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I BECA ANA BALIL PRESENTACIÓN DE RESULTADOS PRELIMINARES Ana Medina Colmenero Centro Oncológico de Galicia A Coruña Determinación de IGF-1 e IGFBP-3 en pacientes con cáncer á de d mama metástasico á i HER-2. HER 2 Objetivo: Medir IGF-1 IGF 1 e IGFBP-3 IGFBP 3 de forma prospectiva en pacientes HER2 metastásicas tratadas con antiHER-2 y analizar su comportamiento ante la evolución de la enfermedad y el desarrollo de resistencia. Justificación La amplificación f o sobreexpresión de HER-2 2 supone un 20-30% de los CMM Se asocia a una mayor tendencia de aparición de metástasis y DFS y OS disminuida. Trastuzumab: TTP en monoterapia: 3-7.7 meses. TTP en combinación: 7.4-10.7 meses. Tasa de respuesta en monoterapia: 66-89% Federico Vázquez, Álvaro Rodríguez‐Lescure, María Guirado and Elisa Gálvez. HER2‐Positive Breast Cancer: Analysis of Efficacy in Different Groups. Cancer ff ff & Chemotherapy h h Rev. 2009;4:224‐40 Justificación M Mecanismos i d de resistencia i t i a trastuzumab: t t b Aumento en la señal celular: PI3K/Akt y PTEN Ras/MEK/ MapK Modulación de p27 Alteración de la interacción entre receptor y ligando: Expresión aumentada de factores de crecimiento. HER2 truncado. Upregulation de HER1 o/y HER3. Interferencia con mucina (MUC4) a nivel del receptor. Bloqueo q incompleto p del receptor p HER. Reactivación del pathway a través de otras kinasas/ activación de otros pathways de supervivencia redundantes: ER IGFR Src, c-met, etc. Otros mecanismos: Autofagia. Justificación IGF-1 G e IGFBP-3 G 3 en relación con cáncer de mama: Relación con riesgo de cáncer de mama: IGF-1 circulante se asocia positivamente con riesgo de cáncer de mama. Se confina a tumores positivos para estrógenos. estrógenos Evidencia preclínica: IGF IGF-II es mitogénica y antiapoptótica IGFBP-3 es antiproliferativa y proapoptótica independientemente de IGFs. Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group, Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, Roddam AW. Insulin‐like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):530‐42. Khandwala HM. The effects of insulin‐like growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth. Endocr Rev. 2000 Jun;21(3):215‐44. Determinación de IGF-1 e IGFBP-3 en pacientes con cáncer á de d mama metástasico á i HER-2. HER 2 Objetivos: Valorar variaciones de IGF-1 y IGFBP-3 como posibles indicadores de desarrollo de resistencia o de efectividad al tratamiento con trastuzumab. Describir las variaciones de IGF-I IGF I y IGFBP-3 IGFBP 3 en suero durante el tratamiento subsiguiente con trastuzumab, lapatinib u otro fármaco en fase de experimentación en pacientes HER-2 que han progresado a trastuzumab con cáncer de mama metastático. Describir las distintas variables relacionadas con la paciente, el tumor y el tratamiento y su relación con estas variaciones. Material y métodos Periodo de reclutamiento Emplazamiento Febrero de 2009 a febrero de 2011 Centro Oncológico de Galicia. A Coruña PPoblación bl ió 31 pacientes cáncer de mama metastásico HER2+. 3 FISH S negativos 25 pacientes en seguimiento. 3 pacientes (recientes) ( ) Consideraciones éticas: Aprobación Comité Ético É de Investigación Clínica de Galicia (CEIC) en junio 2009. Material y métodos Extracción IGF-1 e IGFBP-3 previo al tratamiento con trastuzumab 84/83 determinaciones de IGF-1 e IGFBP-3 3.36 determinaciones/paciente /p Técnica Determinación en suero Análisis por RIA Muestra M refrigerada fi d a 4ºC Material y métodos Antecedentes A t d t familiares: f ili 76.9% 76 9% Edad al diagnóstico: 48 años ECOG: ECOG 0: 70.8% ECOG 1: 16.7% ECOG 2: 8.3% ECOG 3: 4.2% E t di di Estadio diagnóstico: ó ti I: 12% II: 28% % III: 40% IV: 20% Material y métodos L Lugar de d metástasis: tá t i Ósea: 11 pts. Pleuropulmonar: 6 pts. pts Ganglionar: 6 pts. Hepática: p 5 pts. p Pared/mama: 3 pts. SNC: 2 pt. Números de sitios afectados M1: 1: 14 pts. 2: 2 7 pts. t 3 o más: 4 pts. Material y métodos Todos son HER2 +++ Receptores p hormonales: Positivos: 56% RE RE+RP+: RP : 71.4% RE+RP-: 28.5% Negativos: 44% Ki-67: 10 pts. Alto: Alt 70% Bajo: 30% Material y métodos 76% recibieron tratamiento adyuvante QT: Antraciclinas y taxanos: 47.3% CMF: 26% Antraciclinas: 10.5% % Taxanos: 10.5% Hormonoterapia 36% Hormonoterapia: Tamoxifeno: 88.8% Trastuzumab adyuvante: 47% Exitus: 12 p pacientes (48%) ( ) y 1 perdida. p Material y métodos Tratamiento en primera línea: Trastuzumab/taxano +/- HT: 40% Trastuzumab/vinorelbina: 8% Trastuzumab/capecitabina: / p 8% % Lapatinib/capecitabina: 4% Taxol/Bevacizumab: 4% Otros: (otros ensayos clínicos, Adriam/Taxano): 20% Material y métodos Tratamiento en segunda línea: Trastuzumab/vinorelbina Lapatinib/capecitabina Otros: Capecitabina/suntinib; Lapatinib, p , eribulina, neratinib/vinorelbina etc. Tratamiento en tercera línea: Lapatinib/capecitabina, Lapatinib/capecitabina Trastuzumab/taxano, Trastuzumab/taxano trastuzumab/hormonoterapia, etc. Resultados determinación IGF IGF-1 1 350 300 250 200 150 100 50 0 det1 det2 det3 det4 det5 det6 fecha6 det7 fecha7 Resultados determinación IGFBP IGFBP-3 3 8 7 6 5 4 3 2 1 0 det1 det2 det3 det4 det5 det6 det7 det8 Conclusiones A l ell periodo Ampliar d d dell estudio d hasta h n=50 0 pts. Continuar determinaciones pts incluidas Reclutar R l nuevos pacientes i Análisis estadístico en proceso. E relación En l ó con llas variaciones d de IGF1 e IGFBP-3 IGFBP 3 Estudio con pocas pacientes y muy heterogéneo. Es interesante analizar diferencias entre el grupo receptores hormonales positivos/negativos. Líneas hormonales Lí h l de d llarga d duración ió en combinación bi ió con trastuzumab