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I BECA ANA BALIL
PRESENTACIÓN DE
RESULTADOS PRELIMINARES
Ana Medina Colmenero
Centro Oncológico de Galicia
A Coruña
Determinación de IGF-1 e IGFBP-3 en pacientes con
cáncer
á
de
d mama metástasico
á i HER-2.
HER 2
…
Objetivo:
† Medir
IGF-1
IGF
1 e IGFBP-3
IGFBP 3 de forma
prospectiva en pacientes HER2 metastásicas
tratadas con antiHER-2 y analizar su
comportamiento ante la evolución de la
enfermedad y el desarrollo de resistencia.
Justificación
…
…
…
La amplificación
f
o sobreexpresión de HER-2
2 supone
un 20-30% de los CMM
Se asocia a una mayor tendencia de aparición de
metástasis y DFS y OS disminuida.
Trastuzumab:
† TTP
en monoterapia: 3-7.7 meses.
† TTP en combinación: 7.4-10.7 meses.
† Tasa de respuesta en monoterapia: 66-89%
Federico Vázquez, Álvaro Rodríguez‐Lescure, María Guirado and Elisa Gálvez. HER2‐Positive Breast Cancer: Analysis of Efficacy in Different Groups. Cancer
ff
ff
& Chemotherapy
h
h
Rev. 2009;4:224‐40
Justificación
…
M
Mecanismos
i
d
de resistencia
i t i a trastuzumab:
t t
b
†
†
†
†
Aumento en la señal celular:
„ PI3K/Akt y PTEN
„ Ras/MEK/ MapK
„ Modulación de p27
Alteración de la interacción entre receptor y ligando:
„ Expresión aumentada de factores de crecimiento.
„ HER2 truncado.
„ Upregulation de HER1 o/y HER3.
„ Interferencia con mucina (MUC4) a nivel del receptor.
„ Bloqueo
q
incompleto
p
del receptor
p HER.
Reactivación del pathway a través de otras kinasas/ activación de otros pathways de supervivencia
redundantes:
„ ER
„ IGFR
„ Src, c-met, etc.
Otros mecanismos:
„ Autofagia.
Justificación
…
IGF-1
G
e IGFBP-3
G
3 en relación con cáncer de mama:
† Relación
con riesgo de cáncer de mama:
„ IGF-1
circulante se asocia positivamente con riesgo de
cáncer de mama.
„ Se confina a tumores positivos para estrógenos.
estrógenos
† Evidencia
preclínica:
„ IGF
IGF-II
es mitogénica y antiapoptótica
„ IGFBP-3 es antiproliferativa y proapoptótica
independientemente de IGFs.
Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group, Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, Roddam AW. Insulin‐like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):530‐42. Khandwala HM. The effects of insulin‐like growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth. Endocr Rev. 2000 Jun;21(3):215‐44. Determinación de IGF-1 e IGFBP-3 en pacientes con
cáncer
á
de
d mama metástasico
á i HER-2.
HER 2
…
Objetivos:
Valorar variaciones de IGF-1 y IGFBP-3 como posibles
indicadores de desarrollo de resistencia o de efectividad al
tratamiento con trastuzumab.
† Describir las variaciones de IGF-I
IGF I y IGFBP-3
IGFBP 3 en suero
durante el tratamiento subsiguiente con trastuzumab,
lapatinib u otro fármaco en fase de experimentación en
pacientes HER-2 que han progresado a trastuzumab con
cáncer de mama metastático.
† Describir las distintas variables relacionadas con la
paciente, el tumor y el tratamiento y su relación con estas
variaciones.
†
Material y métodos
…
Periodo de reclutamiento
†
…
Emplazamiento
†
…
…
Febrero de 2009 a febrero de 2011
Centro Oncológico de Galicia. A Coruña
PPoblación
bl ió
† 31 pacientes cáncer de mama metastásico HER2+.
„ 3 FISH
S negativos
„ 25 pacientes en seguimiento.
„ 3 pacientes (recientes)
(
)
Consideraciones éticas:
†
Aprobación Comité Ético
É
de Investigación Clínica de Galicia (CEIC) en
junio 2009.
Material y métodos
…
Extracción IGF-1 e IGFBP-3 previo al tratamiento
con trastuzumab
† 84/83
†
…
determinaciones de IGF-1 e IGFBP-3
3.36 determinaciones/paciente
/p
Técnica
† Determinación
en suero
† Análisis por RIA
† Muestra
M
refrigerada
fi
d a 4ºC
Material y métodos
…
…
…
Antecedentes
A
t d t familiares:
f ili
76.9%
76 9%
Edad al diagnóstico: 48 años
ECOG:
†
†
†
†
…
ECOG 0: 70.8%
ECOG 1: 16.7%
ECOG 2: 8.3%
ECOG 3: 4.2%
E t di di
Estadio
diagnóstico:
ó ti
†
†
†
†
I: 12%
II: 28%
%
III: 40%
IV: 20%
Material y métodos
…
L
Lugar
de
d metástasis:
tá t i
Ósea: 11 pts.
† Pleuropulmonar: 6 pts.
pts
† Ganglionar: 6 pts.
† Hepática:
p
5 pts.
p
† Pared/mama: 3 pts.
† SNC: 2 pt.
†
…
Números de sitios afectados M1:
1: 14 pts.
† 2:
2 7 pts.
t
† 3 o más: 4 pts.
†
Material y métodos
…
…
Todos son HER2 +++
Receptores
p
hormonales:
† Positivos:
56%
„ RE
RE+RP+:
RP :
71.4%
„ RE+RP-: 28.5%
† Negativos:
…
44%
Ki-67: 10 pts.
† Alto:
Alt
70%
† Bajo: 30%
Material y métodos
…
76% recibieron tratamiento adyuvante QT:
† Antraciclinas
y taxanos: 47.3%
† CMF:
26%
† Antraciclinas: 10.5%
%
† Taxanos: 10.5%
…
Hormonoterapia 36%
Hormonoterapia:
† Tamoxifeno:
…
…
88.8%
Trastuzumab adyuvante: 47%
Exitus: 12 p
pacientes (48%)
(
) y 1 perdida.
p
Material y métodos
…
Tratamiento en primera línea:
† Trastuzumab/taxano
+/- HT: 40%
† Trastuzumab/vinorelbina: 8%
† Trastuzumab/capecitabina:
/ p
8%
%
† Lapatinib/capecitabina: 4%
† Taxol/Bevacizumab: 4%
† Otros: (otros ensayos clínicos, Adriam/Taxano): 20%
Material y métodos
…
Tratamiento en segunda línea:
† Trastuzumab/vinorelbina
† Lapatinib/capecitabina
† Otros:
„ Capecitabina/suntinib;
„ Lapatinib,
p
,
…
eribulina, neratinib/vinorelbina
etc.
Tratamiento en tercera línea:
† Lapatinib/capecitabina,
Lapatinib/capecitabina
Trastuzumab/taxano,
Trastuzumab/taxano
trastuzumab/hormonoterapia, etc.
Resultados determinación IGF
IGF-1
1
350
300
250
200
150
100
50
0
det1
det2
det3
det4
det5
det6
fecha6
det7
fecha7
Resultados determinación IGFBP
IGFBP-3
3
8
7
6
5
4
3
2
1
0
det1
det2
det3
det4
det5
det6
det7
det8
Conclusiones
…
A l ell periodo
Ampliar
d d
dell estudio
d hasta
h
n=50
0 pts.
Continuar determinaciones pts incluidas
† Reclutar
R l
nuevos pacientes
i
†
…
Análisis estadístico en proceso.
†
…
…
E relación
En
l ó con llas variaciones d
de IGF1 e IGFBP-3
IGFBP 3
Estudio con pocas pacientes y muy heterogéneo.
Es interesante analizar diferencias entre el grupo
receptores hormonales positivos/negativos.
†
Líneas hormonales
Lí
h
l de
d llarga d
duración
ió en combinación
bi ió con
trastuzumab