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Microbiota intes-nal y evolución humana Dra. RM Vázquez
Gastroenterología pediátrica
H.General Universitario Elche
Historia !
Las enfermedades están presentes desde el inicio de la humanidad !
Con la evolución humana también han evolucionado sus enfermedades mediante las importantes transformaciones en las civilización humana y la ecológica. !
Muchas de estas transformaciones guardan una estrecha relación con la ecología que nos habita “En la supervivencia de los individuos y las razas favorecidas, durante la constante lucha por la existencia, vemos la poderosa y siempre presente forma de la selección. “ Charles Darwin de “El origen de las especies” “La culpa, querido Brutus, no está en nuestras estrellas. Sino dentro de nosotros mismos, a lo que estamos subordinados.” William Shakespeare de “Julio Cesar” Blaser MJ. Who are we?. Indigenous microbes and the ecology of human diseases. EMBO Reports 2006 Vol 7, No 10; 956-­‐960 ¿De donde venimos y donde estamos? Hace 10.000 años Agricultura • Incremento masivo de la población humana • Aumenta la suscepDbilidad a las zoonosis: plagas Enfermedades tempranas y enfermedades modernas Úlcera pép-ca Edad Media Urbanización Apendici-s Cáncer pulmón Asbestosis Hipertensión S. XIX Mejoras higiene Aterosclerosis Fiebre reumá-ca Tuberculosis Enfermedades postmodernas • Desaparición del 30% población mundial: epidemia de peste • Disminución de plagas, cólera • Menor mortalidad materno-­‐fetal, infecciones en infancia y ancianos 2ª Guerra Mundial Cambios en agricultura Reflujo gastroesofágico, Adenocarcinoma de esófago S. XIX-­‐XX Asma Derma--s atópica Diabetes -po II Síndrome metabólico Obesidad SIDA Actualidad • Disminución enfermedades por carencia: pelagra Industrialización Revolución cien^fica • Más herramientas control enfermedades infecciosas • Enfermedades emergentes Blaser MJ. Who are we?. Indigenous microbes and the ecology of human diseases. EMBO Reports 2006 Vol 7, No 10; 956-­‐960 Evolución conjunta !
Ha exis-do una co-­‐evolución de los animales y las bacterias durante más de 800 millones de años Microbiota Estructura Composición Muchas similitudes con otros mamíferos cercanos evoluDvamente Organización La conservación de estas especies microbianas de nuestra flora… NO ES ACCIDENTAL Selección natural de organismos coevolucionados Schram et al, 2003; Savage 19977, Blaser 2006 ¿Sabemos lo que somos? ¡La mayoría de células de nuestro organismo no son humanas! “Vivimos en un mundo microbiano” El ser humano se ha converDdo en el huésped de una miríada de microorganismos que conforman un ecosistema complejo. Material genéDco que nos habita: 99% bacteriano •  Tracto gastrointesDnal •  Piel •  Tracto respiratorio superior •  Vagina Kurokawa, K. et al, 2007. ComparaYve metagenomics revealed commonly enriched gene sets in Human gut microbiomes. DNA Res. 14, 169–181. Whitman WB, 1998 1% humano ¿Qué es la microbiota intes-nal? Ecosistema microbiano de gran biodiversidad que habita en nuestro tracto gastrointes-nal. CaracterísDcas: !
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Relación comensal: los microorganismos benefician al huésped sin causar daño Relaciones simbió-cas o mutualís-cas: el huésped y los microorganismos se benefician mutuamente de la relación Co-­‐evolución, co-­‐adaptación y co-­‐dependencia Blaser MJ. What are the consequences of the disappearing human microbiota?. Nature Reviews Microbiology 7, 2009; 887-­‐894. doi:
10.1038/nrmicro2245 Microbiota y ecosistema intes-nal La microbiota de los animales vertebrados es: •  AnDgua, con ascendencias profundas •  Conservada en las especies de acogida •  Presente en ciclos vitales definidos o persistente de por vida •  Específica de cada individuo •  Composición propia (estable)‫ ‏‬ •  Influjo de bacterias •  Edad •  Área geográfica Balance: inestable, sistema basado en interacciones cambiantes Blaser MJ. What are the consequences of the disappearina human microbiota?. Nature Reviews Microbiology 7, 2009; 887-­‐894. doi:
10.1038/nrmicro2245 ¿Qué factores condicionan el establecimiento de la microbiota? !
Tipo de parto (cesárea vs parto vaginal) !
Tipo de lactancia !
Ambientes y es-los de vida !
Estancia en unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) y uso de anDbióDcos !
Prematuridad !
Factores geográficos y socioeconómicos !
Dieta y hábitos alimentarios en la infancia Palmer Ch. Development of the human infant intesYnal microbiota. Plos Biology, 2007; 5; 7: 1556-­‐1573. Penders J. et al. Factors influencing the composiYon of the intesYnal microbiota in early infancy. Pediatrics. 2006 Aug;118(2):
511-­‐21. Composición bacteriana de la microbiota humana según técnicas de secuenciación del 16SrRNA División o Phylum Abundancia rela-va Firmicutes 51-­‐76% Bacteroidetes 16-­‐42% Ac-nobacteria 2-­‐20% Verrucomicrobia 2% Proteobacteria 1% Fusobacteria 1% Eckburg et al. Diversity of the human intesYnal microbial flora. Science, 2005 Jun 10; 308(5728):1635-­‐8. Funciones de la microbiota Funciones de la microbiota intes-nal Funciones de nutrición y metabolismo • Recuperación de energía en forma de ácidos grasos de cadena corta, • Producción de vitaminas • Efectos favorables sobre la absorción de calcio y hierro en el colon Funciones de protección Funciones tróficas • Prevención la invasión de agentes infecciosos o el sobrecrecimiento de especies residentes con potencial patógeno • Proliferación y diferenciación del epitelio intes-nal • Sobre el desarrollo y modulación del sistema inmune Guarner F. Microbiota intesYnal y enfermedades inflamatorias del intesYno. Gastroenterol Hepatol. 2011; 34(3):147-­‐154 Microbiota y metabolismo DigesDón de carbohidratos no absorbidos Ahorro de energía Función metabólica Síntesis de aminoácidos a parDr de amoníaco o urea Depósito de trilglicéridos en el tejido adiposo Reducción de lípidos sanguíneos Producción de vitaminas y factores de crecimiento Guarner F. Micro biota intesYnal y enfermedades inflamatorias del intesYno. Gastroenterol Hepatol. 2011; 34(3):147-­‐154 Las bacterias intes-nales favorecen el desarrollo del sistema inmunitario !
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El desarrollo y maduración del sistema inmunitario intes-nal depende enormemente de la exposición a microorganismos. Estudios con animales (ratas) “germ free”: no maduran correctamente su sistema inmunitario. Ratones Germ-­‐free 5 meses edad Ratones convencionales 3 meses Placas de Peyer: Areas donde el sistema inmune “ve” an^genos Yamanaka T. et al. Microbial colonizaYon drives lymphocyte accumulaYon and differenYaYon in the follicle-­‐associated epithelium of Peyer's patches. J Immunol 2003 Jan 15; 170(2): 816-­‐822. Microbiota y salud intes-nal INTESTINO MICROBIOTA BARRERA Absorción Tolerancia Defensa Señalización cerebral (serotonina, etc) de líquidos inmunológica frente infecciones y nutrientes HÍGADO Prevención de malnutrición ALIMENTOS ALÉRGENOS AGENTES INFECCIOSOS Prevención de Prevención de alergias infecciones Bischoff S. Gut health: a new objecYve in medicine? BMC Medicine 2011, 9:24 CEREBRO Homeostasis de energía Cognición - Estado de
Sistema nervioso entérico (SNE) y microbiota intes-nal Hipotálamo
Hipófisis
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Es el “segundo cerebro” por la similitud en el tamaño, estructura y complejidad con el cerebro. La microbiota intesDnal se relaciona estrechamente con el SNE y por ende con el SNC. Evidencias recientes sugieren la influencia de la microbiota en el desarrollo neuronal y la plas-cidad neuronal modulando la percepción del dolor y el comportamiento. Macrófago
Nervios
Moléculas
Neuroactivas
Citoquina
ej: - GABA
- Melatonina
Limfocitos
- Triptófano
Mastocitos
Ácido quinurénico
Célula
Ácido quinolínico
dendrítica
Receptore
Membrana basal
Epiteli
Ácidos grasos d
10 14 Organismos
Forsythe P et al. Mood and gut feelings. Brain Behav. Immun. 2010; 24: 9-­‐16 Blaser MJ. What are the consequences of the disappearina human microbiota?. Nature Reviews Microbiology 7, 2009; 887-­‐894. doi:
10.1038/nrmicro2245 Pérdida de genes bacterianos Bacterias simbiontes Pocos genes Bacterias patógenas Mayor nº genes Úl-mos años… Han disminuido las mejor adaptadas a nosotros Se man-enen bacterias con genoma más complejo (patógenas) ¿Consecuencias futuras? Cuanto menor es el número de genes
de una especie mayor es la necesidad
de la colectividad para la
supervivencia del individuo.
Un ejemplo: H. pylori !
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Colonizador permanente (millones de años): está desapareciendo Probablemente muchos otros microorganismos también están desapareciendo y nuestros genes tendrán que adaptarse a otro Dpo de ambiente Blaser MJ. What are the consequences of the disappearina human microbiota?. Nature Reviews Microbiology 7, 2009; 887-­‐894. doi:
10.1038/nrmicro2245 Causas de los cambios en la colonización Cambio Consecuencia Limpieza de las aguas Reducción de la transmisión fecal Incremento en los partos por cesárea Reducción de la transmisión vaginal Incremento en el uso de anDbióDcos pre-­‐
termino Reducción de la transmisión vaginal Reducción en la lactancia materna Reducción de la transmisión cutánea y cambio en al ambiente inmunológico Familias de menor tamaño Reducción de la transmisión bacteriana al principio de la vida Incremento de la higiene Selección de un cambio en la composición Incremento en el uso de los rellenos dentales con amalgama de mercurio Selección de un cambio en la composición Blaser MJ. Who are we?. Indigenous microbes and the ecology of human diseases. EMBO Reports 2006 Vol 7, No 10; 956-­‐960 Estas modificaciones pueden llevar al organismo a un estado de disbiosis DISBIOSIS !
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Alteración del equilibrio de la microbiota intes-nal como consecuencia de una alteración en la composición, el metabolismo o la distribución de la microbiota La disbiosis se acompaña frecuentemente por sobrecrecimiento de bacterias u hongos patógenos y con una pérdida significa-va de diversidad microbiana o grupos de bacterias clave
Estos cambios se acompañan de una respuesta inflamatoria del huésped que puede cronificarse y contribuir al desarrollo de enfermedad. Fujimura KE. Role of the gut microbiota in defining human health Expert Rev AnY Infect Ther. 2010 April ; 8(4): 435–454. Enfermedades marcadas por alteraciones en la microbiota !
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Enfermedades autoinmunes: enfermedad celíaca, diabetes mellitus -po I, enfermedad inflamatoria intes-nal. Enfermedades alérgicas Síndrome del colon irritable Enfermedades metabólicas: obesidad, diabetes -po II Infecciones bacterianas Cáncer colorectal Prakash et al. The gut microbiota and human health with an emphasis on the use of microencapsulated bacterial cells. Journal of Biomedicine and Biotechnology Volume 2011, ArYcle ID 981214, 12 pages Microbiota e inflamación Guarner F. Micro biota intesYnal y enfermedades inflamatorias del intesYno. Gastroenterol Hepatol. 2011; 34(3):147-­‐154 Reducción del número de genes microbianos en Enfermedad Inflamatoria Intes-nal PREDOMINIO ENTEROBACTERIAS Y BACTEROIDES
Qin et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature, 2010 Mar 4;464(7285):59-­‐65 Microbiota y obesidad El número de genes dedicados a la hidrólisis de polisacáridos es mucho mayor en la comunidad bacteriana de los animales obesos que en la de los normopeso. Análisis de la abundancia relaDva de varios Dpos de bacterias intesDnales en ratones obesos o delgados, alimentados con la misma dieta mediante técnicas de análisis del gen bacteriano 16SrRNA !
Los resultados mostraron como los ratones obesos presentaban una mayor proporción de Firmicutes con respecto a bacteroidetes y que estas diferencias no se relacionaban con la dieta Ley RE, Bäckhed F, Turnbaugh PJ, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Aug 2;102(31):11070-­‐11075 Alteración en la microbiota: El papel de los an-bió-cos Nature,
Agosto
2011
Blaser M. et al. AnYbioYc overuse : Stop the killing of beneficial bacteria. Nature, 2011 Aug 24;476(7361):393-­‐4 An-bió-cos y ecosistema intes-nal !
El uso de an-bió-cos afecta a las bacterias patógenas y a la flora residencial Existe cada vez mayor evidencia de que nuestra microbiota intes-nal no se recupera completamente al uso de a n - b i ó - c o s r e p e - d o s o e s reemplazada por microorganismos resistentes Dethlefsen et al. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated anYbioYc perturbaYon. PNAS March 15, 2011, 108, suppl 1: . Stewardon et al. At least it won't hurt: the personal risks of anYbioYc exposure. Curr Op Pharmacology 2011, 11:1-­‐7 An-bió-cos y Enfermedad Inflamatoria Intes-nal en niños !
El riesgo de Enfermedad Inflamatoria Intes-nal infan-l se incrementa de 5 a 7 veces en los niños que han sido some-dos a siete o más tandas de an-bió-cos Hviid A et al. AnYbioYc use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut 2011 ; 60 : 49-­‐54. An-bió-cos en animales y microbiota Uso de anDbióDcas en granjas a dosis subterapéuDcas Incremento de peso en animales Alimentación más eficiente Reducción de costes La selección natural ha favorecido la presencia de microbios que regulan procesos metabólicos e inluyen en el peso del individuo Blaser MJ. Who are we?. Indigenous microbes and the ecology of human diseases. EMBO Reports 2006 Vol 7, No 10; 956-­‐960 An-bió-cos y infección por Clostridium difficile !
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La diarrea es una complicación frecuente del uso de an-bió-cos El 20% de las diarreas asociadas a an-bió-cos están causadas por C. dificile. –  Reciente y progresivo aumento de su incidencia –  Se asocia a coliDs pseudomembranosa, enfermedad que puede resultar mortal –  Aparición de cepas virulentas y en población de bajo riesgo La exposición a anDbióDcos es el factor de riesgo más importante para la enfermedad por C. difficile Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN. Clostridium difficile infecYon: new developments in epidemiology and pathogenesis. Nature Reviews Microbiology 2009;7, 526-­‐536 “Primum non noccere” Del an-bió-co al probió-co !
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El uso de probió-cos ayuda a estabilizar las poblaciones a riesgo de ser alteradas por el uso de an-bió-cos o la presencia de enfermedades. Patologías en las que se ha probado el uso de probió-cos con éxito: Tratamiento de la diarrea Prevención de la diarrea asociada a anDbióDcos Enfermedad inflamatoria intesDnal Estreñimiento Síndrome del colon Irritable EnterocoliDs necroDzante DermaDDs atópica Alergias alimentarias Encefalopaaa hepáDca VaginiDs Cáncer de colon Erradicación H.pylori Respuesta inmunitaria Malabsorción de la lactosa Cólicos del lactante World gastroenterology pracYce guideline. ProbioYcs and PrebioYcs. October 2011 Wallace et al. Human gut microbiota and its relaYonship to health and disease NutriYon in clinical care, Vol 69(7):392-­‐403 Definición de probió-co l  Microorganismos vivos
¦  Un probiótico debe ser un
microorganismo vivo
« Microorganismos vivos que
administrados en cantidades
adecuadas confieren beneficios
de salud en el huésped»
l  Cantidades adecuadas
¦  Un probióticos debe administrarse en
cantidades adecuadas
l  Beneficios para la salud
¦  Los beneficios para la salud deben
haber sido demostrados en estudios
clínicos
World gastroenterology pracYce guideline. ProbioYcs and PrebioYcs. Oct 2011 Joint FAO/WHO Working Group Report on Draring Guidelines for the EvaluaYon of ProbioYcs in Food, Canada, 2002. No todos los probió-cos son iguales La eficacia de los probióDcos sólo puede ser atribuida a la/las cepas analizadas en cada estudio, y no se pueden generalizar a toda la especie, a otros probióDcos o a otras patologías. género especie Designación de cepa Lactobacillus rhamnosus GG género especie Designación de cepa Lactobacillus casei DN-­‐114001 Los probióDcos uDlizados en la prácDca clínica deben contar con estudios que los avalen Joint FAO/WHO Working Group Report on Draring Guidelines for the EvaluaYon of ProbioYcs in Food, Canada, 2002. World gastroenterology pracYce guideline. ProbioYcs and PrebioYcs. May 2008. Boyle RJ et al. ProbioYc use in clinical pracYce: what are the risks?. Am j Clin Nutr 2006; 83: 1256-­‐64 Saccharomyces boulardii: Una levadura probió-ca terapéu-ca Mecanismo de acción Saccharomyces boulardii .
MC Farland. Systema-c review and meta-­‐analysis of Saccharomyces Boulardii in adult pa-ent. World J Gastroenterol 2010 May 14; 16(18):2202-­‐2222
Ultra-­‐levura restablece la microbiota intes-nal Saccharomyces boulardii ha demostrado producir un incremento en los gérmenes saprófitos beneficiosos intes-nales. Swidinski A. Biostructure of fecal microbiota in healthy subjects and paYents with chronic idiopathic diarrhea. Gastroenterology, 2008; 135: 568-­‐579. Uso terapéu-co de Saccharomyces boulardii !
Diarrea aguda !
Diarrea asociada a an-bió-cos !
Otras indicaciones: – Pacientes hospitalizados – Diarrea por C. difficile – Nutrición enteral – Síndrome del intesDno irritable – Enfermedad de Crohn (enfermedad inflamatoria intesDnal) – Diarrea del viajero Dossier ciensfico producto Metaanálisis: S. boulardii reduce la duración de la diarrea aguda !
Obje-vo: evaluar la eficacia de S. boulardii en el tratamiento de la diarrea aguda en el niño. !
Se incluyen 5 ensayos clínicos aleatorizados y controlados !
Nº de pacientes: 619 (2 meses a 12 años) ê25% Saccharomyces boulardii reduce significa-vamente la duración de la diarrea Szajewska H., et al. Meta-­‐analysis: Saccharomyces boulardii for treaYng acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther , 2007, 25 (3): 257–264 S. boulardii: reduce la intensidad de la diarrea aguda Efectos de Saccharomyces boulardii en niños Número de deposiciones al día con diarrea aguda p=0.01 p=0.001 Saccharomyces boulardii reduce la intensidad de la diarrea Billoo AG. Role of a probioYc (Saccharomyces boulardii) in management and prevenYon of diarrhoea. World J Gastroenterol 2006 Jul 28; 12(28): 4557-­‐4560 S. boulardii: reduce los días de hospitalización Efectos de Saccharomyces boulardii en niños hospitalizados con diarrea aguda Duración de la diarrea (días) p<0.001 Días de hospitalización p<0.001 Saccharomyces boulardii reduce la duración de los días de hospitalización Kurugöl Z. Effects of Saccharomyces boulardii en niños hospitalizados con diarrea aguda. Acta Paediatr., 2005; 94 (1): 44-­‐47 S. boulardii: protege frente a nuevos episodios de diarrea Saccharomyces boulardii disminuye la aprición de nuevos episodios de diarrea Billoo AG, Memon MA, Khaskheli SA, Murtaza G, Iqbal K, Saeed Shekhani M, Siddiqi AQ. Role of a probiotic
(Saccharomyces boulardii) in management and prevention of diarrhoea. World J Gastroenterol 2006;12:4557-60.
Metaanálisis S. boulardii en la diarrea aguda, eficacia demostrada !
Obje-vo: evaluar la eficacia de S. boulardii en el tratamiento de la diarrea aguda en el niño. !
Se incluyen 5 ensayos clínicos aleatorizados y controlados !
Nº de pacientes: 619 (2 meses a 12 años) ê25% Saccharomyces boulardii reduce significa-vamente la duración de la diarrea Szajewska H., et al. Meta-­‐analysis: Saccharomyces boulardii for treaYng acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther , 2007, 25 (3): 257–264 Diarrea asociada a an-bió-cos Saccharomyces boulardii en la prevención de diarrea asociada a an-bió-co en niños: ensayo doble ciego controlado con placebo -­‐81% RR (95% CI): 0,2 (0,07 – 0,5) NNT: 8 (5-­‐15) En terapia concomitante con anDbióDcos Saccaharomyces boulardii reduce la incidencia de diarrea asociada a anDbióDcos en un 81% Kotowska M. Saccharomyces boulardii in the prevenYon of anYbioYc-­‐associated diarrhoea in children: a randomized double-­‐blind placebo-­‐controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Mar 1;21(5):583-­‐90. S. boulardii en la prevención de la DAA Metaánalisis de ensayos clínicos Szajewska & Mtukowicz. Aliment Pharm Ther 2005; 22: 365-
El valor de la evidencia: Guías Tratamiento diarrea aguda El valor de la evidencia: Guías Prevención de la diarrea asociada a an-bió-cos “Hemos llegado al punto de la historia biológica donde somos ya
responsables de nuestra propia evolución. Nos hemos convertido en
autoevolucionadores. La evolución significa seleccionar y, por tanto, escoger
y decidir, y eso significa valorar.”
Abraham Maslow
(Psicólogo Estadounidense)
Gracias por su atención