con
frecuencia en 196 controles sin cáncer
cervical agrupadas por edad, grupo
étnico, edad del primer coito, edad
del primer embarazo y status socioeconómico.
Estudio grupa1 de citología cervical en
9.634 mujeres portorriqueñas indistintamente asignadas a A 0 (4.846 mujeres) o a métodos anticonceptivos
convencionales (4.788 mujeres). Se
comparó el cambiante status citológico entre grupos.
Fuertes-de
la Haba
et al.
1973
Kirkland &
Stanley
1970
Se revisaron las historias clínicas de u n
servicio central de citología de Australia en búsqueda de diferencias en
frecuencia de carcinoma in situ y de
cáncer generalizado entre grupos de
usuarias de A 0 y no usuarias de edad
y número de partos similares. 26.286
usaban AO; 23.512 no los usaban. 306
casos de carcinoma in situ, 87 casos
de cáncer generalizado.
Melamed &
Flehinger
1973
Se comparó la incidencia de lesiones
precancerosas entre usuarias de DlUs
( n = g l l ) y usuarias de A 0 (n=2.733) y
entre usuarias de diafragmas (n=
1.015) y usuarias de A 0 (n=3.045).
Cada usuaria de diafragma o DIU fue
comparada con 3 usuarias de A 0 por
grupo de edad, grupo étnico, edad del
primer embarazo, número de nacidos
vivos e ingreso familiar. Todas las mujeres habían tenido 2 análisis citológicos anuales normales previos. 41%
de las que reunían los requisitos para
ser estudiadas no pudieron ser comparadas y no fueron estudiadas.
,"La frecuencia de resultados citológicos anormales, displa'sia epitelial, carcinoma in situ, carcinoma generalizado en el
'cuello uterino, así como también de resultados citológicos
;falsamente positivos . . . no difirió significativamente entre
;usuarias [de A01 y usuarias de otros métodos anticoncepti;vos" consideradas en su totalidad o divididas por grupos de
/edad de 5 años, número de embarazos, edad en el momento
del primer embarazo, o todos esos factores combinados con
;status socio-económico. La única diferencia significativa fue
,la más alta frecuencia de citología anormal en usuarias de
'AO pertenecientes a la clase media que en no usuarias, pro,bablemente un resultado casual.
93 controles habían usado A 0 comparado con 103 casos;
duración de uso de A 0 entre controles: 2.262 meses-mujer;
entre casos: 2.293 meses-mujer. Duración promedio del uso,
'22
meses en ambos grupos. Diferencias estadísticamente no
f .
,significativas.
1
'2.249 cambiaron status por lo menos 1 vez; progresión en
usuarias de AO: 55,5%; en no usuarias: 55,2%. 1.255 cambia!ron status por lo menos 2veces; progresión en usuarias:
37,5%; en no usuarias: 47,1%. 690 cambiaron status 3
'veces; progresión en usuarias: 46,1%; en no usuarias:
,47,1%. "No habíadiferencia significativa en la pauta de projgresión y regresión entre grupos orales y no orales. Los antiiconceptivos orales no agravan las condiciones que condu.cen al desarrollo de lesiones premalignas en el cuello del
\útero."
/seencontraron tasas significativamente más altas de carcih o m a in situ en 2aruoos: muieres aue tenían 2 o más hijos,
ieran menores de 30 años y habían usado AO (2,3 veces ¡a
¡tasa en similares no usuarias), y mujeres que tenían 2 O más
/hijos, eran mayores de 40 años y no habían usado A 0 (2
/veces la tasa en similares usuarias). Se encontró una tasa
isignificativamente más alta de cáncer generalizado en mu'leres mayores de 30 años que no habían usado A 0 (2,9 veces
,la tasa en usuarias similares; en mujeres menores de 30 años
;se registraron sólo 3 casos de cáncer generalizado). "NO se
;sabe porqué las mujeres jóvenes multíparas usuarias [de
A01 exhiben un incremento significativo de frecuencia de
!carcinoma in situ, pero podría sugerirse que el incremento
:es debido a un incremento en actividad sexual temprana y
:posiblemente sostenida." Nuevos casos de carcinoma in situ
(luego de análisis de Papanicolau verdaderamente negati60s): 0,15 por 1.000 usuarias, 0,38 por 1.000 no usuarias.
llncidencia por 1.000 años-mujer de uso:
Comparado
Diafragma
in situ
,totalidad de las lesiones
1,4
3,4
Comparado
A0
DIU
A0
2,8
5,2
0,6
8,8
1,4
6,8
-
-
-
:No hubo diferencias significativas. "No obstante, el tamaño
de los grupos n o [sic] provee poder suficiente para distinguir pequeñas diferencias en tasas de incidencia." Inciden(tia de todas las lesiones precancerosas por 1.000 años:mujer de uso (número estudiado entre paréntesis)
!
,Meses de
Comparado
Comparado
,Estudio
Diafragma
-
-1
,
'
1
1-14
14-26
26-38
3,7 (759)
4,9(437)
3,O (174)
A0
DIU
A0
5,7 (2.011)
7,9(1.096)
3,5 (409)
9,5 (629)
13,0(317)
10,6(114)
8,2 (1.722)
6'2 (898)
10,O (319)
,"Las tasas de incidencia de lesiones precancerosas por cada
;uno de los 3 años durante los cuales las mujeres fueron estu>diadasn o mostraron variación constante y tampoco hubo
:variación en carcinoma in situ cuando se ¡as examinó aisiaIdamente. . . No hemos demostrado ninaún incremento en
/la incidencta de lesiones precancerosas con tiempo de uso
¡de ninguno de los métodos anticonceptivos."
b
--
--
- ----- - -- -
-
- - -- -- - -- -- -
.
-
.
--
Cuadro 7-(continued)
Autor
y Fecha
Ref.
No.
Descripción
Usuarias de A 0 (n=2.394) de una ciudad de Connecticut (EE.UU.) fueron
comparadas con no usuarias de la
misma edad (dentro de un término de
2 años) pero en otros aspectos elegidas al azar entre 16.175 no usuarias
residentes en la misma ciudad. Aunque la mayoría de las mujeres fueron
examinadas mas de una vez, se registró el resultado citológico más anormal de cada mujer y se comparó el
número de usuarias y no usuarias
de cada status citológico. Duración
promedio de uso de AO: 49,l meses.
Ory et al.
1975
Sandmire
et al.
1976
Thomas
1972
Vessey et al.
1976
Estudio comparativo de casos. La incidencia y la duración de uso de A 0 en
147 mujeres con carcinoma in situ y
854 con displasia luego de dos análisis de Papanicolau normales previos
fueron comparadas con incidencia y
duración de uso de A 0 en 8.553 con
por lo menos 3 análisis normales consecutivos. Todas las mujeres eran de
15-44 años, negras, y usaban A 0 o
DIUs. Se buscó detectar cualquier
tendencia en riesgo de neoplasia con
creciente duración del uso. Más de
23.000 mujeres fueron excluidas del
estudio por razones varias, pero sobre
todo por falta de por lo menos 2 Papanicolau normales.
Estudio comparativo de casos. Se
comparó uso de A 0 por 76 mujeres
con Papanicolau anormales que más
tarde tuvieron cáncer cervical (generalizado o in situ) con uso de A 0 en
780 controles seleccionadas al azar de
registros de 40.21 1 Papanicolau consecutivos.
Estudio comparativo de casos. La frecuencia del uso de A 0 en 378 mujeres
de edades 15-50 años con citología
sugerente de neoplasia cervical (Papanicolau III, IV o V) pero sin generalización fue comparada con uso de 40 en
360 controles, un muestre0 de 1 probabilidad en 30de las mujeres blancas
de edades 15-50 años que vivían en el
mismo condado de Maryland (EE.UU.)
y a las cuales se les había practicado
Papanicolau durante el mismo período de tiempo (1965-1969).
Estudio grupal. Informa acerca de
tasas de incidencia de carcinoma in
situ y displasia y número de casos de
cáncer cervical en 17.032 mujeres
blancas británicas de edades 25-39
años, 56,6%de las cuales usaban
A 0 cuando ingresaron.al estudio (seguidas durante 31.076 años-mujer),
24,8% usaban diafragmas (seguidas
durante 14.739 años-mujer) y 18,6%
usaban DlUs (seguidas durante 10.014
años-mujer).
Resultados
Se encontró "similaridades notables entre el grupo estudiado y el grupo de control en cada categoría de edad."
Número de
Citología
Usuarias
No Usuarias
normal
levemente atípica
sospechosa
maligna
1.800
580
12
1
1.775
603
11
5
"Los resultados no debieran implicar que esta terapia hormonal es completamente inocua. Los datos positivamente
indican que, si hay un efecto adverso, la incidencia es baja
y la lesión potencial puede requerir muchos años para desarrollarse."
Cuando los datos fueron controlados en búsqueda de variables posiblemente desconcertantes, la probabilidad de
uso de A 0 asociado con carcinoma in situ ascendió linearmente con la duración del uso. Para las mujeres que habían
usado A 0 por más de 36 meses, la probabilidad era casi 5
veces la de las usuarias de DIUs. El riesgo de displasia ascendió "en cierto modo linearmente" con la duración del
uso. Para las que habían usado A0 durante 2-3 años, la probabilidad era 1,9 veces la de las usuarias de DIUs. Ambas
tendencias son significativas. "La variación sustancial en la
diagnosis histoló$ca de carcinoma in situ. . . nos impide
establecer cualquier tipo de interpretaciones biológicas
firmes.. . ."
No hubo diferencias significativas en ocurrencia o duración
de uso de A 0 pasado oTpresenteentre pacientes con cáncer
v controles. 28%de las usuarias o ex usuarias de A 0 con
cáncer habían usado A0 durante 3-6 años, comparado con
15,3%de usuarias de A 0 en los controles. La diferencia no
es significativa debido a los números reducidos.
36,1%de los casos habían usado A 0 comparado con 34,1%
de los controles. 28,8%de las mujeres con carcinoma in situ
(n=104) habían usado AO, lo mismo que 40,0%de las mujeres con displasia (n=105) y 43,4%de las mujeres a las
cuales no se les había hecho biopsia (n=90). Ninguno de
esos porcentajes difiere significativamente de los de los
controles. No hubo diferencias significativas por tipo de A 0
(secuencia1o combinado), o por duración de uso de AO. La
falta de diferencias aparentes no se debe a diferencias no
controladas entre casos y controles. "Se concluye que las
mujeres que, como las incluidas en este estudio, usan [AO]
combinados o secuenciales durante un período promedio de
20 meses no desarrollan displasia escamosa o carcinoma in
situ del cuello uterino, dentro de 2 y 112-3años después del
uso inicial, a un ritmo diferente del de las mujeres que no
usan [AO]."
Incidencia por 1.000 años-mujer de seguimiento estandarizado por edad, clase social, paridad y hábitos de fumar:
Método
Diagnosis
A0
Diafragma
DlUs
Displasia
Carcinoma
in situ*
0,31
O
0,21
0,45
O
0,43
*Tendencia para carcinoma in situ estadísticamente
significativa.
Número de casos (tasas no informadas):
Cáncer
O
O
cervical
4
"Las tasas. . . son muy similares en los grupos de A 0 y
DIU . . . Parece posible que el diafragma ejerza un efecto
protector."
.
.
Cuadro 7-(continued)
Autor
y Fecha
O
o
Worth %
Boyes
1972
Ret.
No.
605
Descripción
1
Resultados
I
Estudio comparativo de casos. El uso
de A 0 en 310 mujeres de Columbia
Británica (Canadá) de edades 20-29
años que tenían cáncer cervical preclínico (todos los casos, excepto 2,
eran carcinoma i n situ) fue comparado con uso de A 0 en 682 controles
elegidas porque eran las próximas 3
pacientes del mismo grupo de edad
con Papanicolau normales vistas por
el médico de cada paciente de cáncer.
El término medio de intervalo entre
primer uso de A 0 e ingreso en el estudio fuede más de 5 años, tanto para
los casos como para los controles.
.
1~orcentaje.sque habían usado AO:
Casos
lEdad
.
1
i~25-29
92,3
85,8
Controles
87,3
85,7
\No hay diferencias significativas. No hay diferencia signifiIc,ativa por tipo de A 0 (combinado o secuencial).
1
j
tivos orales que las mujeres que comienzan su vida sexual cuando
son mayores, los estudios que no tienen en cuenta la edad del
primer coito no serán rigurosos. El Único estudio de edad en el
momento del primer coito y de la elección de anticonceptivos
encontró escasa diferencia en la edad promedio en el momento del
primer coito entre grupos que utilizaban diferentes métodos anticonceptivos (387), pero la elección de anticonceptivos por parte de
mujeres que habían tenido su primer coito durante los años
aparentemente más críticos-comienzos de la adolescencia-no
fue analizada por separado. Otros estudios han planteado lo
posibilidad de que, por razones desconocidas, las mujeres con más
alto riesgo de lesiones cervicales tienden a elegir anticonceptivos
orales con mayor frecuencia que otras mujeres (140, 552). Con
todo, otros estudios no han encontrado tal relación (457, 529).
(Véase Cuadro 7.)
cuando, debido a una alta proporción de ciclos anovulatorios,
la mucosa cervical con frecuencia permanece fluida y quizás es
estructuralmente conducente a transportar un carcinógeno (287).
Por otra parte, se ha sugerido que, si los anticonceptivos orales
causan inflamación del cuello del Útero y la consiguiente "eversiÓn" cervical, o desborde del endocervix a la altura del orificio cervical externo (véase Figura 2) (176, 285, 287, 404, 585), ello
podría descencadenar metaplasia (102, 104, 107) e incrementar la
susceptibilidad del tejido. Datos limitados sugieren que la metaplasia puede ocurrir en usuarias de anticonceptivos orales con
mayor frecuencia que en no usuarias (véase Lesiones benignas). Es
posible que los cambios en la mucosa cervical y el incremento de
la eversión tengan lugar en las usuarias de anticonceptivos orales
y anulen recíprocamente la hipotética influencia que tendrían en
la susceptibilidad a cáncer cervical (99).
La asociación de alto riesgo de malignidad cervical con coito
durante la adolescencia y con varios compañeros (368, 495)
sugiere la posibilidad de que factores distintos de las hormonas
desempeñen el papel primordial en el desarrollo del cáncer cervical. Las pautas epidemiológicas del cáncer cervicol han alentado
la búsqueda de algún agente carcinogénico que podría ser transmitido a través del coito y de explicaciones de la aparentemente
alta susceptibilidad del epitelio cervicol durante la adolescencia.
Como fuentes de D N A (ácido ribonucleico) que podrían iniciar
cambios malignos en las células cervicales se sospecha del virus
herpes genitalis (HSV 2) (5, 19, 20, 28, 104, 239, 41 9, 420, 42 1,
423,424,482)-un
virus que se transmite por vía venérea y causa
en los vesículas genitales (482, 28, 104, 536). Si el cáncer cervical es causado por un agente transmitido por vía venérea, los
métodos anticonceptivos de barrera pueden proteger contra dicho
cáncer, como lo sugieren varios estudios epidemiológicos (56, 384,
385, 586). Una hipótesis referida a susceptibilidad durante lo
adolescencia es que la metaplasia activa-el proceso normal de
epitelio escamoso que se desarrolla en lugar del epitelio columnar
expuesto al ambiente vagina1 (véase Fig. 2) (75, 171, 589)-tiene
lugar en ese periodo, así como tambien durante el período prenatal y durante los primeros seis meses de embarazo (101, 102,
535), y que durante ese período de actividad celular de contacto
entre D N A celular y D N A extraño es más frecuente (104,490,536).
Metaplasias que mostraban signos de premalignidad han sido observadas recientementeen adolescentes (101,345,534,535).
Lesiones Benignas. Se ha informado de una variedad de lesiones
cervicales benignas-algunas
que involucraban mayormente
células escamosos, algunas mayormente células cilíndricas-en
usuarias de anticonceptivos orales. Cuantro de cinco estudios
epidem,iológicos publicados sugieren una relación positiva entre
uso de anticonceptivos orales y metaplasia escarnosa (véase
Cuadro 8). La mataplasia es un proceso normal (171), que posiblemente tiene lugar debido a la influencia de cambios hormonales
En tanto que un agente transmitido por vía venérea puede llegar
a ser confirmado como la causo primordial de cáncer cervical,
existen hipótesis que asignan un papel secundario a los anticonceptivo~orales. Una teoría es que la mucosa cervical serviría como
una coraza más efectiva contra un carcinógeno cuando es espesada por la acción de anticonceptivos orales (57, 99, 101, 451).
Este efecto podría ser especialmente importante en la adolescencia,
CAVIDAD
Fisuras ("glándul
Orificio cervical Interno
Epitelio
columnar
Epitelio
escamoso
Unión
escamosocolumnar
Orlficio cervical externo
Fig. 2. Estructuras y tejidos del cuello uterino.
A-95
Escarnosa y Uso de AnPiconceptiwos
E s t u d i o s s e l e c c i o n a d o s , 9966-1994
Cuadro 8 - M e t a p l a s i a
Autor
y Fecha
Carbia e l al.
1970
Ref.
No.
74
Grupo(s) Estudiado(s)
Orales @O),
Resultados
58 mujeres altamente fecundas antes
de y durante el uso de A 0
metaplasia en 6 antes de uso de AO; desapareció en 2de
las mismas y apareció en otras 18durante el uso.
Gall et al.
1969
180
103 usuarias de A 0
metaplasia atípica-por ej., metaplasia con algunos cambios
celulares similares a los encontrados en malignidad-era
más frecuente en las mujeres que habían usado A 0 más
prolongadamente.
Ide et al.
1972
278
2.349 usuarias de A 0 combinados y
2.100 no usuarias, estas Últimas elegidas al azar en un grupo de 40.000 no
rnetaplasia en 12%de las usuarias y en 7%de las no usuarias; la incidencia de metaplasia parecía incrementar con la
edad.
usuarias; todas eran participantes en
un programa de examen citológico
con diagnosis mediante Papanicolau.
Maqueo et al.
1966
362
usuarias de A 0 y grupos de mujeres
expuestas a dosis altas de progestina,
progesterona o estrógeno, o sin exposición conocida a hormona exógena
o enfermedad ginecológica.
metaplasia apareció con menor frecuencia en usuarias d e
AO, y cuando aparecía era usualmente menos severa.
Mingeot &
Flevez
1974
395
10 usuarias de A 0 y 73 no usuarias
metaplasia "parcial"-según la definen Von Haam & Old
(589)-en 21 usuarias de A 0 (20°/0) y 6 n o usuarias (9%).
o físicos endógenos (101, 102, 535) y que proboblemente no es
intrínsecamente un precursor de malignidad (75, 171). No obstante, se ha especulado que las células metaplásicas que crecen
rápidamente, aun cuando a veces permanecen benignas, podrían
a veces desarrollar cambios malignos (18, 64, 100, 269, 438,
588), posiblemente por exposición a un carcinógeno (104, 176,
278, 438, 489, 534). Tonto el papel de los onticonceptivos orales
en la rnetaplasia como la relación de la rnetaplasia con las lesiones malignas deben ser mejor definidos antes de que se pueda
sacar conclusiones.
Las lesiones adenomatosas, que principalmente consisten en células
que contienen mucus como las células del epitelio coiumnar,
pueden desarrollarse por la influencia de los progestinas de los
anticonceptivos orales (214, 437). Dichas lesiones pueden variar
en severidad desde pólipos que miden varios centímetros de
largo, los cuoles son similares a los que se ve en mujeres embarazadas (76, 214, 435) y son raros, hasta formaciones celulares sirnilares a glándulas, que pueden ser relativamente comunes (437). La
estructura tisular de las lesiones adenomatosas puede tener aspectos de cáncer (72, 217, 468, 564, 602), pero el análisis celular
demuestra que las lesiones son benignas (1 1, 72, 564). Usualmente (1 1, 217, 468, 602), pero no siempre (437), las lesiones
adenomatosas desaparecen pronto después de que cesa el uso de
anticonceptivos orales.
plasmas. E l efecto de la progesterona en la incidencia de tumores
ha variado (155, 207, 296, 488), pero algunos estudios sugieren
que puede tener un efecto en el tipo de tumor que aporece (207,
296). Los anticonceptivos orales generalmente no han incrementado
la incidencia de cáncer cervical con la excepción de lesiones
posiblemente malignas inducidas en una clase de ratones por
Enovid (véase Cuadro 9).
WaOaJ.
Los pocos estudios disponibles efectuados en ratas indican
que ni el estrógeno (208, 380) ni los anticonceptivos orales
(véase Cuadro 9) estimulan crecimiento de tumores.
Monos. Cáncer cervical, al igual que otros neoplasmas, es raro en
el mono (302) y los anticonceptivos oroles hasta ahora no han
producido neoplasmas (véase Cuadro 9). Al igual que con el
cáncer de mamo, el cáncer cervical en monos parece muy similar,
histológicamente y en cuanto a su desarrollo, al cáncer cervical
humano (263), con metástasis en la vejiga, el tejido linfático y los
pulmones. Los primeros estudios con estrógenos naturales produjeron algunos informes de rnetaplasia escamoso que apareció
en los cuellos uterinos de monos y de algunas lesiones diagnosticadas como precancerosas (159, 161, 241, 264, 279, 462).
Muchas metaplasias experimentaron regresión luego de que cesó el
tratamiento con hormonas. Pueden no haber sido tan graves como
los primeros investigadores supusieron (216). No obstante, el
estrógeno, usado iuntamente con un carcinógeno químico, produjo
displasia-considerada posiblemente precancerosa-en cuatro de
ocho monos rhesus (294).
Existe escasa evidencia, hasta ahora! que relacione la administración
de anticonceptivos orales a animales de laboratorio con el desarrollo de neoplasmas cervicales.
Ratones. La crianza ejerce escoso efecto en la incidencia de
cáncer cervical en ratones, lo cual implica que hay menos influencia
hormonal en el cuello del Útero que en la mama de este animal
(514). Sin embargo, la inducción de neoplasmas cervicales
mediante estrógeno ha sido registrada desde mediados del decenio
de 1930 (7, 110, 132, 181, 184, 187, 188, 193, 319, 347, 348,
394, 465, 466). Los tumores registrados aparecieron en tasas
reducidas, eran de malignidad discutible y en el mayor número de
casos ocurrieron luego de aplicación directa en el cuello (181,
184, 191, 193). Dado que el carcinoma cervical raramente es
observado en animales de control, es razonable suponer que el
estrógeno desempeñó algún papel en la promoción de esos neo-
B CUERPO UTERINO
1
I
1
Endornetrio. La sospecha de que el cáncer de endometrio podría
estar conectado al uso de anticonceptivos orales secuenciales
ha surgido de informes de casos provenientes de EE.UU. (92, 297,
299, 350, 532, 533). Los secuenciales, consistentes en estrógeno
solo durante la mayor parte del ciclo con una progestina añadida
durante pocos días al final del ciclo, fueron usados por la mayoría
de las mujeres cuyos casos han sido registrados. En EE.UU., sin
embargo, los secuenciales constituyeron sólo 5 a 10 por ciento de
los anticonceptivos orales vendidos en años recientes (3). La
asociación entre cáncer de endometrio y uso de orales secuenciales
en algunos de los casos registrados puede ser explicada por el
hecho de que con frecuencia fueron prescriptos para controlar
anormal flujo de sangre uterino, quizá debido a neoplasia de
endometrio no diagnosticada. No obstante, en una serie de 30
casos de cáncer de endometrio en usuarias de anticonceptivos orales
menores de 40 años, pocas usuarias de orales secuenciales tenlan
algunas de las características comunes en mujeres premenopáusicas
que desarrollan cáncer de endometrio: nuliparidad, obesidad y
ovarios cisticos. Las usuarias de orales combinados, por otra parte,
exhibían esos rasgos casi tan frecuentemente como las no usuarias
menores de 40 años cuyos casos fueron registrados en otra serie, lo
cual implicaría que el cáncer de endornetrio y el uso de orales
combinados fue coincidente (533). De todos los casos registrados
que involucraban uso de secuenciales, casi todos ocurrieron en
mujeres que utilizaban un régimen particular: 100 p g diarios del
estrógeno etinil estradiol por 21 días, con 25 mg de la progestina
dimetisterona agregada durante los Últimos 5 días. Los estudios
epidemiológicos analíticos que podrían brindar más sólida
evidencia acerca del papel de los secuenciales no han sido publicados, y ahora serían más dificiles de llevar a cabo, por lo menos en
Norteamérica, porque las compañías farmacéuticas han retirado
de la venta los anticonceptivos secuenciales en los mercados de
EE.UU. y Canadá (533), como consecuencia de los informes sobre
casos y debido a que las secuenciales son menos efectivos para
impedir el embarazo que las orales combinadas.
o
Una investigación reciente concluyó que la incidencia de hiperplasia de endometrio puede incrementarse con la duración del tiempo
durante el cual los anticonceptivos orales secuenciales han sido
usados (315). Hiperplasia es una proliferación del endometrio que
parece tener lugar cuando hay continua edimulación con estrógeno.
Si la estimulación con estrógeno no cesa o no es interrumpida por
progesterona o progestina, la hiperplasia puede avanzar a
hiperplasia adenomatosa atípico, carcinoma in situ y eventualmente cáncer de endometrio (234, 309, 543); cerca de 10 por
ciento de las hiperplasios adenomatosas llegan a ser cáncer (232).
Cuadro 9-Efectos
Y
Autor
Fecha
Ref.
Pdo.
RATONES
Committee
o n Safety
of Medicines
1972
Drill
1976
Weston et al.
1973
-
- - - - --
Schardein
et al.
1970
MONOS
Uar e t al.
1965
--
componentes de
AO, por separado y
en combinación
132
Enovid, Enovid-E,
Ovulen, Metrulen,
Demulen y componentes
Enovid
94
componentes de
AO, por separado y
en cominación
132
Enovid, Ovulen,
Demulen, Enovid-E
y componentes
508
Norlestrin
--295
Aun cuando algunos de los estudios comparativos de casos de
cáncer de endometrio han sido criticados por varios motivos, con
inclusión de tendencia a encontrar casos (213, 268, 541). insuficiente paridad de controles (96, 213, 541), diagnosis incorrecto
(96,213, 220), error en cuanto a la prescripción (si los estrógenos
habían sido prescriptos para tratar irregularidades hemorrágicas
que eran síntomas de enfermedad no diagnosticada (213) y falta
de tiempo suficiente entre exposición al estrógeno y detección de la
enfermedad (21 1, 5 19, 520), existe, de todas maneras, otra
evidencia congruente con los resultados de los estudios de
comparación de casos que sugiere que la administración de
estrógenos solos puede desempeñar algún papel en el desarrollo de
cáncer de endometrio. Dicha evidencia incluye:
o informes de casos de cáncer de endornetrio en mujeres que
habían tomado estrógenos durante muchos años porque
carecían de ovarios en funcionamiento (124,283,321);
o informes de casos de hiperplasia de endometrio en otras
mujeres tratadas i o n estrógenos durante largos períodos de
tiempo (61, 184,231,582);
Efecto en lncldencla
de Tumor
Hormona
- .- -- -
RATAS
Committee
on Safety
of Medicines
1972
Drill
1976
Estudios estadounidenses recientes sugieren que los estrógenos
administrados solos durante la menopausia y después de la
menopausia incrementan el riesgo de desarrollar cáncer de
endornetrio. Dichos estudios, llevados a cabo mediante el método
de comparación de casos, concluyeron que las mujeres con
cáncer de endornetrio tenían muchas más probabilidades de haber
usado estrógenos que las mujeres similares que no tenian cáncer de
endornetrio (véase Cuadro 10). Tres estudios concluyeron que,
cuanto más prolongado el uso de estrógeno, más alto el riesgo de
cáncer (352, 375, 61 1). El creciente uso de estrógenos para tratar
los síntomas de la menopausia ha sido acusado de la creciente
incidencia de cáncer mujeres maduras verificada por algunos
registros de cáncer de EE.UU.
de Hormonas Anticonceptivas Orales (AO) en Tumores Cervicales
en Animales, Estudios Seleccionados, 1965-1976
94
253
Uso Menopáusico de Estrócgenos
Enovid
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5,50-150,200-400 veces el peso
corporal humano durante 80semanas; 7.000 ratones, grupos d e 40
dosis oralesdiarias, dosis equivalente
a 2,5-200veces el peso corporal humano durante 18semanas; grupos de
40 machos y 40 hembras
dosis oralesdiarias, 10, 20y 4 0 p g a
partir de las 4 semanas de edad; 5
clases; grupos d e 56
--
no hubo incremento en la mayoría
de los grupos; incremento reducid0 en grupos de etinil estradiol
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5,50-150,200-400 veces el peso
corporal humano durante 104 semanas; 6.500 ratas, grupos d e 40
dosis diarias y cíclicas, dosis equivalente a 2-1.000 veces el peso corporal
humano durante 90 semanas; grupos
de 35-60
dosis oralesdiarias, dosis equivalente
a 10 y 100 veces el peso corporal humano durante 2 años; grupos de 50
no hubo incremento
dosis orales cíclicas de 10 mgl60 kg
de peso corporal; 14 monos; hasta
1.095 días
no hubo incremento
no hubo incremento en la mayoría
de los grupos; incremento de O a
8% en grupos de dosis altas de
etinil estradiol
incremento en una clase solamente, dosis alta
no hubo incremento
no hubo incremento
Cuadro 10-Cáncer de Endometrio en Mujeres Bostrnenopáusicas y Uso de
Estrógeno, Estudios Seleccionados, 4 954-1 977
Autor
y Fecha
Dunn (h
Gray et sil.
1977
Jensen &
Ostergaard
1954
Mack et al.
1976
McDonald
et al.
1977
Hachtigall
et al.
1976
Smith et al.
1975
Ref.
ido.
142
Descripción
Estudio comparativo de casos. El uso
de estrógeno por 56 mujeres postmenopáusicas con cancer de endometrio (promedio de edad, 63,9 años)
fue comparado con el uso por 83 mujeres que también se habían presentado en el mismo hospital de
EE.UU. fundamentalmente para tratamiento de flujo de sangre postmenopausico, pero a las cuales se les diagnosticó endometrio atrófico (promedio de edad, 61,3años). No hubo
adjuste por diferencias de obesidad y
fecundidad.
Estudio comparativo de casos. Uso de
estrógeno comparado en 205 mujeres
con cáncer de endometrio y en 205
mujeres, agrupadas por año de diagnosis, edad y número de partos
que habían tenido histerectomías por
enfermedades uterinas benignas. Todas las mujeres eran pacientes de la
prática privada de un solo médico
entre 1947 y 1976.
Estudio comparativo de casos. El uso
de estrógeno por 105 mujeres con
cáncer de endornetrio fue comparado
con el uso por 52 mujeres con enfermedades no relacionadas con cáncer de endornetrio admitidas en los
mismos 2 hospitales daneses. 72 de las
pacientes con cáncer eran postmenopáusicas.
Estudio comparativo de casos. 63 mujeres postmenopáusicas con cáncer
de endometrio fueron individualmente
comparadas por edad, estado civil y
fecha de entrada en la comunidad con
4 mujeres sin cáncer de endometrio y
a las cuales no se les había practicado
histerectomía (252 controles). Tanto
los casos como los controles eran residentes de una comunidad de retirados dotada de un servicio médico y
una farmacia.
Estudio comparativo de casos. 145
mujeres desarrollaron cáncer de endornetrio en el condado de Olmsted,
Minnesota (EE.UU.) entre 1945 y 1974.
Cada una de ellas fue comparada con
otras 4 mujeres residentes en el condado con Úteros intactos que habían
recibido asistencia médica en los
servicios médicosdel condado. Se investigaron los antecedentes médicos
de casos y controles en búsqueda de
uso previo de estrógeno y otras variables.
Estudio doble ciego prospectivo a 10
años de 84 mujeres que recibían terapia de reemplazo de estrógeno (incluido 10 mg diarios de la progestina
medroxyprogesterona acetato durante 7días por mes) y 84 controles,
agrupadas por diagnosis y edad pero
que recibían placebos.
317 mujeres mayores de 48 años con
adenocarcinoma de endometrio fueron comparadas por edad (dentro de
4años) con un número igual de mujeres con otros neoplasmas ginecológicos que asistían a los 2 mismos
hospitales del Estado de Washington
Resultados
28,6% de las pacientes con cancer recordaban haber usado
estrógeno%comparado con 27,5% del grupo de comparación. No se detectó conexión entre cáncer y duración del
uso o tiempo de administración en relación con la menopausia. El recuerdo de las participantes no fue confirmado.
55de los casos y 31 de los controles habían utilizado medicamentos que contenían estrógenos (riesgo relativo: 2,l).
32 y 12, respectivamente, habían usado estrógenos conjugados (riesgo relativo: 3,l). El riesgo relativo se incrementaba
con la duración del uso y la potencia de la dosis.
33,2% de las pacientes con cáncer "de las cuales se obtuvo
esa información" habían usado estrógenos, comparado con
21,2% de los controles.
Las mujeres con cáncer de endometrio tenían mayores probabilidades de haber usado estrógeno que las mujeres que
no padecían cáncer. Tasas de riesgo: cualquier estrógeno,
8,O; estrógeno conjugado, 5,6; otros estrógenos, 3,3. El
riesgo se incrementaba con la dosis. El riesgo era más bajo
con administración cíclica de dosis bajas. Tasa de riesgo:
1,8.
No hubo diferencia significativa en las proporciones de
casos y controles que usaban estrógeno (27% v. 28%), pero
las usuarias-control eran usuarias de corto plazo, que tomaban estrógenos durante el embarazo o para suprimir la lactancia. Los casos tendían a ser usuarias durante períodos
más largos, que tomaban estrógenos para síntomas rnenopáusicos y disfunción menstrual. Los casos tenían más probabilidades que los controles de haber usado estrógenos
conjugados (EC). El riesgo se incrementaba con la duración del uso de EC y la magnitud de la dosis diaria. El uso
de EC más acentuadamente asociado con cáncer menos
agresivo que con más agresivo.
No hubo cancer de endometrio en usuarias de estrógeno,
hubo 2 casos en usuarias de placebos, ambas diabéticas y
obesas (factores de riesgo para cancer de endometrio), pero
las usuarias comparadas también eran diabéticas y obesas.
152 de los casos habían usado estrógenos comparados con
54 controles. (Riesgo relativo: teniendo en cuenta año y
edad en el momento de la diagnosis, 7,5.) Las usuarias de
estrógenos con cáncer de endometrio tenían menos probabilidades de ser obesas o hipertensas que las no usuarias.
(Obesidad e hipertensión son considerados factores de
riesgo para cancer de endometrio.) Los cánceres tenían
Cuadro 10-(continued)
.
E;
Autor y
Fecha
Descripción
9
r
Resultados
-
Teter
1976
566
Zeil&
Finkle
1975,1976
609,
61 1
'
(EE.UU.). La información provino de
ficheros médicos. Dosificación, estrógenos específicos y programa de tratamiento no fueron estudiados.
menos ~robabilidadesde ser severos en las usuarias de
estróg&os, quizá porque eran detectados más temprano
(96, 220).
La ocurrencia de cáncer de endometrio en 2.21 1 mujeres polacas que utilizaron estrónos durante 11.055 añosmujer en una variedad de regímenes,
la mayoría de ellos cíclicos y con inclusión de una progestina al final de
cada ciclo, fue comparada con la tasa
prevista calculada teniendo en cuenta
las tasas de incidencia para mujeres
de edades 40-69 años en Varsovia,
Polonia.
Estudio comparativo de casos. El uso
de estrógenos en la totalidad de los
94 miembros de un plan de salud regional extensivo de California (EE.
UU.), a las cuales se les había diagnosticado cáncer de endometrio en un
período de 42 meses fue comparado
con uso por controles provenientes
del mismo plan de salud y que tenían
el Útero intacto. 2 controles fueron
asignados a cada paciente con cáncer
sobre la base de fecha de nacimiento
dentro de 1 año residencia según
codigo postal y duración de afiliación
al plan. La información acerca de
diagnosis y uso previo de medicación
provino de ficheros médicos exclusivamente.
1 caso de cáncer de endometrio y 3 d e cáncer de mama
fueron observados, en tanto que se esperaba un total de
31,3. "La explicación posible para la baja incidencia de
cáncer observada es que progesterona o progestógeno sintético fue añadido s i e m ~ r erutinariamente.
,
en la seaunda
parte del ciclo terapéuti'co."
70% de las 81 pacientes postmenopáusicas con cáncer habían usado estrógenos; 63% estrógenos conjugados
(EC). Esto se compara con 23% y 17% respectivamente, de
los controles. Tasa de riesgo para EC: 7,4. El riesgo de cáncer se elevó con duración de uso de EC (datos insuficientes
acerca de otros estrógenos). El cáncer de endometrio se
desarrolló a un promedio de 5 años más temprano en las
mujeres menopáusicas que habían usado estrógenos que en
las que no los habían usado. Hubo significativamente tnás
usuarias de estrógenos entre los casos con cáncer generalizado profundo que entre sus respectivos controles.
Cuadro 11-Efectos de Hormonas Anticonceptivas Orales (AO) en Tumores de
Endometrio en Animales, Estudios Seleccionados, 1965-1973
Autor
y Fecha
RATONES
Committee
on Safety
of Medicines
1972
Heston el al.
1973
RATAS
Committee
on Safety
of Medicines
1972
McKinney
et al.
1968
Schardein
et al.
1970
MONOS
Kar et al.
1965
Ref.
Pdo.
Hormona
Descripción
componentes de
AO, por separado y
en combinación
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5,50- 150,200-400 veces el peso
corporal humano, durante 80 semanas; 7.000 ratones, grupos de 40
Enovid
dosis orales diarias, 10, 20, 40 pg, a
partir de 4 semanas de edad; 5 clases;
grupos de 56
Efecto en incidencia
delumor
no hubo incremento en la mayoría
de los grupos; incremento para
grupos de etinil estradiol solo y
etinil estradiol más megestrol,
dosis alta
no hubo incremento
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5,50-150,200-400 veces el peso
corporal humano, durante 104 semanas; 6.500 ratas, grupos de 40
etinil estradiol, meges- dosis orales promedio, 53 p g (BDH2700, etinil estradiol), 2,63 pglkgtrol acetato, BDH(megestrol acetato), durante 2 años;
2700, por separado y
grupos de 40; administración conen combinación
tinua diaria o cíclica
dosis orales diarias, dosis equivalente
Norlestrin
a 10 y 100 veces el peso corporal humano, durante 2 años; grupos de 50
no hubo incremento
dosis orales cíclicas de 10 mgl60 kg
peso corporal; 14 monos; hasta 1.095
d ías
no huho incremento
componentes de
AO, por separado y
en combinación
Enovid
no hubo incremento
no hubo incremento; se observaron pólipos adenomatosos
o sugerencias de que mujeres que con frecuencia dejan de
ovular pueden encarar un riesgo de hiperplasia y cáncer de
endometrio mayor que el usual, posiblemente debido a una
falta de progesterona para contrarrestar la estimulación con
estrógeno (167,309,349,542);
o informes de casos que sugieren que cáncer de endometrio
puede ocurrir con mayor frecuencia que la usual en mujeres
con tumores ováricos que producen estrógeno (233).
Aunque los datos acerca de estrógenos solos no son directamente aplicables a los anticonceptivos orales, sí sugieren la
importancia del equilibrio hormonal para evitar el desarrollo de
lesiones malignas en el endometrio.
La progesterona y las progestinas, cuando son administradas
cíclicamente junto con estrógenos, pueden interferir con el desarrollo de cáncer. Aun cuando todavía no se han llevado a cabo
para comparar tasas de cáncer o
estudios epidemi~ló~icos
hiperplasia en mujeres que utilizan estrógenos solos con tasas en
mujeres que utilizan regímenes combinadas, existe otra evidencia
que sugiere un papel protector de las progestinas:
O Mujeres con
O
aparentemente normal funcionamiento del
cuerpo IÚteo, que producen progesterona, probablemente
tienen menos posibilidades de desarrollar cáncer de endometrio que las mujeres con deficiencias ováricas y, por ende, sin
cuerpo lúteo (230,349).
Las progestinas pueden causar la regresión o desaparición
de la hiperplasia de endometrio o del carcinoma en situ (309);
los anticonceptivos orales combinados han sido utilizados con
éxito para tratar hiperplasia en mujeres premenopáusicas
(308).
Grandes dosis de progestinas causan remisión de cáncer de
endometrio metastásico en aproximadamente 30 por ciento
de los casos (349). Entre las progestinas usadas de esta
manera figura el acetato de medroxiprogesterona, también
utilizada como el anticonceptivo inyectable Depo-Provera
(véase Bopulation Reports, #-1, "Progestágenos inyectables:
en controversia in círculos oficiales pero aumenta su uso",
marzo de 1975).
El efecto aparentemente beneficioso de las progestinas no ha
sido completamente explicado. A nivel celular parece resultar de la
capacidad de las progestinas para reducir el número de localizaciones moleculares en la célula del endometrio a' la cual los
estrógenos pueden ligarse, reduciendo en consecuencia el estímulo
del crecimento del estrógeno respecto de la célula (349, 573, 574).
A nivel tisular, la relación de las lineas de células con su medio
ambiente puede ser análogo a l de la evolución de las especies
influidas por su ambiente (484). Algunas células pueden sobrevivir
y reproducirse mejor en un ambiente que en otro. Si el ambiente
hormonal es desequilibrado y no cambia, como ocurre en mujeres
con deficiencia ovulatoria o mujeres que están tomando estrógenos
solos de manera continua, las lineas de células que responden a ese
ambiente creciendo y reproduciéndose a tasas extremadamente
rápidas-líneas de células malignas, en otras palabras-tendrían
más posibilidades de supervivencia que otras células. Sin embargo,
si también están presentes la progesterona o las progestinas, el
equilibrio y Ici interocción de las dos hormonas se opondrán a que
cualquier línea de células obtenga una ventaja e inicie un crecimiento descontrolado (485). Con anticonceptivos orales combinados, la administración clclica asegura la mudanza periódica
del endometrio. que puede servir como "un borrador fisiológico
de la neoplasia de endometrio" (484).
Otros Neoplasmas Uterinos. El estudio grupal del Colegio Real
de Médicos Clínicos de Gran Bretaña concluyó que las usuarias de
anticonceptivos orales desarrollaban fibromas uterinos a menos
de la mitad de la tasa de las no usuarias (498). Los fibromas son
tumores benignos de la musculatura uterino, sin ninguna tendencia
a la malignidad, que pueden causar intensa hemorragia uterino y
poner en riesgo el curso del embarazo. Aun cuando no descartaba
la posibilidad de un efecto protector real derivado de los anticonceptivo~orales, el estudio advertía que las mujeres con fibromas
son con frecuencia subfértiles y por lo tanto tendrán menos
probabilidades que otras mujeres de usar anticonceptivos orales.
Asimismo, los anticonceptivos orales frecuentemente reducen la
intensa hemorragia menstrual, por lo cual los fibromas pueden
pasar desapercibidos. Estos dos factores pueden explicar la
diferencia entre tasas observada. Otro estudio grupal británico no
logró encontrar ninguna diferencia significativa en la incidencia
de fibromas uterinos en usuarias de orales, de diafragmas y de
DlUs (586).
El uso de anticonceptivos orales poco después del tratamiento de
mola hidatiforme puede incrementar la probabilidad de desarrollar un tumor trofablástico, según sugiere un reciente estudio
británico (557). La mola hidatiforme es una anormalidad del
desarrollo temprano de la placenta. En EE.UU. tiene lugar en
aproximadamente 1 de cada 2.000 embarazos. Se trata mediante
la evacuación del contenido del Útero, después de lo cual algunas
células trofoblásticas (las del tejido que rodea a l embrión) por lo
común persisten en el Útero, ocasionalmente por muchos meses. El
trofoblasto usualmente remite, pero en 2 a 3 por ciento de los casos
se desarrolla carcinoma. Por esta razón, las mujeres que han sido
tratadas por mola hidatiforme son controladas por medio de
análisis de niveles en orina de gonadotropina coriónica humana
(human chorionic gonadotropin-HCG).
La caída de HCG a
niveles normales para mujeres no embarazadas significa regresión
del trofoblasto. En una serie de 61 1 mujeres tratadas por mola
hidatiforme, casi 25 por ciento de 65 que tomaron anticonceptivo~orales antes de que los niveles de HCG hubieran vuelto a
lo normal requirieron tratamiento citoquímico por tumor trofoblástico, comparado con cerca de 9 por ciento de 464 que no
tomaron anticonceptivos orales. Tomar anticonceptivos orales
después de que los niveles de HCG volvieron a lo normal aparentemente no afectó la necesidad de tratamiento.
La administración de anticonceptivos orales no ha incrementodo la
incidencia de neoplasmas de endometrio en ningún animal de
investigación, de acuerdo con estudios publicados hasta la fecha.
Ecstonos. La etiología de los neoplasmas de endometrio en la
mayoría de los animales de laboratorio no es conocida. Los niveles
de estrógeno y progesterona probablemente afectan el desarrollo
de este tipo de cáncer en ratones, pero entre los investigadores
no hay acuerdo respecto de sus efectos exactos (189, 190,
238,296, 337, 348, 381, 394, 465, 466, 562, 601). La progesterona puede afectar el tipo de neoplasma inducido por un
carcinógeno conocido (296). Los anticonceptivos orales no han
tenido el efecto de originar tumores (véase Cuadro 11).
Ratas. Los intentos por reducir el cáncer de endometrio en ratas
mediante la administración de estrógenos (23, 45, 204, 237, 376,
379,518,603) o anticonceptivos orales (véase Cuadro 1 1) no han
tenido éxito.
Cobayos, Minmotew y Conejos. Todavía no se ha informado
sobre estudios acerca de anticonceptivos orales y neoplasmas
de endometrio. Algunos autores han observado. que ' la administración de estrógeno precedía a la aparición de lesiones
benignas, algunas de las cuales estaban relacionadas con hormonas, en las especies mencionadas (21, 334, 335, 339, 382, 383,
403,431, 432, 470, 473, 474, 493, 581, 597), en tanto que las
O
progestinas causaban la regresión de los tumores existentes e
inhibían la inducción de tumores por un carcinógeno conocido en
los conejos (225). Los conejos son interesantes porque el carcinoma
del endometrio espontáneo es común y se ha observado la existencia de progresión de hiperplasia a crecimiento neoplósico, oparentemente similar a la progresión que tiene lugar en los humanos
(222,386). Sin embargo, en otros aspectos el sistema y el proceso
reproductivo del conejo son muy diferentes de los humanos (386).
Monos. Al igual que ocurre con todos los neoplasmas en el mono,
pocos carcinomas del endometrio espontáneos han sido registrados
(302). Los estudios que involucraban administración de estrógeno,
aun en dosis altas continuas, han sido negativos (1 11, 159, 160,
161, 199, 241, 261, 262, 279, 471, 513, 580, 614), con la
excepción de un grupo que informó acerca de tumores en monos
tití. Algunos de esos tumores fueron diagnosticados como malignos
(373). Las similaridades en el ciclo menstrual-por ejemplo, la
menstruación que tiene lugar en promedio cada 27 días y dura de
3 a 5 días (263)-y
posiblemente en interacciones hormonales
hace que algunas especies de monos sean modelos prometedores
poro el estudio de carcinoma uterino humano.
Más de 100 casos de tumores benignos en el hígado de mujeres que
utilizaban anticoncepti.vos orales se han registrado en los últimos 5
años(8, 9, 15, 16, 22, 26, 27, 31, 38, 78, 84, 87, 95, 119, 210,
247,258,267,301,311,343,360,361,
369, 370, 371, 396, 399,
460,461, 486, 509, 550; 570, 577, 579). Dos estudios comparativos de caso? (156, 157, 454, 494), así como también otra
evidencia epidemiológica (412, 579), sugieren que ciertos tipos de
tumores de higado benignos ocurren más frecuentemente en usuarias de anticonceptivos orales, especialmente en las que los han
utilizados durante mucho tiempo, que en las no usuarias. A pesar,
del aparentemente mucho mayor riesgo para quienes los han usado
durante mucho tiempo, el número efectivo de mujeres que desarrollan tumores sigue siendo considerablemente bajo (588). La
incidencia anual de todos los tipos de tumores benignos en el
hígado en mujeres de EE.UU., tanto usuarias como no usuarias, ha
sido estimada en aproximadamente 0,5 por 100.000 (579). Un
estimado de 0,04 por 100.000 ha sido hecho para un área urbana
del Este de EE.UU. (131).
Los tipos de tumores en el hígado aparentemente conectados con
uso de anticonceptivos orales son frecuentemente los denominados
adenomas hepatocelulares e hiperplasias focales nodulares (476,
524,579). Los adenomas son tumores vasculares grandes. En ellos
el tejido aparece normal, pero la circulación de sangre es anormal.
La hiperplasia focal nodular consiste en nódulos múltiples con
forma de glándulas, también con circulación de sangre anormal
(439,546). Los adenomas pueden ser una amenaza para la vida
porque pueden romperse, causando hemorragia copiosa en la
cavidad peritoneo1 (439). La hiperplasia focal nodular, por otra
parte, con frecuencia no produce síntomas (280, 546) y raramente
conduce a complicaciones (312,313,546).
El riesgo.de desarrollar un temor benigno es mayor para los
usuarias que han utilizado anticonceptivos orales durante largo
C u a d r o 12-Efectos de H o r m o n a s A n t i c o n c e p t i v a s O r a l e s (AO) en T u m o r e s de
H í -g a d o en A n i m a l e s , E s t u d i o s S e l e c c i o n a d o s , 1968-1976
Autor
y Fecha
RATONES
Committee
on Safety
of Medicines
1972
tieston et al.
Ref.
No.
94
253
Hormona
componentes de
AO, por separado y
en combinación
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5, 50-150,200-400 veces el peso
corporal humano, durante 80semanas; 7.000 ratones, grupos de 40
Enovid
dosis orales diarias 10,20, 40 p g a
partir d e los 4 meses d e edad; 5
clases,
grupos
-. .
- de
- - 56- - .- -- - - --- -
componentes de
AO, por separado y
en combinación
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5,50-150,200-400 veces el peso
corporal humano durante 104semanas; 6.500 ratas, grupos de 40
etinil estradiol, megestrol acetato, BDH2700, por separado y
en combinación
Norlestrin
promedio de dosis diarias y cíclicas,
53 p g (BDH-2700, etinil estradiol),
2,63 pg/kg (megestrol acetato) durante 2 años; grupos de 40
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 10 y 100 veces el peso corporal humano,
de 50
-durante
.- .. ..~
- 2. .años;
- grupos
-.
1973
Committee
on Safety
of Medicines
1972
94
WlcKinney
et al.
1968
380
Schardein
et al.
1970
- -PERROS
Wazeter
e1 al.
1976
508
MONOS
Wazeter
et al.
1976
594
594
Deecrlpclón
etinerona mestranol, Wy-4355, anagestona acetato, por
separado y en combinación
-..
dosis cíclicas, dosis equivalente a 2,
10 y 25 veces el peso corporal humano: 7 años
igual que caso citado arriba (perros)
dosis cíclicas, dosis equivalente a 2,
10 y 50 veces el peso corporal humano; 7 años
Efecto en lncldencla
. de Tumor
no hubo incremento en la mayoría
de los grupos; leve incremento
para etinodiol diacetato, noretisteronaacetato y noretisterona,
machos solamente
no hubo incremento, 4 clases;
reducción, 1 clase
no hubo incremento en la mayoría
de los grupos; incremento para
noretinodrel + mestranol, noretisterona mestranol en grupos de
dosis altas, machos; megestrol
acetato, grupos de dosis alta,
hembras
no hubo incremento
+
incremento en nódulos regenerativos y adenomas hepatocelulares
no hubo incremento
--- -- - - --
.-
no hubo incremento
.
-
- -
tiempo (156, 157, 454, 494). En una serie de 58 mujeres de las
cuales se disponía de información, la duración promedio del uso
era de casi 5 años y 85 por ciento había usado orales continuamente por mos de 4 años (439). Una encuesta nacional efectuada
en EE.UU. concluyó que 40 por ciento de los casos en un número de
110 usuarias de orales involucraba más de 5 años de uso (579).
Tumores en el hígado han sido registrados en mujeres que han
usado orales por un periodo tan breve como 4 meses (85, 579),
pero es discutible que exposiciones breves puedan tener un efecto
causa1 (579). Ambos estudios comparativos de casos han sugerido
que el riesgo de desarrollar un adenoma hepatocelular se
incrementaba firmemente con la duración del uso de orales (156,
157,454, 494), mientras que la encuesta de EE.UU. concluyó que
los resultados relativos a la duración del uso asociada con
hiperplasia focal nodular se dividían en dos categorías: de 31
casos, 15 estaban asociados con menos de 2 años de uso; 12, con
más de 5 años de uso (579).
Además de la relación entre la respuestra a la dosis y el adenoma
hepatocelular observado en los estudios comparativos de casos, lo
evidencia de una conexión entre uso de anticonceptivos orales y
adenoma hepatocelular e hiperplasia focal nodular incluye:
O La distribución de edad en usuarias con tumores benignos de
hígado se acerca a la de las usuarias de anticonceptivos
orales en EE.UU., alcanzando la incidencia máxima en el
decenio de los 20 años de edad; la incidencia entre las no
usuarias se incremento gradualmente con la edad (579).
o En la encuesta llevada a cabo en EE.UU. acerca de todos los
tipos de tumores en el hígado, tres cuartas partes de los
tumores encontrados eran benignos, en tanto que solamente
cerca de la mitad eran benignos en mujeres no usuarias (579).
O Más de 50 por ciento de todos los tumores estudiados en la
encuesta ocurrieron en usuarias de anticonceptivos orales,
mientras que las proporción de mujeres en edad reproductiva
que utilizan anticonceptivos orales puede ser de entre una
cuarta parte hasta algo más de un tercio (579).
o Determinadas características
que están asociadas con
adenomas hepatocelulares en no usuarias-hospitalización
por enfermedad de vesícula biliar, fibromas uterinos y extracción de quistes benignos de mama-no son halladas tan
frecuentemente en usuarias que desarrollan esos tumores en el
hígado (494).
o En el caso de por lo menos 4 mujeres, que recomenzaron a
utilizar anticonceptivos orales después de circugía, volvieron a
desarrollarse hepatoadenomas (370,454).
O Los tumores benignos en el hígado raramente se desarrollan
en hombres (280, 546, 579), sugiriendo que las hormonas
femeninas son importantes para el desarrollo de tumores
(546).
Se proponen varias hipótesis para explicar cómo los anticonceptivo~orales esteroides pueden causar tumores benignos en el
hígado (332,440,524,545), la mayoría de las cuales se relacionan
con el metabolismo de los esteroides por el hígado, pero todavía no
está claro qué papel desempenan con exactitud los esteroides
(85). Las sospechas se centran en los estrógenos como el agente
responsable (85, 157), y ha habido casos registrados en usuarias de
estrógenos solos (85,524,549). Sin embargo, por lo menos cuatro
casos se han relacionado con uso de progestinas solas (440),
aunque, por supuesto, cualquiera de ellos puede ser una concidencia. Varios informes han. planteado la hipótesis de que el
mestranol podía causar más tumores en el hígado que el etinil
estradiol (157, 440), pero la preponderancia de usuarias de
mestranol entre las usuarias de anticonceptivos orales con tumores
benignos en el hígado puede reflejar la participación en el
mercado de los dos estrógenos durante el decenio de 1960 (24, 85,
156, 163.41 2,576,579).
A proximadamente dos docenas de casos de tumores en el hígado
originalmente nialignos se han registrado en usuarias de anticonceptivos orales (84,86, 121,205, 370, 389, 51 2). Los datos no
permiten una conclusión acerca de si el uso de anticonceptivos
orales está o no asociado con mayor riesgo de tumores en el
Cuadro 13-Efectos de Hormonas Anticonceptivas Orales (AO) en Tumores de
Bituitaria en Animales, Estudios Seleccionados, 1965-1993
1
Autor
y Fecha
Ref.
No.
Hormona
Descripción
Efecto en incidencia
Tumoral
RATONES
Commitlee
o n SafePy
of Medicines
componentes de
AO, por separado y
e n combinación
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5,50-150,200-400veces el peso
corporal humano, durante 80 semanas; 7.000 ratones, grupos de 40
incrementos en porcentajes d i f e
rentes para varios componentes;
incremento total 10 veces para
machos, 4veces para hembras;
curva en ascenso en respuesta a la
dosis
Enovid
dosis orales diarias, 10, 20 y 40 p g a
partir d e las 4semanas de edad; 5
clases; grupos de 56
no hubo incrementos, 4 clases;
incremento en 1 clase, relacionado
con la dosis
componentes de
AO, por separado y
en combinación
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5, 50-1 50, 200-400 veces el peso
corporal humano, durante 104 semanas; 6.500 ratas, grupos de 40
no hubo incremento general;
algún incremento con algunos
compuestos; los grupos d e control
variaban
etinil estradiol, megestrol acetato, BDH2700, por separado y
en combinación
promedio de dosis orales diarias y cíclicas, 53 p g (BDH-2700, ethinyl estradiol), 2,63 pglkg (megestrol acetato (durante 2 años; grupos de 40
no hubo incremento; los grupos de
control variaban
Norlestrin
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 10 y 100veces el peso corporal humano, durante 2 años; grupos de 50
ratas
incremento con dosis alta; reducción con dosis baja
Enovid
dosis orales cíclica de 10 mgl60 kg
de peso corporal; 14 monos;l hasta
1.O95 días
no hubo incremento en tumores;
incremento en peso de l a pituitaria
1972
WesPon eP al.
1973
RATAS
Committee
o n Safety
of Medicines
1972
McKinney
et al.
1968
Schardein
e0 al.
1970
MONOS
Kar el al.
4965
I
Cuadro 14-Efectos de Hormonas Anticonceptivas Orales ( 8 0 ) en Tumores
Owáricos en Animales, Estudios Seleccionados, 1965-1973
Autor
y Fecha
RATONES
Committee
on Safety
of Medicines
f 972
Weston et al.
1973
Committee
on Safety
of Medicines
1972
Schardein
et al.
1970
Ref.
No.
94
253
94
508
MONOS
Kar el al.
1965
o
295
Efecto en lncldencla
Tumoral
Hormona
componentes de
AO, por separado y
en combinación
Enovid
componentes d e
AO, por separado y
en combinación
Norlestrin
-- . . -
--
...
-.
.
..-.-
Enovid
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5,50-150, 200-400 veces el peso
corporal humano, durante 80 semanas. 7.000 ratones, en grupos de 40
dosis orales dianas 10,20,40 pg a
partir de las 4semanas de edad; 5
56
. -.
.
clases; grupos- d- edosis orales diarias, dosis equivalente
a 2-5,50-150, 200-400 veces el peso
corporal humano, durante 104semanas; 6.500 ratas; grupos de 40
dosis orales diarias, dosis equivalente
a 10 y 100 veces el peso corporal humano, durante 2 años; grupos de 50
..ratas
dosis orales cíclicas de 10 mg160 kg
de peso corporal; hasta
1.095 días; 14 monos
hígado originalmente malignos. Se han encontrado tumores
hepáticos malignos en hombres y niños que estaban usando
andrógenos anabólicos, los cuales son similares, químicamente, a
las progestinas utilizadas en anticonceptivos orales (35, 63, 286).
N i el adenoma hepatocelular (280) ni la hiperplasia focal nodular
(280,546) han sido considerados precursores de malignidad, aun
cuando la evidencia es probablemente más sólida en el caso de la
hiperplasia focal nodular (546). Con todo, en un adenoma hepátic0 desarrollado en una usuaria de anticonceptivos orales (121)
se advirtió la existencia de tejido maligno y, en un caso de un grupo
de 79 casos de adenoma hepático informados a l Instituto de
Patología de las Fuerzas Armadas en Washington, D.C. (EE.UU.),
se requirió una nueva operación porque se había desarrollado un
hepatoma maligno (494). Esa mujer no era usuaria de anticonceptivos orales.
Tumores Hepáticos e n Animales
Los anticonceptivos orales ~ u e d e nincrementar la incidencia de
tumores hepáticos en ratones y ratas, pero no se ha verificado
efecto tumorigeno en perros o monos, de acuerdo con la evidencia
disponsible.
Ratones y Ratas. Tumores hepáticos generalmente considerados
malignos (hepatomas) ocurren espontáneamente en ratones y
ratas (555). La incidencia varía de acuerdo con factores tales como
clase, dieta, cambios hormonales e incluso medio ambiente en el
que viven los animales (108, 202, 327, 555). Algunos estudios han
indicado que los estrógenos exógenos pueden dañar el hígado o
deteriorar el funcionamiento hepático (491, 538, 601), pero solamente unos pocos estudios han encontrado evidencia de que el
estrógeno ha estimulado el desarrollo de tumores (37, 547). Los
anticonceptivos orales han producido resultados conflictivos
(véase Cuadro 12).
o
:,
Perros y Monos. En los experimentos actualmente en curso
llevados a cabo por F. X. Wazeter y asociados (592, 593, 594)
(véase Cuadro 12) no se han encontrado anormalidades hepáticas
en perros o monos a los cuales se les administró anticonceptivos
orales en varias dosificaciones.
leve (estadisticarnente insignificante) incremento en algunas
clases
no hubo incremento
leve incremento (estadísticamente
insignificante)
no hubo incremento
no hubo incremento
Pituitaria. La amenorrea (ausencia de menstruación) es un efecto
secundario ocasional posterior a l uso de onticonceptivos orales.
Debido a que la amenorrea también es un sintoma común de
disfunción o tumor de pituitaria (236), ha habido cierta preocupación respecto a que los anticonceptivos orales podrían en
algunos casos afectar adversamente la pituitaria o incluso inducir
el crecimiento de un tumor. Un estudio reciente de 191 muieres con
amenorrea secundaria (es decir, que previamente han menstruado
pero han delado de hacerlo) diagnosticó la causa de la amenorrea
como tumores de pituitaria en 26 por ciento de las 69 ex usuarias
de orales pero en sólo 13 por ciento de las muieres cuya amenorrea
no estaba asociada con anticonceptivos orales. La diferencia es
estadísticamente significativa (364). Se están planificando estudios
más amplios para determinar qué relación podría, existir entre las
orales y los tumores de pituitaria (30).
Los estudios en animales-particularmente ratones-sugieren que
los anticonceptivos orales pueden inducir tumores en la pituitaria.
E l Comité para la lnocuidad de los Medicamentos (94) encontró un
incremento definido en la incidencia de tumores de pituitario en
ratones a los cuales se les había administrado varios componentes
de anticonceptivos orales (véase Cuadro 13). Estos resultados
impulsaron a que el Comité sugiriera que las mujeres que estaban
usando orales fueran constantemente controladas para detectar
amenorrea u otras indicaciones de disfunción hipotalámicapituitario (94). El efecto de las orales en la pituitaria de la rata es
incierto debido a las diferencias de incidencia entre grupos de
control en varios estudios.
los tumores de pituitaria inducidos por estrógeno en ratones y
ratas han sido registrados desde 1936 (80,94, 109, 151, 182, 195,
203, 379, 433, 434, 445, 613). El efecto inicial del estrógeno
exógeno es un agrandamiento de la glándula pituitaria. El mismo
es acompañado o seguido por desarrollo de un tumor, benigno o
maligno, como lo evidencian las metastasias.
Ovario. Los resultados de varios estudios no han producido
razones para sospechar que los anticonceptivos orales están
A-103
asociados con mayor incidencia de la prevista de neoplasmas
ováricos en mujeres. Dos estudios no detectaron conexión entre uso
de anticonceptivos orales y neoplasmas ováricos benignos, aun
cuondo concluyeron que la utilización de anticonceptivos orales
~ a r e c í aproveer alguna protección contra quistes funcionales
ováricos, que no son verdaderos neoplasrnos (455, 586). Un
tercer estudio encontró tumores ováricos clínicamente diagnosticables, la mayoría de los cuales eran quistes ovóricos, que ocurrían en
usuarias de anticonceptivos orales a un tercio de la tasa de las no
usuarias (498). Es posible que en este estudio los quistes funcionales no hayan sido distinguidos respecto de los verdaderos
neoplasmas.
En los escasos estudios disponibles en animales, la evidencia no
sugieren que los anticonceptivos orales incrementen significativamente la incidencia de desarrollo de tumores ováricos en
ratones, ratas o monos (véase Cuadro 14).
Una serie de informes del decenio de 1960 advertían que la
progesterona y dos progestinas-noretindrona
y noretinodrelestaban asociadas con un incremento en la incidencia de tumor en
los ovarios en una clase de ratones (336), pero los experimentos
subsiguientes con la misma clase no lograron confirmar esos
resultados (253) (véase Cuadro 14). Los tumores relacionados con
hormonas han sido inducidos en varias razas de perros mediante
administración del estrógeno stilbestrol tanto solo como en combinación con progesterona (281). En monos no se hallaron
efectos turnorigenos con administración de estrógeno (159),
estrógeno más progesterona (1 1 l), o anticonceptivos orales (295).
Hasta la fecha no hay clara evidencia de que los anticonceptivos
orales causen cualquier forma de cáncer. Hay creciente evidencia
de que la utilización de anticonceptivos orales afecta la aparición
de neoplasmas benignos en las mamas y el hígado. Diversos estudios epidemiológicos llevados a cabo en EE.UU.y Gran Bretaña han
demostrado congruentemente la menor incidencia de tumores de
mama benignos en las usuarias de anticonceptivos orales en comparación con no usuarias. Este efecto "protector" parece estar
relacionado con la dosificación de la progestina y la duración del
uso: estas obsewaciones refuerzan la conclusión de que el mencionado es un efecto farmacológico de los anticonceptivos
orales. El uso de anticonceptivos orales-particularmente
uso
durante períodos prolongados-parece
estar asociado con una
incidencia rnás alta de ciertos tipos de tumores benignos en el
hígado. Esta conclusión está basada en informes de casos, dos
estudios comparativos de casos y la diferencia entre las pautas
epidemiológicas de tumores hepáticos en usuarias y no usuarias. A
pesar del incremento que puede ser atribuido a los anticonceptivos
orales, dichos tumores siguen siendo raros.
Aun cuando hasta la fecha no hay evidencia de que los anticonceptivos combinados estén asociados con una incidencia
alterada de neoplasia de endometrio, los informes de casos de
cáncer de endometrio en mujeres jóvenes que utilizaban anticonceptivos orales secuenciales eran lo suficientemente inquietantes
como para que esos productos hayan sido retirados de la venta
en EE.UU. y otros países. Los secuenciales siempre fueron una
porción reducida de los onticonceptivos orales utilizados y no han
demostrado ninguna ventaja en relación con los orales combinados
más populares. Los recientes estudios comparativos de casos que
sugieren que las mujeres maduras con cáncer de endometrio
tienen rnás probabilidades de haber usado estrógenos solos que las
mujeres que no sufren la enfermedad puede reforzar las sospechas
existentes acerca de los secuenciales preponderantemente estrógenos, pero no parecen ser aplicables a las orales combinados.
El cuello del Gtero y las mamas son las dos localizaciones de
cáncer más importantes estudiadas en función de los posibles
efectos de los anticonceptivos orales porque en casi todos los
países uno u otro es el cáncer más común en mujeres. Al mismo
tiempo, las relaciones entre anticonceptivos orales y cánceres de
cuello de Gtero y mama son extremedamente difíciles de estudiar.
En rigor, de todos los neoplasmas discutidos en este trabajo, el
cáncer de cuello de Útero parece ser el más estudiado y el más
difícil de estudiar bien.
Las diferencias en la incidencia de cáncer de mama entre usuarias
de anticonceptivos orales y no usuarias han sido, en la mayoría de
los estudios, pequeñas y fácilmente explicadas como variaciones
casuales. Algunos de esos estudios fueron relativamente reducidos
e involucraron uso de anticonceptivos orales durante breves
períodos de tiempo, por lo cual es difícil evaluar qué seguridad
proporcionan esos estudios. Unos pocos estudios han encontrado
relaciones estadísticamente significativas entre utilización de
anticonceptivos orales e incremento de cáncer de mama o cervical,
pero problemas de diagnóstico e interpretación biológica hacen
que su significado sea ambiguo. Quizás estudios posteriores y de
mayor envergadura, muchos de los cuales están siendo llevados a
cabo actualmente, definan y establezcan el significado de las
asociaciones entre uso de anticonceptivos orales y neoplasia.
Los anticonceptivos orales han proporcionado a millones de
mujeres alivio para las preocupaciones de lo maternidad y el temor
del embarazo no deseado y han contribuido a vidas familiares y
sexuales más felices, a una salud mejor y a l mejoramiento de los
estándar de vida. Los anticonceptivos orales han contribuido a
reducir enfermedad y muerte relacionadas con el parto y, en
muchas partes, han facilitado lo reducción del ritmo de crecimiento
de la población. Estos beneficios son claros y amplios. Ningún
efecto adverso en la incidencia de neoplasias supera esos beneficios
o demuestra que se deba restringir la disponibilidad de anticonceptivo~orales. La falta de conocimientos básicos acerca de
neoplasia y hormonas y las dificultades de estudiar relaciones entre
ambas aconseja no predecir los resultados de futuras investigaciones. Sin embargo, es alentador el hecho de que en el
transcurso de los Últimos 17 años, el uso de anticonceptivos orales
combinados, por cientos de millones de mujeres en virtualmente
todos los países no ha producido clara evidencia de que "la
pildora" causa cáncer.
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