Download genética y cáncer: diagnostico molecular

Boletín Oncológico
GENÉTICA Y CÁNCER: DIAGNOSTICO MOLECULAR
Autor Feliciano J. Ramos Fuentes
Cáncer: Enfermedad Genética
Genes y Cáncer
Oncogenes
Genes supresores de tumores
Predisposición hereditaria al cáncer
Referencias recomendadas
CÁNCER: ENFERMEDAD GENÉTICA
Son necesarios varios pasos para transformar una célula normal en una célula cancerosa. La mayoría de ellos, si no
todos, incluyen mutaciones genéticas. Dicho esto, está claro que el cáncer es una enfermedad genética en un doble
sentido, biológico y hereditario. La mayoría de los genes del cáncer que se conocen en la actualidad participan
activamente en el control de los procesos de crecimiento y desarrollo de los diferentes tejidos. En los últimos años se
han producido importantes avances, principalmente en el diagnóstico molecular de algunos tipos de cáncer y en el
conocimiento de la biología molecular del fenómeno neoplásico a nivel celular.
La mayoría de los cánceres comienzan de una sola célula, la cual, junto a sus células hijas han tenido que acumular
varias mutaciones en varios genes diferentes antes de llegar a formar un cáncer. Es bien conocido que en todos los
tejidos se acumulan continuamente mutaciones a lo largo de la vida, comenzando ya desde el periodo embrionario. El
que una determinada célula se convierta en cancerosa dependerá de varios factores, incluyendo el azar, factores
ambientales o hereditarios. En definitiva, la suma de estos factores interviene en la probabilidad de que una persona
desarrolle cáncer o no, lo que equivale a decir que hay personas que tienen (heredan) una susceptibilidad a desarrollar
ciertos tipos de cáncer. Existen distintos tipos de cáncer llamado "familiar", en el que hay un riesgo elevado (hasta del
50%) en los descendientes de personas afectadas.
GENES Y CÁNCER
Los genes relacionados con el cáncer pueden ser de dos tipos: a) Oncogenes, cuyas mutaciones dan lugar a una
actividad alterada con un incremento en la expresión de su correspondiente proteína, la cual tiene un efecto positivo en la
malignización de la célula y b) Genes supresores de tumores, cuyas mutaciones producen una pérdida en la capacidad
de expresión de la proteína.
ONCOGENES
Los oncogenes, inactivos en condiciones fisiológicas, pueden ser activados por un simple cambio en un aminoácido de
la cadena de ADN, lo que provoca, por ejemplo, una proteína alterada estructuralmente; o por la amplificación de un gen
en el cromosoma, dando lugar a varias copias de dicho gen con un aumento de su actividad; o por recombinaciones
entre genes entre distintos cromosomas que activan regiones funcionales que sufren un control inadecuado en su nueva
localización. Un ejemplo es el gen abl, que es activado por una traslocación 9-22 en la leucemia mieloide crónica.
GENES SUPRESORES
A diferencia de los oncogenes, los genes supresores de tumores están normalmente activos (vigilantes) para evitar el
crecimiento incontrolado de la célula. Su existencia fue demostrada por Knudson, estudiando el retinoblastoma, según
su teoría (hipótesis de la doble mutación), los casos esporádicos y hereditarios de dicho tumor son clínica e
histológicamente indiferenciables, pero los casos hereditarios aparecen generalmente antes y suelen ser múltiples. Esto
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Generado: 14 December, 2016, 19:50
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se explica porque es preciso la pérdida (mutación) de los dos alelos (copias) de un gen principal en una célula para que
se desarrolle el tumor. En el retinoblastoma hereditario una de las mutaciones se heredaría de las células germinales de
un progenitor por lo que estaría presente en todas y cada una de las células del tejido en cuestión (retina). En este
supuesto, la probabilidad de mutación en el segundo alelo del gen es alta en una o más células por lo que se
desarrollarían uno o más tumores. En los casos esporádicos, las dos mutaciones en los dos alelos del gen deben
ocurrir al azar en una misma célula (mutaciones somáticas). Dicha coincidencia sería rara y por lo tanto los tumores
esporádicos son infrecuentes (aproximadamente 1 en 100.000 para el retinoblastoma) y aparecerán a edades más
tardías. La aparición de tumores múltiples en un mismo paciente sería tan poco probable que sería diagnóstico de una
predisposición genética. La hipótesis de Knudson se confirmó tras la identificación del gen del retinoblastoma en el
cromosoma 13 (Rb) y la demostración de que en el tejido tumoral del retinoblastoma las dos copias del gen Rb estaban
inactivadas por una mutación.
También es importante el papel de los genes supresores de tumores en cánceres esporádicos. El mecanismo
responsable se denomina "pérdida de heterocigosis" y consiste en que la mutación causante de la inactivación de la
segunda copia del gen va acompañada a menudo por una recombinación o delección cromosómica. Al tratarse de una
mutación que abarca un importante segmento cromosómico, es relativamente fácil detectarla empleando grupos de
marcadores cromosómicos que tienen 2 alelos, uno en cada cromosoma. El ADN del tumor se compara con el ADN de la
sangre del paciente. Si se demuestra la falta de un alelo en una región cromosómica determinada en el ADN del tumor
sugiere que la pérdida de los genes de dicha región es un hecho necesario para el desarrollo del tumor e implica la
presencia de uno o más genes supresores de tumores.
PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA AL CÁNCER
Alrededor del 5-10% de los cánceres más frecuentes (mama, ovario, colon) se acumulan en determinadas familias y
son producto de lo que se denomina "susceptibilidad genética". Los familiares de los afectados pueden llegar a tener un
riesgo del 30-40% de padecer cierto tipo de cáncer a lo largo de su vida. La predisposición en estas familias se debe
generalmente al efecto de un gen hereditario dominante, lo que implica que un descendiente de un progenitor afectado
tiene un riesgo del 50% de heredar la predisposición.
Sin embargo la probabilidad de que un determinado gen de lugar a la aparición de cáncer puede variar en una misma
familia o entre familias diferentes y dependerá también de la edad del paciente. Por lo tanto el riesgo de un individuo
determinado debe contabilizarse a lo largo de muchos años y algunos portadores de dicho gen puede que nunca
desarrollen cáncer. En familias en las que existen casos múltiples se puede intentar la localización de los genes
implicados a través de las técnicas de ligamiento (linkage), que consiste en el estudio de la segregación de una serie de
marcadores entre los miembros de la familia, sanos y enfermos, hasta que se identifica un marcador que segrega (se
hereda) con el cáncer, es decir está presente en todos los afectados y ausente en todos los no afectados.
Por otro lado, hay que contar con la más que probable presencia de otros genes predisponentes más comunes que
tienen un menor efecto sobre la aparición de cáncer, por lo que un portador de una mutación en dicho gen tendría un
riesgo menor, quizá alrededor del 10% de desarrollar la enfermedad.
Algunos cánceres familiares permiten identificar individuos de alto riesgo siendo posible realizar despistaje o incluso
prevención. En estos casos la realización de una historia familiar completa es fundamental. El clínico no experto que se
encuentra con estos casos familiares deben buscar la ayuda del genetista. El próximo reto será pasar de la localización
de genes involucrados en el cáncer y la posibilidad de un diagnóstico molecular al conocimiento de sus funciones y la
posibilidad de una terapia génica.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
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hereditary breast-ovarian cancer. JAMA 1996; 1885-1892.
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9. Peltomäki P. The genetics of hereditary non-polyposis colorectal cancer and non-polypotic colon cancer. Adv Exp Med
Biol 1999; 470:95-98.
Autor: Feliciano J. Ramos Fuentes- Sección de Genética del Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina
Universidad de Zaragoza
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