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Vasculitis paraneoplásica
Revisión
Vasculitis paraneoplásica
León Jaimovich
Arch. Argent. Dermatol. 58:91-96, 2008
Las paraneoplasias son manifestaciones que se
producen a distancia de un tumor primitivo, inducidos
por ese proceso maligno a través de mecanismos en
los que están involucrados diversas agentes como
hormonas, péptidos, mediadores autocrinos y paracrinos, anticuerpos y linfocitos citotóxicos.
Ciertos mediadores paraneoplásicos son simplemente productos de células normales segregados en
exceso debido al aumento de la masa tumoral. A su
vez, cuando las células tumorales están altamente desdiferenciadas, los productos segregados por dichas
células pueden ser aquellos del tipo autocrino y paracrino necesarios para el crecimiento de la célula primitiva.
Así y como ejemplo tenemos a la interleuquina-2
que puede ser producida y actuar de una manera autocrina sobre las células “target”.
Otra categoría de mediadores paraneoplásicos pueden resultar de las células tumorales muertas. Dichas
células muertas pueden liberar autoantígenos que son
fisiológicamente activos. Normalmente el contacto de
células mesenquimales con tales sustancias inmunogénicas es inactivado por las membranas basales impermeables. Pero tales contactos prohibidos pueden
producirse en neoplasias debido a la invasión del tumor a través de dichas membranas basales.
El curso clínico de las manifestaciones paraneoplásicas es generalmente paralelo al tumor, aunque en
oportunidades pueden preceder a la aparición de la
neoplasia, aparecer concomitantemente o después de
haberse hecho el diagnóstico del tumor1.
Las vasculitis cutáneas comprenden un grupo amplio y diverso de enfermedades caracterizadas por un
compromiso predominante de la piel con hallazgos
histopatológicos que incluyen inflamación vascular y
daño de los vasos sanguíneos, especialmente en la
vasculitis leucocitoclástica. Habitualmente es un proceso benigno y autolimitado que se manifiesta exclusivamente en la piel. Sin embargo, la vasculitis cutánea puede producirse en pacientes con vasculitis necrotizantes sistémicas u otras entidades tales como
las infecciones o enfermedades del colágeno.
El diagnóstico de vasculitis cutánea debe ser con-
Profesor de Dermatología de la Universidad de Buenos Aires.
Recibido: 16-4-2008.
Tomo 58 nº
3, Mayo-Junio
Aceptado
para
publicación:2008
9-6-2008.
firmado por un experto clínico y el examen histopatológico. En una serie de pacientes la vasculitis cutánea
puede estar asociada con otras enfermedades. La vasculitis limitada exclusivamente a la piel es relativamente predecible con respecto a su evolución y a veces
su desaparición se logra con el reposo en cama. En
casos extensos es optativo el uso de corticoides en
bajas dosis. En los casos típicos no es necesario una
búsqueda muy extensa para descartar la asociación
con otras enfermedades. Esto no excluye la necesidad que se esté alerta sobre la coexistencia con otras
patologías y por ello seguir índices sobre la presencia
de ellas.
En 1986 Longley y colaboradores2 sugirieron que
las neoplasias pueden producir antígenos y consecuentemente causar una vasculitis paraneoplásica.
En el mismo año Mc Lean estableció dos criterios
necesarios para definir a una vasculitis paraneoplásica: primero, la aparición simultánea de ambas, la vasculitis y la neoplasia y en segundo lugar su curso paralelo3.
Kurzrock y Cohen identificaron un total de 200 pacientes con cáncer y vasculitis paraneoplásica publicados en la bibliografía mundial, de los cuales 88 presentaron vasculitis leucocitoclástica. La mayor parte
de los casos de vasculitis se produjeron en pacientes
con procesos malignos hematológicos4.
Yadav y colaboradores5 afirman que existen variaciones en relación al tiempo de aparición de la vasculitis y el proceso maligno. En más del 50% de los casos la vasculitis se observa antes o concurrentemente con el cáncer, pero el hecho importante es que las
vasculitis tienen una tendencia a desaparecer una vez
que el tratamiento de la neoplasia ha comenzado.
En general los signos y síntomas de la vasculitis
paraneoplásica son similares a los observados en pacientes que no sufren de cáncer. Lo mismo pasa con
los aspectos histopatológicos identificados en las vasculitis de diferentes etiologías, es decir el infiltrado polimorfonuclear, el polvo nuclear y las alteraciones fibrinoides en los pequeños vasos dérmicos. GarcíaPorrúa y cols.6 clasifican los pacientes en donde se
observa asociación de vasculitis cutánea con neoplasias en tres subgrupos: a) púrpura de Henoch-Schonlein; b) vasculitis por hipersensibilidad, y c) crioglobulinemias, todas de acuerdo a los criterios del Ameri-
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León Jaimovich
can College of Rheumatology. Observan 192 pacientes de los cuales 8 (4,2%) tenían además el diagnóstico de neoplasia. Establecen que no existe un consenso generalizado respecto a la frecuencia de la presencia de vasculitis con neoplasias. Mencionan la experiencia de autores que encuentran un 8% de dicha asociación, en tanto que Sánchez Guerrero y colaboradores describieron 11 casos de neoplasias entre 222 pacientes con vasculitis7.
Con respecto al tipo de vasculitis más frecuentemente
asociada a neoplasia, en orden de frecuencia figuran:
vasculitis leucocitoclástica 33%, poliarteritis nudosa
16,5%, púrpura de Henoch-Schonlein 11,5%, microvasculitis/microscópica poliarteritis nudosa 10%, arteritis a
células gigantes 9%, vasculitis necrotizante 4%, vasculitis linfocítica 2%, síndrome de Churg-Strauss 1% lo
mismo que la granulomatosis de Wegener. Las vasculitis inclasificables significaron un 10% de los casos.
El rol del ANCA en la patogenia de las vasculitis es
un aspecto de gran interés. Puede estar presente en la
sangre de las vasculitis primarias sistémicas y por lo general es negativo en las vasculitis secundarias. Es posible que una enfermedad maligna pueda desencadenar
la producción de ANCA8.
En realidad la determinación de anticuerpos anticitoplasmáticos del neutrófilo (ANCAS) ha, en cierta forma,
revolucionado el diagnóstico de las vasculitis. Se distinguen dos tipos de ANCAS: un patrón citoplasmático que
representa anticuerpos frente a la proteinasa 3 de los
neutrófilos, que son altamente sensibles y específicos
para la granulomatosis de Wegener y un segundo patrón, el perinuclear, que representa anticuerpos contra
la mieloperoxidasa de los neutrófilos, que se ha relacionado con diversas enfermedades, entre ellas el síndrome de Churg Strauss9.
Las manifestaciones clínicas de los pacientes con
vasculitis paraneoplásica son idénticas a las que se observan en la vasculitis primaria. El único aspecto sugerente de síndrome paraneoplásico es una pronunciada
declinación del estado general del paciente. El retraso
en la aparición de vasculitis varía entre 9 y 25 meses
precediendo o siguiendo al diagnóstico de la neoplasia.
Hayem y colaboradores10 comentan que en la mayor
parte de las vasculitis paraneoplásicas la enfermedad
tumoral asociada es una patología hematológica. Consideran que ello sucede en el 90% de los casos, siendo
sólo el 10% la relación con tumores sólidos.
Hutson y Hoffman11 afirman que la rareza de la coincidencia de vasculitis con neoplasia ha derivado en un
cierto grado de escepticismo sobre la naturaleza paraneoplásica de la vasculitis. Los autores revisan los pacientes con dichas asociación y llegan a la conclusión
que en ocasiones la vasculitis es una paraneoplasia. El
fracaso de dicha vasculitis para responder a la medicación convencional despierta sospechas en relación a una
neoplasia subyacente.
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NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS ASOCIADAS A
VASCULITITIS PARANEOPLASICA
Síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos
Castro y colaboradores12 encuentran que en sus 162
pacientes con síndrome mielodisplásico 5 de ellos presentaban vasculitis leucocitoclástica.
Blanco y colaboradores13 publican el caso de un adulto con el cuadro de un Henoch-Schonlein, que después
de un extenso estudio se diagnostica como síndrome
mielodisplásico. Consideran al H-S como un síndrome
paraneoplásico y el tratamiento con prednisona provocó
una rápida mejoría de las manifestaciones cutáneas.
Pertuiset y colaboradores14 afirman la conveniencia
de sospechar un proceso maligno en hombres mayores
de 40 años que desarrollan un H-S en ausencia de un
factor precipitante.
Mieloma múltiple:
La vasculitis leucocitoclástica raramente se produce
como síndrome paraneoplásico en el mieloma múltiple.
Sánchez y colaboradores15 han hecho una revisión de la
bibliografía y sólo encontraron 8 casos además del propio. En todos ellos el diagnóstico histopatológico fue de
vasculitis leucocitoclástica. Seis de los nueve casos (incluido el de los autores) fueron diagnosticados como
mieloma múltiple tipo IgA. En todos ellos las lesiones
cutáneas se manifestaron como púrpura palpable comprometiendo las piernas y/o tronco.
Leucemia linfática crónica:
La asociación entre LLC y vasculitis es rara. Habitualmente se expresa como una vasculitis cutánea sin
compromiso sistémico. El efecto paraneoplásico de la
vasculitis no es siempre constante y evoluciona sin influencia del proceso maligno o tratamiento5.
Hamidou y colaboradores16 publican dos casos de
vasculitis ANCA positivas en asociación con una LLC y
linfadenopatía angioinmunoblástica tipo linfoma a células T. Los pacientes presentaban fiebre de origen desconocido asociada a la vasculitis y un síndrome denominado “síndrome pulmonar-renal con hemorragia alveolar” que llevó a los pacientes a la muerte. Aconsejan los
autores que cuando en una neoplasia se excluye la infección, los aspectos atípicos deben orientar a descartar una vasculitis sistémica ANCA-positiva.
Cabuc y colaboradores17 describen el caso de una
mujer de 61 años con LLC que presentaba lesiones en
ambas manos. El estudio histopatológico reveló una
vasculitis linfocítica.
Leucemia mielocítica aguda:
Bourantas y colaboradores18 describen tres pacientes que fueron hospitalizados por presentar una vasculitis cutánea. Se excluyó poliarteritis nodosa, granuloma-
Arch. Argent. Dermatol.
Vasculitis paraneoplásica
tosis de Wegener, crioglobulinemia mixta y otras patologías del tejido conectivo.
En los tres pacientes la vasculitis cutánea precedió
al diagnóstico de una leucemia mielomonocítica aguda
con un intervalo entre 2 y 8 meses, es decir que la vasculitis cutánea fue la manifestación inicial de la enfermedad.
Afirman que aquellos pacientes que presentan síndrome vasculítico sin etiología conocida o persistentes
deberían ser estudiados cuidadosamente debido a la posibilidad que dicha vasculitis sea causada por un proceso maligno.
Consideran que la asociación de leucemia mielógena aguda con vasculitis paraneoplásica ha sido registrada raramente. En una revisión realizada por varios autores sólo se han encontrado 5 casos de leucemia mielógena aguda asociada a vasculitis.
Leucemia a células peludas:
Gabriel y colaboradores19 examinan las historias clínicas de 129 casos de leucemia a células peludas de la
Clínica Mayo entre 1976 y 1983 y hallan 2 casos con
evidencia de vasculitis sistémica. Los estudios inmunológicos no permitieron esclarecer la presencia de antígenos compartidos entre las células peludas y las endoteliales.
Linfoma a células T:
Laetsch y colaboradores20 presentan un caso de un
paciente de 41 años con un linfoma cutáneo a células T
sumamente agresivo que se presentó clínicamente como
una vasculitis linfocítica. El paciente falleció a los 7 meses después de haberse hecho el diagnóstico de linfoma a células T a pesar de la terapéutica quimio-inmunoterápica.
Linfoma a células B:
Wilson, Mc Cluggage y Wrigth21 presentan una mujer
de 56 años con una historia de 12 meses de sintomatología artropática y fiebre. Al examen clínico se observaba
una erupción urticariana en diversas partes del cuerpo.
Persistía por 2-3 días y desaparecía dejando una pigmentación residual. La biopsia reveló la presencia de
células endoteliales limitantes de los vasos y un infiltrado
linfocítico perivascular. Se hace diagnóstico de urticaria
vasculitis que respondió muy bien a los corticoides en
dosis bajas. Cuando recidivó se agregó metotrexato. Seis
meses más tarde aparecieron ganglios cervicales cuyo
estudio reveló un linfoma a células B grandes difuso.
Leshem y colaboradores22 publican dos pacientes presentando el cuadro de una vasculitis fulminante con un
curso fatal y que fueron diagnosticados como linfomas.
En la bibliografía se describen algunos casos en donde
la vasculitis fulminante estaba asociada a linfoma.
Sugieren que el linfoma podría ser considerado como
una posible etiología en pacientes con vasculitis sistémica.
Tomo 58 nº 3, Mayo-Junio 2008
Interesante la observación de Tabata y colaboradores23 que describen un paciente donde el cuadro clínico
debuta con dolor abdominal y púrpura. Los síntomas
mejoraron con tratamiento de sostén. Más tarde el paciente desarrolla un linfoma que fue tratado con quimioterapia. Resaltan la importancia de realizar una biopsia
en casos de Henoch-Schonlein.
Vasculitis paraneoplásica en tumores sólidos
La aparición de vasculitis paraneoplásica durante el
curso de un cáncer sólido no es ciertamente rara, pero
no es reportado porque es habitualmente secundaria a
la terapéutica instituida o complicaciones infecciosas. Por
el contrario, la aparición de una VP raramente conduce
al descubrimiento de un tumor sólido subyacente24.
La presencia de vasculitis paraneoplásica como se
ha dicho puede aparecer antes que se descubra el tumor, coincidir con el diagnóstico, presentarse después
que el tumor ha sido reconocido o sugerir una recurrencia del tumor6.
Pertuiset y colaboradores sostienen que son necesarios estudios epidemiológicos para determinar la asociación entre el H-S del adulto y procesos malignos. En
la práctica sería útil sospechar un proceso maligno en
hombres mayores de 40 años de edad que desarrollan
un H-S en ausencia de factores precipitantes14.
Kurzrock, Cohen y Markowitz25 publican el caso de
un paciente con adenocarcinoma del colon y vasculitis y
revisan 36 casos de vasculitis en pacientes con tumores
sólidos documentados en la bibliografía mundial.
Adenocarcinomas:
Oruezábal Moreno y Burdon Fernández publican el
caso de un paciente con un adenocarcinoma de colon
asociada a una vasculitis a pequeños vasos con p-ANCA
positivo y afectación pulmonar aislada9.
Gogia y colaboradores26 observan un paciente con
un adenocarcinoma de recto en donde la primera manifestación clínica fue una vasculitis considerada paraneoplásica. La vasculitis desapareció cuando se resecó
la neoplasia rectal y el paciente no requirió ningún otro
recurso terapéutico.
Callen27 publica otro caso de adenocarcinoma de colon donde la vasculitis paraneoplásica desapareció después de la remoción del tumor.
En un caso de Navarro y colaboradores28 se presentó una masa sólida mediastinal en donde la histopatología reveló un adenocarcinoma indiferenciado. El cuadro
se había iniciado con una vasculitis necrotizante sistémica y niveles elevados de ANCA.
Diez-Porres y colaboradores8 observan un nuevo
caso donde el tumor del intestino grueso estaba asociada a una vasculitis ANCA positiva. Es llamativo que con
los escasos pacientes presentando esta asociación de
cáncer de intestino y vasculitis ésta sea ANCA positiva.
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León Jaimovich
ESQUEMA DIAGNOSTICO DE VASCULITIS CUTANEA Y CANCER
(González-Gay y colaboradores)
Vasculitis cutánea y cáncer
Entrevista clínica + examen físico + pruebas de laboratorio + radiografía de tórax
Episodios recurrentes de
púrpura palpable sin causa
conocida
Síndrome constitucional
severo o fiebre de origen
desconocido
Alteraciones
hematológicas
Hematuria
Agrandamiento visceral
Adenopatías
Masa pulmonar
Investigar
cáncer
Cáncer de riñón:
Hoag29 publica dos casos de cáncer de riñón, uno de
ellos con carcinoma de otras vísceras. El segundo paciente presentaba además del cáncer renal una arteritis
de la temporal.
Galina y colaboradores30 mencionan su experiencia
con cuatro casos de cáncer de riñón con metástasis y
que presentaban una vasculitis paraneoplásica entre 101
enfermos con cáncer de riñón con metástasis. El tratamiento de su condición de base fue IL-2 MIU tres veces
por semana durante tres semanas. Las lesiones de vasculitis desaparecieron al final del tratamiento.
Miscelánea:
Casos aislados o con muy pocos pacientes se han
publicado en asociación de vasculitis con cáncer de pulmón, colangiocarcinoma, esófago, estómago y nasofaríngeo.
CONCLUSIONES
Dentro de lo poco frecuentemente que los tumores
hematológicos y sólidos se presentan acompañados o
precedidos o aún seguidos por una vasculitis, corresponde reiterar que la clínica es de una vasculitis leucocitoclástica o de Henoch-Schoenlein sobre todo el que
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aparece en el hombre adulto.
Sin embargo, habría que agregar, aunque en casos
aún más aislados, a la urticaria vasculitis y a la poliarteritis nudosa.
Wilson y colaboradores21 publican una paciente de
56 años que presentaba un cuadro cutáneo con todas
las características de una vasculitis urticariana (VU) y
que respondió a dosis moderadas de corticoides. Seis
meses más tarde aparecieron adenopatías en el cuello.
Se realiza el estudio que resultó ser un linfoma a células
grandes B difuso no Hodgkin.
La revisión realizada por los autores revela sólo 5
casos de UV asociada a neoplasias.
Di Stefano y colaboradores31 observan un paciente
donde el ejercicio despertaba un brote de VU y en quien
se descubrió un teratoma quístico. Después de la extirpación del tumor no se produjo nuevo brote de VU a
pesar de renovar el ejercicio.
Consideran que es el primer caso de VU como manifestación paraneoplástica y desencadenada por el ejercicio físico.
González-Gay y colaboradores32 sugieren un chequeo con el objeto de excluir una neoplasia en un paciente con vasculitis cutánea. Dicha investigación incluye:
a) Historia clínica en donde se trate de determinar lo
Arch. Argent. Dermatol.
Vasculitis paraneoplásica
siguiente:
1. Duración de los síntomas con especial referencia
a brotes previos de púrpura palpable.
2. Síntomas constitucionales severos incluyendo astenia, anorexia y pérdida de peso.
3. Historia previa de ingesta de medicamentos que
podrían influir en la producción de una VC.
4. Excluir los síntomas de una vasculitis sistémica o
granulomatosa, además de manifestaciones cutáneas de enfermedades del conectivo sobre todo LE
sistémico, síndrome de Sjögren o artritis reumatoidea.
5. Infecciones con manifestaciones cutáneas.
b) Examen físico:
1. Ante la existencia de fiebre descartar una infección sistémica
2. Aumento de tamaño de vísceras o adenopatías
que requerirían una búsqueda de tumores sólidos o
enfermedades malignas hematológicas.
c) Exámenes de laboratorio:
1. Examen de rutina completo incluyendo factor reumatoideo, anticuerpos antinucleares y examen de orina.
2. Ante la presencia de bicitopenia o anemia severa
debería evaluarse la posibilidad de una neoplasia hematológica. En tal caso proceder a extendido de sangre y biopsia de médula ósea.
3. En presencia de hematuria investigar neoplasia
renal.
4. Si se está en presencia de una inmunoglobulina
monoclonal en suero u orina sospechar un mieloma
múltiple o una amiloidosis primaria.
5. Radiografía de tórax de rutina.
Es decir que aunque no es común la asociación de vasculitis con neoplasias, la misma debería sospecharse
sobre todo en presencia de síntomas generales severos, curso crónico o recurrente de la vasculitis y especialmente la presencia de una anomalía hematológica.
Agregaríamos a ello la rebeldía de la vasculitis a la terapéutica convencional.
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