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MONOGRAFÍA
MÉDICA
Toblefam*
(Cefepima)
México, 2010
ÍNDICE
I.
II.
III.
IV.
DESCRIPCIÓN ........................................................................................3
CATEGORÍA FARMACOLÓGICA ..........................................................3
CARACTERÍSTICAS FISICO-QUÍMICAS ..............................................4
ESTUDIOS PRECLÍNICOS .....................................................................5
A) ESTUDIOS IN VITRO..........................................................................5
B) ESTUDIOS IN VIVO……………………………………………………….8
V.
FARMACOLOGÍA EN HUMANOS..........................................................8
A) FARMACOCINÉTICA ..........................................................................8
B) FARMACODINAMIA..........................................................................11
C) MECANISMO DE ACCIÓN ...............................................................11
VI. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y EFICACIA CLÍNICA...................12
VII. EFICACIA COMPARATIVA ..................................................................15
VIII. REACCIONES ADVERSAS ..................................................................16
IX. CONTRAINDICACIONES......................................................................17
X.
ADVERTENCIAS...................................................................................17
XI. PRECAUCIONES ..................................................................................17
XII. USO EN POBLACIONES ESPECIALES ..............................................18
XIII. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS .............................................19
XIV. ALTERACIONES EN PRUEBAS DE LABORATORIO ........................20
XV. TOXICOLOGÍA ......................................................................................20
A) MUTAGÉNESIS, CARCINOGÉNESIS,
TERATOGÉNESIS Y OTROS EFECTOS .............................................20
XVI. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN...................................................20
XVII. SOBREDOSIFICACIÓN Y MANEJO ....................................................23
XVIII. PRESENTACIÓN Y FORMULACIÓN.................................................23
XIX. CONSERVACIÓN Y LEYENDAS DE PRECAUCIÓN ..........................23
XX. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................24
Monografía Médica Toblefam*
2
TOBLEFAM*
I. DESCRIPCIÓN1
Toblefam* es una metoximino-aminotiazol-cefalosporina de cuarta generación1,2,3,4
estructuralmente similar a las cefalosporinas parenterales de tercera generación que
contienen una cadena lateral aminotiazólica en la posición 7 del núcleo
cefalosporínico (cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona).1,2,3,5,6 La cadena
lateral aminiotiazólica incrementa su actividad antibacteriana, especialmente contra
enterobacterias y, generalmente, resulta en mayor estabilidad contra las betalactamasas.5.6 Es bactericida contra la mayoría de las bacterias susceptibles.
Contiene una molécula cuaternaria N-metil-pirrolidona en la posición 3, lo que le
confiere propiedades zwitteriónicas,4 y gracias a lo cuál, penetra rápidamente en la
membrana celular externa de las bacterias gramnegativas. Adicionalmente,
cefepima es resistente a la degradación de varias beta-lactamasas mediadas por
plásmidos o cromosómicamente, por lo cual, también muestra baja afinidad por las
beta-lactamasas y poca o nula capacidad de inducción de beta-lactamasas. Muestra
buena afinidad por las proteínas fijadores de penicilinas 2 y 3 (PBP´s) de E. Coli y
por la PBP 3 de Ps. aeruginosa. Su amplio espectro de acción incluye bacterias
grampositivas y gramnegativas. Es más activa que cefotaxima y ceftazidima en
contra de Enterobacteriaceae. La concentraciones inhibitorias mínimas-90 (CIM90)
para Pseudomonas es mayor que la de ceftazidima, pero menor que la de
cefpiroma, cefoperazona y latamoxef.4 H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorreae,
M. catarrhalis son altamente susceptibles a cefepima. De entre las bacterias
grampositivas, S. aureus meticilino sensible y estafilococo coagulasa negativo
(productores o no de beta-lactamasa), S. pneumoniae y S. pyogenes, son
susceptibles. Cefepima muestra actividad en contra de cepas de Enterobacteriaceae
resistentes a cefotaxima y/o ceftazidima. Solamente las cepas de Ps. aeruginosa
productoras de grandes cantidades de beta-lactamasas son resistentes a cefepima
y ceftazidima.4 En modelos experimentales de meningitis inducida por varias
especies de bacterias en ratas y de osteomielitis crónica por S. aureus en conejos,
cefepima mostró buena eficacia.4
En resumen, Toblefam*4
1. Penetra rápidamente la membrana externa de bacterias gramnegativas.
2. Presenta buena estabilidad a la hidrólisis beta-lactamasas inducidas por
plásmidos o cromosómicamente.
3. Presenta baja afinidad por beta-lactamasas.
4. Carece de capacidad para inducir beta-lactamasas
5. Buena afinidad por las PBP´s.
II. CATEGORÍA FARMACOLÓGICA1
Pertenece al grupo de antibióticos de amplio espectro de las cefalosporinas
semisintéticas de cuarta generación.1,2,7
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3
III. CARACTERÍSTICAS FISICO-QUÍMICAS1
Toblefam* se comercializa para uso parenteral como clorhidrato de cefepima, el
cuál es monohidratado;1 la potencia del clorhidrato de cefepima se expresa en
términos de cefepima, calculada sobre la base anhidra.1 El clorhidrato de cefepima
contiene no menos de 825 mcg y no más de 911 mcg de cefepima por miligramo,
calculado sobre la base anhidra.1
Clorhidrato de cefepima se presenta como un polvo blanco-amarillento pálido. Es
altamente soluble en agua1 y tiene un pKa s de 1.5-1.6 y 3.1-3.2.)1 La presentación
comercialmente disponible para inyección del clorhidrato de cefepima contiene una
mezcla de cefepima y de L-arginina; el polvo para inyección contiene 725 mg de Larginina por gramo de cefepima.1 Cuándo se reconstituye de acuerdo a las
indicaciones, tiene un pH de 4-6 y su color fluctúa de incoloro a ámbar.1
A) NOMBRE GENÉRICO8
Clorhidrato de Cefepima
B) NOMBRE QUÍMICO8
1-[[(6R,7R)-7-[2-(Amino-4-tizolil)glioxilamido]-2-carboxi-8-oxo-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-y]metl-1-metilpirrolidino hidróxido, sal interna,72-(Z)-(Ometiloxamina)
C) SINÓNIMOS8
Cefepima, Cefepime, Clorhidrato de Cefepima
D) FÓRMULA MOLECULAR8
C19H25ClN6O5S2
E) FÓRMULA ESTRUCTURAL8
F) PESO MOLECULAR8
480.581
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4
G) FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada frasco ámpula con polvo contiene:
Clorhidrato monohidratado de cefepima
equivalente a ……………....................... 1 g
(Cada gramo contiene 725 mg de L-Arginina)
Excipiente c.b.p.
Cada ampolleta con diluyente contiene:
Agua inyectable …………………………..10 mL
IV. ESTUDIOS PRECLÍNICOS
A) ESTUDIOS IN VITRO
1.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO:
Cefepima tiene un amplio espectro de actividad contra bacterias grampositivas y
gramnegativas.4 Es más activa que cefotaxima y ceftazidima en contra de varias
especies de enterobacterias, con CIM90 ≤ 0-1 mg/L para E. coli, P. mirabilis, P.
vulgaris, C. diversus y K. pneumoniae. La CIM90 general para Enterobacteriaceae es
≤ 1 mg/L, y S. marcences, C. freundi, E. cloacae, Acinetobacter calcoaceticus
presentan una CIM90´s alrededor de 2-4mg/L. Las CIM50 y CIM90 de cefepime para
Ps. aeruginosa son 2 y 8 mg/L, el doble que las de ceftazidima, pero más bajas que
las de cefpirome, cefoperazona y latamoxef.4 En estudios in vitro en pacientes con
fibrosis quística, cefepima muestra actividad sinérgica para Ps. aeruginosa y Ps.
cepacia en combinación con ciprofloxacina (30% y 60%), tobramicina (15% y 26%),
y aztreonam (25% y 44%), respectivamente.4 A nivel hospitalario, cefepima mostró
mayor actividad en contra de aislamientos recientes de bacterias granmegativas vs
los antibióticos que actualmente se usan en esos centros hospitalarios (ceftazidima,
aztreonam, imipenem, piperacilina y ticarcilina-clavulanato). Otras bacterias
gramnegativas, productoras o no de beta-lactamasas, como H influenzae, N.
meningitidis, N. gonorreae, M. catarrhalis, son altamente susceptibles a cefepima, y
ésta tiene mejor actividad que ceftazidima contra estafilococo meticilino sensible y
coagulasa negativo, independientemente de si son productores o no de
betalactamasas.4 Estafilococo meticilino-resistente es igualmente resistente a
cefepima. Cefepima muestra gran actividad contra S. pneumoniae y S. pyogenes, y
al igual que otras cefalosporinas, es inactivo contra enterococos. Presenta alguna
actividad contra cocos grampositivos anaerobios como Clostridium spp. y
Fusobacterium spp., pero es escasamente activo contra bacteriodes spp.4
En un estudio,9 cefepima mostró la mayor actividad (CIM90 0-25 mg/L) vs otros
antibióticos (ceftazidima, ceftriaxona y aztreonam) contra 718 cepas de
Enterobacteriaceae resistentes a al menos un aminoglucósido (amikacina,
gentamicina, tobramicina o netilmicina).
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5
Concentraciones mínimas inhibitorias.
Las siguientes son las CMI90 reportadas para cefepima. El punto de corte de
sensibilidad sugerido es de 8 mcg/mL.10
ORGANISM
Acinetobacter anitratus
Acinetobacter calcoaceticus
Acinetobacter Iwoffii
Acinetobacter spp
Aeromonas hydrophila
Bacteroides bivius
Bacteroides fragilis
Bacteroides melaninogenicus
Bacteroides thetaiotamicron
Bacteroides spp
Branhamella catarrhalis
Capnocytophaga spp
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Clostridium difficile
Enterobacter aerogenes
Enterobacter aglomerans
Enterobacter cloacae
Enterobacteriacease spp
Enterococcus spp
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
(beta-lactamase negative)
Haemophilus influenzae
(beta-lactamase positive)
Hafnia Alves
Helicobacter spp
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumonia,
(beta-lactamase-producing)
Listeria monocytogenes
Morganella morganii
Mycobacterium avium complex
Neisseria gonorrhoeae
(beta-lactamase negative)
Neisseria gonorrhoeae
(beta-lactamase positive)
Neisseria meningitidis
Peptococcus-Peptostrepto-coccus
Proteus inconstans
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MIC-90(mcg/mL)
6.25-27
4
6.25
32
0.25
128
128
16
> 256
> 256
1
0.03
0.03-0.1
4
128
0.5
0.5
4-32
1
> 256
0.06-50*
0.06
0.06
0.03
4
0.5
0.06-12.5*
> 256
51
0.05
4-32
0.008
0.015
0.008
8
0.01
6
Proteus mirabilis
Proteus penneri
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa
(tobramycin-resistant)
Pseudomonas fluorescens
Pseudomonas acidovorans
Pseudomonas cepacia
Pseudomonas maltophilia
Pseudomonas putida
Pseudomonas stutzeri
Salmonella enteritidis
Salmonella spp
Serratia liquifaciens
Serratia marcescens
Shigella sonnei
Shigella spp
Staphylococci, coagulase-Negative
(beta-lactamase-negative)
Staphylococci, coagulase-Negative
(beta-lactamase-positive)
Staphylococcus aureus
(beta-lactamase-negative)
Staphylococcus aureus
(beta-lactamase-positive)
Staphylococcus aureus
(methicillin-resistant)
Staphylococcus epidermis
Streptococcus agalactiae
Streptococcus faecalis
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Xanthomonas maltophilia
Yersinia enterocolítica
0.06-0.25
0.06
0.5
0.5
0.06-0.1
6.25-50*
16
32
16
16- >64
16
16
16
0.5
0.07
0. 5
1-2
0.06
0.5
1
128
2
2
128
3.12
0.06
64
0.5
0.01-0.1
50
0.03
*Efecto significativo del inóculo cuando la densidad del inóculo se incrementó desde 1X105 UFC
hasta 1X107 UFC en el medio de Mueller-Hinton.
Desarrollo de resistencia.
La selección in vitro de cepas mutantes de Enterobacteriaceae resistentes a
cefepima, ocurre menos frecuentemente que con las cefalosporinas de tercera
generación. Por otra parte, la presencia de resistencia cruzada es infrecuente. La
frecuencia de mutación espontánea de Ps. aeruginosa a cefepima, es solamente de
10-11, mientras que las mutaciones de ceftazidima y cefotaxima son aisladas con
una frecuencia de 10-5 a 10-10, y ocasionalmente, pueden mostrar resistencia
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cruzada a cefepima.10 Debido a que estas tres cefalosporinas (cefepima,
ceftazidima, cefotaxima) son inductores pobres de beta-lactamasa, la baja
incidencia de resistencia a cefepima se ha atribuído tentativamente a la necesidad
de mutaciones múltiples.11
B) ESTUDIOS IN VIVO
En un estudio experimental en ratones granulocitopénicos con infección por E. Coli,
se comparó la eficacia de cefepima y ceftazidima. Cefepima resultó con mayor
potencia antibacteriana vs. ceftazidima.7
En otros estudios experimentales en ratas, se evaluó la eficacia de cefepima y
amikacina para disminuir el número de bacterias a nivel pulmonar. Cefepima y
amikacina mostraron actividad sinérgica in vivo contra E. cloacae sensible a
cefotaxima y vs. E. Cloacae resistente a ceftazidima.12,13
Maglio et al14 investigaron en un modelo experimental el efecto farmacodinámico de
cefepima para conocer si se requieren de varias dosis para varios tamaños de
inóculos bacterianos. El estudio se realizó en ratones neutropénicos con infección a
nivel del muslo por E. Coli productora de beta-lactamasa. No se requirieron
diferentes cantidades de cefepima para lograr efectos bactericidas similares en
varios tamaños del inóculo, lo que soporta la eficacia de las CMI convencionales
para el tratamiento de infecciones de cefepima.14
V. FARMACOLOGÍA EN HUMANOS
A) FARMACOCINÉTICA
Estudios en adultos indican que cefepima presenta una farmacocinética lineal dosisdependiente a dosis de 250 mg a 2 g, y no hay evidencia de acumulación posterior a
la administración de múltiples dosis en adultos sanos con función renal normal
quienes reciben dosis parenterales habituales15,16 No hay evidencia de acumulación
de cefepima en niños de 2 meses a 11 años de edad a la dosis de 50 mg/kg cada
12 horas, sin embargo, las concentraciones plasmáticas estables, área bajo la curva
(AUC), y la vida media plasmática se incrementan en 15% cuando se utiliza a una
dosis de 50 mg/kg cada 8 horas1 No hay diferencias en la farmacocinética de
cefepima relacionada con el género,1,17 y las diferencias en la farmacocinética que
se observan en los pacientes geriátricos, parece estar más relacionada con la
función renal más que con la edad.1,2,5,17
Estudios en adultos con función renal alterada indican que la farmacocinética de
cefepima se afecta por el grado de daño renal, y el aclaramiento total disminuye en
proporción de la disminución del aclaramiento renal de creatinina.1,18,19 La
farmacocinética de cefepima no se ve afectada por alteraciones en la función
hepática.1
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8
1.
ABSORCIÓN
Cefepima se absorbe casi en su totalidad posterior a su administración IM.1,20 En
adultos masculinos que reciben una dosis única de 500 mg, 1 g o 2 g.de cefepima,
las concentraciones plasmáticas pico se obtienen entre 1.4-1.6 horas y promedian
13.9, 29.6 y 57.5 mcg/mL, respectivamente, a las 8 posteriores a la administración.1
En niños de 2 meses a 16 años de edad que reciben una dosis única IM de 50
mg/kg de cefepima, las concentraciones plasmáticas promedian 76, 75.2, 64 y 4.8
mcg/mL a las 0.5, 0.75, 1 y horas, respectivamente posterior a la administración.20
La biodisponibilidad absoluta de cefepima en pacientes pediátricos posterior a una
dosis única de 50 mg/kg IM se reporta de 82.3%.1
En un estudio, posterior a la administración IV en infusión por 30 minutos de una
dosis única de 500 mg, 1 g o 2 g de cefepima a individuos sanos, las
concentraciones plasmáticas promedio fueron 31.6-39.1, 65.9-81.7 y 126-163.9; se
detectaron concentraciones plasmáticas aún a las 8 horas, posterior a la
administración de la dosis y promedian: 1.4, 2.4 y 3.9 mcg, respectivamente.1,15,16
En pacientes pediátricos de 2 meses a 15 años de edad con meningitis bacteriana,
quienes recibieron cefepima 50 mg/kg cada 8 horas por infusión IV durante 15 a 20
minutos, las concentraciones plasmáticas promedian 67.1, 44.1, 23.9, 11.7 y 4.9
mcg/mL a las 0.5, 1, 2, 4 y 8 horas respectivamente, posterior a la tercera dosis.1
2. DISTRIBUCIÓN Y BIODISPONIBILIDAD.
El volumen de distribución de cefepima en estado estacionario varía de 13-22 L en
adultos sanos,1,5,16,21 y promedia 0.3L/kg en niños de 2 meses a 11 años de edad.1
Posterior a la administración parenteral, cefepima se distribuye ampliamente en
líquidos y tejidos, incluyendo líquido de ampollas, mucosa bronquial,1 esputo1, bilis1,
líquido peritoneal,1,22, apéndice,1 vejiga urinaria,1,22 y próstata.1 En adultos con
colecistitis aguda que recibieron 2 g de cefepima IV cada 12 horas, las
concentraciones en líquido peritoneal, bilis y tejido de vejiga urinaria a las 2-15
horas promediaron 5.66 mcg/mL, 15.51 mcg/mL, y 35 mcg/g, respectivamente. Las
concentraciones plasmáticas concurrentes promediaron 7.6 mcg/mL.22
Posterior a la administración IV, cefepima se distribuye al LCR.1,2,23 En niños de 2
meses a 15 años de edad que recibieron cefepima 50 mg/kg cada 8 horas IV en
infusión continua por 15-20 minutos, las concentraciones en LCR fueron 5.7, 4.3, 3.6
y 3.3 mcg/mL a las 0.5, 1,2,4 y 8 horas, respectivamente después de la tercera
dosis.23
Cefepima se distribuye en la leche materna.1,7 Posterior a la administración de una
sola dosis de 1 g IV de cefepima en infusión de 1 hora, las concentraciones pico en
la leche promediaron 1.2 mcg/mL.1,7
Cefepima se une aproximadamente en 20% a las proteínas plasmáticas. Esta unión
es independiente de las concentraciones séricas.1
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9
3. ELIMINACIÓN
Cefepima es parcialmente metabolizada a N-metilpirrolidina (NMP), la cual es
rápidamente convertida a N-óxido (NMP-N-óxido).1 En adultos sanos con función
renal normal, la vida media plasmática de cefepima promedio es de 2-2.3
horas.1,5,16,21 y el aclaramiento corporal total promedio es de 120 mL/min.1 En niños
de 2 a 6 meses de edad, la vida media plasmática promedio es de 1.9 horas, y de
1.5-1.7 horas, en aquellos de 6 meses a 16 años de edad.20 El aclaramiento
corporal total promedio en niños de 2 meses a 15 años de edad es de 3.3 ml/kg.1 La
vida media plasmática se prolonga en pacientes con falla renal y promedia 4.9, 10.5
y 13.5 horas en adultos con depuración de creatinina de 31-60, 11-30 y menos de
10 mL/min, respectivamente.18 Cefepima se elimina principalmente sin cambios a
través de la orina por filtración glomerular.1,15,16 En adultos con función renal normal,
el 80-82% de una dosis única de cefepima se excreta sin cambios en la
orina;1,15,16,18 menos del 1% se elimina como NMP, 6.8% como NMP-N-óxido, y
2.5% como un efímero de cefepima.1 Las concentraciones urinarias en adultos con
función renal normal a las 4 horas después de una dosis única de 500 mg, 1 g o 2 g
IV promedian 292, 926 y 3120 mcg/mL, respectivamente.1 En niños de 2 meses a
11 años de edad que reciben una dosis única de 50 mg/kg de cefepima, el 60% se
excreta sin cambios en la orina y el promedio de depuración renal es de 2
ml/min/kg.1
Resultados de estudios de una sola dosis en pacientes con función renal alterada,
indican que la farmacocinética de cefepima no se ve afectada por la presencia de
daño hepático.1
4. FARMACOCINÉTICA EN POBLACIÓN ESPECIAL
A) Pacientes con hemodiálisis o diálisis peritoneal.
Cefepima es removida de la circulación por hemodiálisis y diálisis peritoneal.1,15,24 la
cantidad removida durante la hemodiálisis depende de algunos factores (ej: tipo de
catéter, tasa de flujo); sin embargo, durante un período de 3 a 5 horas de
hemodiálisis, se remueve aproximadamente el 20 al 68% de una dosis de
cefepima.1,5,18 En un estudio en pacientes con falla renal terminal bajo diálisis
peritoneal continua ambulatoria (DPCA) que reciben una dosis de cefepima de 1 o 2
g IV en infusión por 30 minutos, el 25% fue removida del dializado en 72 horas; la
vida media plasmática en esos pacientes promedia oscila entre 15.4-22.6 horas.24
B) Niños.
En pacientes pediátricos, posterior a una sola dosis o dosis múltiples de 50 mg/kg
cada 8-12 horas, las concentraciones pico promedio (Cmax) oscilaron entre 130 a
180 mg/L, mientras que a dosis de 30 mg/kg cada 8-12 horas fueron de 114 mg/L 8
horas posteriores a la primera dosis IM o IV de 50 mg/kg, las concentraciones
séricas fueron de 5mg/L en ambos casos.25 La vida media de eliminación de
eliminación fue de 1.3-1.9 horas, y la Cmax promedio en estado estacionario de una
dosis de 50 mg/kg IV fue 177 mg/L para cada 12 horas y 188 mg/L para cada 8
horas.25,26
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10
C) Pacientes en estado grave.
Se estudió la farmacocinética de cefepima IV 2 g cada 12 horas en pacientes
críticamente enfermos con función renal normal.20,25 Las concentraciones
plasmáticas medias a las 12 horas de la primera dosis fueron 3.2 mg/L y la vida
media fue de 2.5 horas. Los niveles séricos (valle) después de múltiples dosis
fueron bajos (1.7-1.8 mg/dl). Estos bajos niveles pueden tener importancia clínica si
éstos se asocian con la inadecuada muerte de las bacterias o con el desarrollo de
resistencia. La gran dispersión en los niveles séricos (valle) puede ser debida a la
variabilidad de la depuración de creatinina que sufrieron los pacientes en estado
crítico, quienes probablemente tuvieron falla renal.20,25
D) Pacientes con quemaduras.
En pacientes con quemaduras que recibieron cefepima IV 2 g cada 12 horas, las
Cmax oscilaron de 89 a 146 mg/L al día 1, y, de 72 a 243 mg/L al día 3. Las
concentraciones promedio 12 horas después de iniciar el tratamiento fueron 2.1 y
2.4 a los días 1 y 3, respectivamente. La vida media fue 2.5 al día 1 y 2.6 horas al
día 3.25,28
B) FARMACODINAMIA
Toblefam* es una cefalosporina de cuarta generación y tiene actividad contra
muchas bacterias aeróbicas. Su actividad en contra de las bacterias grampositivas
es similar a la de cefotaxima e incluye estafilococo (excepto estafiloco aureus
meticilino-resistente) y estreptococo. En contra de enterobacterias, muestra un
espectro de acción más amplio en comparación de otras cefalosporinas, incluyendo
a enterobacterias productoras de beta-lactamasas cromosómicamente como
Enterobacter spp y Proteus vulgaris. Tiene actividad similar o ligeramente menor a
ceftazidima contra Pseudomonas aeruginosa, sin embargo, puede ser activa en
contra de algunas cepas resistentes a ceftazidima.28 Cefepima penetra a través del
canal de porinas OmpF de E. Coli 5 a 10 veces más rápido que cefotaxima o
ceftazidima.29 Cefepima es estable contra las beta-lactamasas medidas por
plásmidos TEM-1 y TEM-1, SHV-1 y SHV-2, OXA-1 y OXA-3, PSE-1 y PSE-2. Sus
tazas relativas de hidrólisis son comparables a las de cefpiroma, ceftazidima,
cefotaxima y latamoxef, pero inferiores a las de cefoperazona.30 Muestra buena
estabilidad frente a cefalosporinasas mediadas cromosómicamente como la enzima
P99 de E. cloacae, K1 de K. oxytoca y K14 de K. pneumoniae. Cefepima es
hidrolizada 400 y 2 veces más lentamente que cefotaxima y ceftazidima.29
C) MECANISMO DE ACCIÓN
Toblefam* presenta acción bactericida. La acción antibacteriana de Toblefam*
resulta de la inhibición de la síntesis del mucopéptido en la pared celular bacteriana.
Los antibióticos beta-lactámicos como Toblefam* se unen a varias enzimas en la
membrana citoplasmática bacteriana (carboxypeptidasas, endopeptidasas,
transpeptidasas) que están involucradas en la síntesis de la pared celular y en la
división celular bacteriana. Se cree que los antibióticos beta-lactámicos como
cefepima actúan como sustrato análogo de la acil-D-Alanil-D-Alanina, el sustrato
habitual para estas enzimas. Esto interfiere con la síntesis de la pared celular y
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resulta en la formación de paredes celulares defectuosas y esferoplastos
osmóticamente inestables. La muerte celular que sigue a la exposición de
antibióticos beta-lactámicos como cefepime, resulta en lisis que parece ser mediada
por autolisinas bacterianas como las hidrolasas de peptidoglucanos.31 La inhibición
de la síntesis de la pared celular se lleva a cabo de un enlace covalente a las
proteínas fijadores de penicilinas (PBP´s).25
VI. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y EFICACIA CLÍNICA.
Toblefam* está indicado para el tratamiento de infecciones complicadas y no
complicadas de las vías urinarias (incluyendo a las asociadas con pielonefritis),
infecciones no complicadas de la piel y tejidos blandos y neumonía moderada a
severa causada por organismos susceptibles.1,2,5,7,12,13,31,32,33,34,35 Para el tratamiento
de infecciones intraabdominales complicadas, cefepima se usa en combinación con
metronidazol IV. Adicionalmente, cefepima se usa como monoterapia parenteral
para el tratamiento empírico antiinfeccioso en pacientes neutropénicos
febriles.36,37,38,39,40
Infecciones intraabdominales.
Cefepima IV se usa en combinación con metronidazol IV para el tratamiento de
infecciones abdominales complicadas causadas por E. Coli, estreptococo viridans,
Ps. aeruginosa, K. pneumoniae, Enterobacter y B. fragilis en adultos.1,41,42
La sociedad americana de enfermedades infecciosas (IDSA), recomienda que los
pacientes con infecciones intra-abdominales adquiridas en la comunidad de leve a
moderada intensidad, deben de recibir tratamiento con un régimen empírico de
antibióticos con un espectro de acción reducido como: la combinación de ampicilinasulbactám, cefazolina o cefuroxima más metronidazol, ticarcilina y clavulanato,
monoterapia con ertapenem o una fluoroquinolona (ciprofloxacina, levofloxacina,
moxifloxacina, gatifloxacina) más metronidazol.42 Los pacientes inmunosuprimidos o
aquellos que presentan infecciones intraabdominales de mayor severidad deben de
recibir un régimen antibiótico con un mayor espectro de acción como: monoterapia
con meropenem o imipenem-cilastatin, cefalosporinas de tercera o cuarta
generación (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefepima) más metronidazol,
ciprofloxacina más metronidazol, o la combinación de ticarcilina y tazobactam.42
Las infecciones nosocomiales intrahospitalarias, generalmente, son causadas por
bacterias resistentes y la IDSA recomienda tratamiento con múltiples antibóticos
basados en los parámetros locales de susceptibilidad in vitro.42 Algunos clínicos
recomienda que los pacientes gravemente enfermos deben de recibir un tratamiento
inicial que incluya un antibiótico antipesudomonas: ticarcilina más clavulanato,
piperacilina o tazobactam), un carbapenem (imipenem o meropenem), ceftazidima o
cefepima, en combinación con metronidazol.43 Se puede añadir un aminoglucósido a
éste tratamiento empírico.42,43
A pesar de que cefepima ha sido efectiva como monoterapia para el tratamiento de
infecciones obstétricas y ginecológicas (enfermedad pélvica inflamatoria, infección
de herida de cirugía pélvica, endometritis postparto, etc.),69 la seguridad y eficacia
Monografía Médica Toblefam*
12
de cefepima para el tratamiento de éstas infecciones como monoterapia no se ha
establecido.1
Infecciones del tracto respiratorio.
Cefepima se usa tanto en adultos y niños mayores de 2 meses de edad para el
tratamiento de neumonía moderada a severa, incluyendo la asociada a bacteremia
causada por cepas susceptibles de S. pneumoiniae, Ps. aeruginosa, K. pneumoniae
o Enterobacter.1,2,13,32,33
La Sociedad Americana de Tórax (ATS) y la IDSA recomiendan el uso de cefepima
para el tratamiento de NAC sólo cuándo existe se sabe o existe la sospecha de que
Ps. aeruginosa está involucrada.44 Los factores de riesgo que incrementan el riesgo
de NAC por Ps. aeuriginosa son: neumonía severa que requiere tratamiento en UCI,
presencia de bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
tabaquismo o ingesta de alcohol, tratamiento crónico con corticoesteroides o
tratamiento frecuente con antibióticos.44 En casos de NAC con factor de riesgo para
presencia de Ps. aeruginosa, la ATS y la IDSA recomiendan tratamiento empírico
que incluya un agente ß-lactámico antipneumococo y antipseudomas (cefepime,
imipenem, meropenem o la combinación fija de piperacilina y tazobactam) en
combinación con una fluoroquinolona (ciprofloxacina, levofloxacina); o al tratamiento
que incluya alguno de éstos agentes antipseudomonas, un aminoglucósido y
azitromicina, o la combinación de un ß-lactámico antipseudomonas, un
aminoglucósido y una quinolona antipeumococo.44 La ATS y la IDSA recomiendan
que si se ha aislado Ps. aeruginosa, el tratamiento de primera línea debe de incluir
un agente ß-lactámico antipseudomonas (cefepima, ceftazidima, aztreonam,
imipenem, meropenem, piperacilina, ticarcilina) en combinación con ciprofloxacina o
un aminolgucósido.44
Infecciones intrahospitalarias.
Toblefam* está indicado para el tratamiento de la neumonía intrahospitalaria.43,45,46
La ATS y la IDSA recomiendan el uso de una cefalosporina antipseudomonas
(cefepima, ceftazidima), una penicilina antipseudomonas (piperacilina-tazobactam,
ticarcilina-clavulanato) o un carbapenem
(imipenem, carbapenem) para el
tratamiento inicial de la neumonía intrahospitalaria, neumonía asociada al ventilador
o neumonía asociada con el personal de salud, debido a que éstos antibióticos
presentan un amplio espectro de acción en contra de bacterias grampositivas,
gramnegativas y anaerobias.43,45,46 En pacientes gravemente enfermos o en
aquellos con enfermedad de inicio tardío o con factores de riesgo para bacterias
multiresistentes, el tratamiento inicial también debe de incluir un aminoglucósido
(amikacina, gentamicina, tobramicina) o una fuoroquinolona antipseudomonas
(ciprofloxacina o levofloxacina), para mejorar la cobertura contra Pseudomonas.43,46
En hospitales en dónde es frecuente Estafilococo meticilino-resistente o hay riesgo
para la presencia de éste, el tratamiento inicial también debe de incluir vancomicina
o linezolida.43,45,46
Monografía Médica Toblefam*
13
Infecciones de piel y tejidos blandos.
Toblefam* está indicado en adultos y niños mayores de 2 meses de edad para el
tratamiento de infecciones no complicadas de la piel y sus anexos originadas por
Estafilococo meticilino-sensible o cepas susceptibles de
Estreptococo
pyogenes.1,2,5,7,12,13,32,35
Infecciones del tracto urinario.
Toblefam* está indicado en adultos y niños mayores de 2 meses de edad para el
tratamiento de infecciones moderadas o severas, complicadas y no complicadas del
tracto urinario (incluídas las asociadas a bacteremia y pielonefritis) originadas por
cepas
sensibles
de
E.
coli,
Klebsiella
pneumoniae
o
Proteus
mirabilis.1,2,5,7,12,13,14,27,32,34
Tratamiento empírico en pacientes con neutropenia febril.
Toblefam* está indicado en adultos y niños mayores de 2 meses de edad como
monoterapia para el tratamiento empírico de las infecciones con sospecha de origen
bacteriano en pacientes con neutropenia febril;1,6,36,37,38,39,40,47,48 sin embargo, se
debe de tener precaución en los pacientes con alto riesgo de infección severa (posttransplante de médula ósea, hipotensión, enfermedad maligna concomitante o
neutropenia severa o prolongada), debido a que la información en este tipo de
pacientes es limitada a la fecha.1
En un estudio piloto se evaluó la seguridad y eficacia de cefepima como
monoterapia para el tratamiento empírico de pacientes con neutropenia febril. El
estudio incluyó a 84 pacientes con granulocitopenia asociada a cáncer, quienes
recibieron cefepima (2 g IV cada 8 horas) por un mínimo de 7 días o hasta la
resolución de la infección; la tasa total de respuesta en éstos pacientes fue del
71%.36
El tratamiento satisfactorio de las infecciones en el paciente con granulocitopenia,
requiere la rápida iniciación de un esquema antibiótico empírico (aún cuando la
fiebre es el único signo de infección), y la apropiada modificación de este régimen
inicial si la duración de la fiebre y de la neutropenia se prolongan, si se identifica el
sitio específico de la infección o si se presentan gérmenes resistentes al tratamiento
inicial.37,47,49,50,51 Hasta el momento, no se ha identificado un tratamiento empírico
que resulte ser el más apropiado para el tratamiento de los pacientes con
neutropenia febril.47,49,50,51 Los esquemas que generalmente se recomiendan para el
tratamiento empírico en los pacientes neutropénicos con sospecha de infección
bacteriana incluyen: monoterapia con cefalosporinas de tercera o cuarta generación
(cefepima, ceftazidima); terapia combinada con una beta-lactámico (ceftazidima,
ceftriaxona), un carbapenem (imipenem, meropenem), una penicilina de espectro
ampliado (mezlocina, piperacilina, ticarcilina), o la combinación fija de una penicilina
de amplio extendido y un inhibidor de la beta-lactamasa (piperacilina-tazobactam,
ticarcilina-clavulanato) y un aminoglucósido (amikacina, gentamicina, tobramicina); o
la combinación de dos beta-lactámicos (ceftazidima más piperacilina).37,47,49, 50,51,52
Monografía Médica Toblefam*
14
En hospitales en donde las bacterias grampositivas son causa común de infecciones
serias y se usa vancomicina como monoterapia inicial, la IDSA recomienda la
combinación de 2 a 3 antibióticos que incluyen: Vancomicina más Toblefam*,
ceftazidima, imipenem o meropnem con o sin un aminoglucósido.47 En sitios en los
cuáles no se usa la vancomicina como terapia inicial, la IDSA recomienda
monoterapia con una cefalosporina de tercera o cuarta generación (cefepima,
ceftazidima) para infecciones no complicadas; para infecciones complicadas o si hay
resistencia a antibióticos, se recomienda la combinación de un aminoglucósido
(amikacina, gentamicina, tobramicina) con una penicilina antipseudomonas
(ticarcilina-clavulanato,
piperacilina-tazobactam),
una
cefalosporina
antipseudomonas (cefepima o ceftazidima), o un carbapenem (imipenem,
meropenem).
VII. EFICACIA COMPARATIVA.
A) Infecciones intraabdominales.
La seguridad y eficacia de cefepima con metronidazol fue evaluada en un estudio
multicéntrico, aleatorizado y doble ciego realizado en adultos con infecciones
intraabdominales complicadas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir
cefepima (2 g IV cada 12 horas) y metronidazol (7.5mgk o 500mg IV cada 6 horas) o
monoterapia con imipenem-cilastatin (500 mg IV cada 6 horas).41 La tasa total de
curación clínica fue del 86% en aquellos pacientes que recibieron la terapia
combinada con cefepima y metronidazol, y 76% en los que recibieron monoterapia
con imipenem-cilastatin.41
B) Neumonía adquirida en la comunidad (NAC).
•
Cefepima es igual de efectiva que ceftriaxona y ceftazidima para el
tratamiento de la NAC.
Cefepima parecer ser tan efectiva y bien tolerada como ceftriaxona y ceftazidima
para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC).26,53 En un
estudio abierto, en pacientes hospitalizados quienes fueron aleatorizados para
recibir 5-10 días (máximo 14 días) con cefepima (2 g IV cada 12 horas) o ceftriaxona
(1 g IV cada 12 horas) para el tratamiento empírico de NAC, se obtuvo una
respuesta clínica satisfactoria (cura o mejoría) en el 95% de los que recibieron
cefepima y en el 97.8% de los que recibieron ceftriaxona.26 Al comparar a cefepima
(1 g IV o IM cada 12 horas) con ceftazidima (1 g IV cada 12 horas) para el
tratamiento empírico de infección respiratoria baja en adultos de 21-90 años, la tasa
de curación fue del 87% en los que recibieron cefepima y del 86% en los que
recibieron ceftazidima.53 Los patógenos más comunes en estos estudios fueron S.
pneumoniae, H. influenzae, M, catarrhalis, y/o S. aureus.26,53
C) Tratamiento empírico en pacientes con neutropenia febril.
Existe evidencia en estudios abiertos, aleatorizados en pacientes neutropénicos
febriles de que la monoterapia empírica con cefepima, es tan efectiva que la
monoterapia empírica con ceftazidima,37,38,40 imipenem,39 o que la combinación de
Monografía Médica Toblefam*
15
piperacilina más gentamicina.38 En un estudio abierto y aleatorizado, se usó
cefepima en combinación con amikacina para el tratamiento empírico de pacientes
adultos con neutropenia febril inducida por quimioterapia considerados de alto
riesgo de infección.54 Los pacientes fueron aleatorizados para recibir de forma
empírica cefepima (2 g IV cada 12 horas) más amikacina (7.5mg/kg cada 12 horas)
o ceftazidima (2 g IV cada 8 horas) más amikacina (7.5mg/kg cada 12 horas);
ambos tratamientos fueron comparables en términos de respuesta clínica, tasas de
erradicación bacteriológica, incidencia de infecciones nuevas, y sobrevida.54
En otro estudio abierto, prospectivo y aleatorizado,55 se comparó la eficacia de
cefepima vs ceftriaxona más amikacina en pacientes pediátricos con cáncer y
neutropenia febril. Los resultados finales muestran tasas totales de satisfacción
similares entre los dos tratamientos (90% para cefepima y 89% para ceftriaxona +
amikacina); no se reportaron efectos tóxicos mayores, concluyendo que la
monoterapia con cefepima es igual de segura y efectiva que la combinación de
ceftriaxona + amikacina para el tratamiento empírico inicial en niños y adolescentes
con neutropenia febril.55
VIII. EFECTOS ADVERSOS
Toblefam* es generalmente bien tolerado.1,2,5,6,7,12,14,56 Los efectos adversos
asociados con su uso son similares a los reportados por otras cefalosporinas
parenterales. La mayoría de los efectos adversos son transitorios y de leves a
moderados,6,18,56,57 sin embargo, pueden llegar a ser severos y ameritar la
suspensión del medicamento en alrededor del 3% de los pacientes.1,7,56 Cefalea56,
rash,1,6,56 diarrea,1,6,56 náusea,1,6,56 y vómito,1,56,58 se reportan en aproximadamente el
2%, y reacciones locales como flebitis, dolor/inflamación, y rash se han reportado en
el 3% de los pacientes que reciben una dosis de 0.5 a 2 g IV cada 12 horas.1 En
pacientes que reciben cefepima a dosis de 2 g IV cada horas se ha reportado la
presencia de rash en 4%, diarrea en 3%, náusea en 2%, y vómito, cefalea, prurito o
fiebre en 1% de los pacientes. Eosinofilia ocurre en 1.7% de los pacientes, así como
alteración del TP (1.4%) y/o TPT (1.6%).10 Menos del 1% de los pacientes presentan
disminución del hematocrito, neutrófilos, plaquetas o leucocitos.10. Se reporta
alteración de las pruebas del funcionamiento hepático (elevación leve y transitoria
de ALT y AST), en 2.4 a 2.8 % de los pacientes bajo tratamiento con cefepima.10 A
nivel renal, se reporta elevación del nitrógeno ureico en sangre (BUN) en menos de
1% de los pacientes.10 También, se ha reportado la presencia de síndrome de
Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme, visión borrosa y
dispepsia.10
En estudios post-marketing se ha reportado la presencia de neurotoxicidad que
incluye la presencia de encefalopatía, que puede amenazar la vida y llegar a ser
fatal (confusión, alucinaciones, estupor o coma), mioclonías y convulsiones con el
uso de cefepima.1,57 La mayoría de éstos casos se ha presentado en pacientes con
falla renal,1 y los síntomas de neurotoxicidad fueron reversibles y se resolvieron
posterior a la suspensión de cefepima y/o después de hemodiálisis.1 Se ha
reportado también la presencia de anafilaxis, e incluso, choque anafiláctico en
Monografía Médica Toblefam*
16
algunos pacientes que recibieron cefepima.1,56 Como con la mayoría de los
antibióticos, se puede presentar diarrea asociada a Clostridium difficile.1
Los efectos adversos reportados en niños de 2 meses a 16 años de edad con el uso
de cefepima son similares a los reportados en adultos.1 En un estudio en pacientes
pediátricos con meningitis*, se reportaron afectos adversos en 18% de los pacientes
que recibieron cefepima e incluyeron: diarrea, rash macular, aftas por cándida, y
eosinofilia.23
En un estudio realizado por la FDA, no se encontró incremento en el riesgo de
muerte con el uso de cefepima.10 La FDA ha establecido la seguridad de uso de
cefepima en las indicaciones aprobadas. (FDA 2009)
*Indicación actualmente no aprobada por la FDA.
IX. CONTRAINDICACIONES
Está contraindicado su uso en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a
otras cefalosporinas.1,10,57
X. ADVERTENCIAS
Toblefam* debe de usarse con precaución en pacientes con historia de
hipersensibilidad a las penicilinas.1.
XI. PRECAUCIONES
Toblefam* comparte la toxicidad potencial de otras cefalosporinas, y las
precauciones usuales y contraindicaciones asociadas con las cefalosporinas se
deben de considerar.1 Previo al inicio del tratamiento con Toblefam*, se debe de
realizar una cuidadosa investigación relacionada con la presencia de reacciones de
hipersensibilidad previas a las cefalosporinas, penicilinas u otros medicamentos.1
Existe evidencia clínica y de laboratorio de reacciones cruzadas parciales de
hipersensibilidad entre las cefalosporinas y otros antibióticos ß-lactámicos,
incluyendo penicilinas y cefamicinas.1,59,60 Generalmente, se debe de evitar el uso
de cefalosporinas en pacientes que han tenido reacciones inmediatas (tipo 1) de
hipersensibilidad a las penicilinas.1,60 Pueden presentarse concentraciones elevadas
o prolongadas de Toblefam* si se utilizan las dosis habituales en pacientes con
alteración de la función renal o con otras condiciones que pueden comprometer la
función renal.1
Para reducir el desarrollo de resistencia bacteriana, Toblefam* sólo debe de usarse
para el tratamiento o prevención de infecciones demostradas o con fuerte sospecha
de ser causadas por bacterias susceptibles.1
Debido a que se puede presentar diarrea y colitis asociadas a Clostridium difficile
(CDAD) con el tratamiento con Toblefam*, ésta debe de considerarse en el
diagnóstico diferencial de pacientes quienes desarrollan diarrea durante o después
del tratamiento.1 Se requiere de una cuidadosa historia clínica debido a que la
Monografía Médica Toblefam*
17
CDAD, se puede presentar hasta dos meses o más después de finalizado el
tratamiento con cefepima.1
XII. USOS EN POBLACIONES ESPECIALES
A) USO EN NIÑOS
No se ha establecido la eficacia y seguridad de cefepima en niños menores de 2
meses de edad.1 Sin embargo, se ha establecido la seguridad y eficacia de
cefepima en pacientes pediátricos de 2 meses a 16 años de edad para el
tratamiento de infecciones complicadas y no complicadas del tracto urinario (incluida
la pielonefritis), infecciones no complicadas de la piel y sus anexos, neumonía, y ,
para el tratamiento empírico del paciente pediátrico con neutropenia y fiebre.1 El uso
de cefepima en éste grupo de edad, está soportado por la evidencia clínica de
estudios clínicos controlados en adultos, y en datos adicionales de estudios de la
farmacocinética y seguridad de cefepima en niños.1
Cefepima no debe de usarse en pacientes pediátricos de cualquier edad para el
tratamiento de infecciones graves, que se sospeche, o son causadas por
Haemophilus influenzae tipo b; los niños que presenten o en quienes se sospeche la
presencia de meningitis* o siembra de un foco a distancia a éste nivel, deben de
recibir tratamiento antibiótico con eficacia clínica demostrada en éstas
circunstancias,1 debido a q la eficacia y seguridad de cefepima no se han
establecido para esta entidad.1 A pesar de esto, en varios estudios, se ha utilizado
cefepima a dosis de 50 mg/kg cada 8 horas en niños de 2 meses a 15 años de
edad, con buena efectividad, y sin la presencia de efectos adversos inusuales.23,61
B) USO EN ANCIANOS
Estudios que han evaluado la eficacia y seguridad de cefepima, indican que no hay
diferencias relacionadas con la edad cuando se usa en pacientes geriátricos o en
pacientes jóvenes.1,56 Cuándo se use cefepima en pacientes geriátricos, se debe de
seleccionar la dosis con precaución y vigilar la función renal debido a la disminución
de la función renal que se presenta con la edad.1
C) USO EN EMBARAZO Y LACTANCIA
Estudios de reproducción en ratas, ratones o conejos con Toblefam* a dosis de 4 a
2 veces, o aproximadamente iguales a las máximas dosis recomendadas en
humanos (calculadas en mg/m2), respectivamente, no han revelado evidencia de
teratogenicidad ni de embriotoxicidad.1 No existen estudios controlados adecuados
en mujeres embarazadas ni en el período del parto con el uso de Toblefam*, y se
debe de usar durante el embarazo sólo cuando sea claramente necesario.1
Posterior a la administración parenteral, Toblefam* se distribuye en la leche
materna en bajas concentraciones (0.5 mcg/mL),1,7,10 sin embargo, la AAP establece
que el uso de Toblefam* es usualmente compatible con la lactancia.62
*Indicación actualmente no aprobada por la FDA.
Monografía Médica Toblefam*
18
D) USO EN PACIENTES CON FIBROSIS QUÍSTICA (FQ).
La vida media de eliminación en pacientes con FQ es más corta en
aproximadamente 11% a comparación de otros pacientes y su depuración es casi
40% mas alta. No obstante, las diferencias es la farmacocinética son menores y no
se recomienda ajuste de la dosis en éstos pacientes. Ps. aeruginosa con CIM´s
altas son las responsables de las infecciones respiratorias en pacientes con FQ;
debido a esto, se recomiendan dosis de 2 g cada 6 horas o 50 mg/kg cada 8 horas,
para mantener niveles séricos adecuados.63,64
XIII. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. Ver tabla 2
Como con la mayoría de las cefalosporinas, el probenecid administrado
concomitantemente inhibe la secreción tubular de cefepime, resultando en mayores
y más prolongadas concentraciones séricas del antibiótico.10,68
No se considera a cefepime una sustancia nefrotóxica, sin embargo, el uso
combinado de algunas cefalosporinas con fármacos nefrotóxicos como vancomicina,
polimixina B, colistina, diuréticos de asa y aminoglucósidos, incrementa al riesgo de
nefrotoxicidad.68
El uso concomitante de cefalosporinas y algunos antibióticos bacteriostáticos, como
cloramfenicol, presenta interferencia con la actividad bactericida de las
cefalosporinas. En varios textos se alerta a no usar antibióticos bacteriostáticos y
bactericidas juntos, ya que el efecto bactericida de, por ejemplo, una penicilina o
cefalosporina, puede ser inhibido por un agente bacteriostático.68
En general, no se consideran peligrosas las interacciones farmacológicas de
cefepime.68
Tabla 2. Interacciones farmacológicas de Toblefam*31
Amikacina
Ampicilina
Clindamicina
Heparina
Micofenolato de mofetilo
Cloruro de potasio
Teofilina
Fenoldopam
Granisetrón
Milrinone
Dextrosa 10%
Dextrosa 5%
Dextrosa 5% + NaCl 0.9%
Monografía Médica Toblefam*
Medicamentos
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
Soluciones
Compatible
Compatible
Compatible
19
Lactato de Ringer + Dextrosa 5%
Lactato de sodio 1/6M
Normosol-M en dextrosa al 5%
Normosol-R
Solución de diálisis peritoneal
NaCl 0.9%
Agua estéril para inyección
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
Compatible
XIV. ALTERACIONES EN PRUEBAS DE LABORATORIO
1.- Pruebas inmunohematológicas.
Se ha reportado hasta en 3% de los pacientes que reciben cefalosporinas, pruebas
de Coombs directa e indirectas positivas. Adicional a esto, puede presentar prueba
de Coombs positiva en recién nacidos de madres que recibieron cefalosporinas
antes del parto.10
2.- Las cefalosporinas pueden dar un resultado falso-positivo en las determinaciones
de glucosa usando soluciones de sulfato de cobre (Reactivo de Benedict y
Clinitest).10
XV. TOXICOLOGÍA
A) MUTAGÉNESIS, CARCINOGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y
EFECTOS SOBRE LA FERTILIDAD.
Estudios in vivo e in Vitro que han evaluado a Toblefam*, no ha mostrado evidencia
de mutagenicidad.1 No se han desarrollado estudios a largo plazo en animales para
evaluar el potencial carcinogénico de Toblefam*.1 Estudios realizados en ratas,
ratones y conejos usando Toblefam* vía subcutánea a dosis de 1 a 4 veces las
máximas recomendadas en humanos (calculadas en mg/m2) no han revelado
evidencia de daño a la fertilidad.1 Un estudio poblacional de casos y controles, no
encontró una asociación entre el uso de las cefalosporinas y la presencia de
malformaciones congénitas.65
XVI. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
IM, IV
Toblefam* se administra preferentemente por infusión IV. También, puede
administrase por vía IM profunda cuándo esté indicado, dependiendo de la
severidad de la infección.1,2,5,7,31,32,34 Por vía IM, se recomienda su uso solamente
para el tratamiento de infecciones leves o moderadas, complicadas o no
complicadas, del tracto urinario causadas por E. coli, y cuándo esta vía es
considerada la más apropiada.
Monografía Médica Toblefam*
20
Adultos.
A) Infecciones intraabdominales complicadas: 2 g IV cada 12 horas por 7 -10 días
en combinación con metronidazol IV.1
B) Infecciones respiratorias:
1. Neumonía moderada a severa por S. pneumoniae (incluyendo la concurrente con
bacteremia): 1-2 g IV cada 12 horas por 10 días.1
2.- Neumonía intrahospitalaria, neumonía asociada al ventilador o al personal de
salud: 1-2 g cada 8 horas.45
C) Infecciones de la piel y sus anexos, moderadas a severas, no complicadas por S.
aureus o S pyogenes: 2 g IV cada 12 horas por 10 días.1
D) Infecciones del tracto urinario:
1.- Infecciones leves a moderadas, complicadas o no complicadas (incluyendo las
asociadas a pielonefritis y/o bacteremia concurrente): 0.5-1 g IV o IM cada 12 horas
por 7 a 10 dias.1
2. Infecciones severas, complicadas o no complicadas (incluyendo las asociadas a
pielonefritis y/o bacteremia concurrente): 2 g IV cada 12 horas por 10 días.1
E) Tratamiento empírico como monoterapia para pacientes con neutropenia febril: 2
g IV cada 8 horas por 7 días o hasta que la neutropenia se resuelva.1,36,37,38
Se debe de reevaluar constantemente la necesidad de continuar el tratamiento
antibiótico en pacientes en quienes la fiebre se resolvió, pero que persisten
neutropénicos por más de 7 días.
Niños.
Menores de 40 kg de peso:
A) Tratamiento de infecciones complicadas o no complicadas del tracto urinario
(incluyendo pielonefritis), infecciones no complicadas de la piel y sus anexos y
neumonía: 50 mg/kg IV cada 12 horas.1
La dosis pediátrica no debe de exceder las dosis recomendadas para el adulto.
La Academia Americana de Pediatría, AAP, recomienda que los pacientes
pediátricos de 2 meses de edad y mayores reciban Toblefam* IM o IV a dosis de
100-150 mg/kg/día, dividida en tres partes iguales, para el tratamiento de
infecciones leves a moderadas, ó 150mg/kg/día, dividida en tres partes iguales, para
el tratamiento de infecciones severas.66
B) Tratamiento empírico como monoterapia para pacientes con neutropenia febril:
50 mg/kg IV cada 8 horas.1
Se debe de reevaluar constantemente la necesidad de continuar el tratamiento
antibiótico en pacientes en quienes la fiebre se resolvió, pero que persisten
neutropénicos por mas de 7 días.1
Niños mayores de 40 kg de peso deben de recibir la dosis recomendada para
adultos.
Administración IV
Administración en infusión IV intermitente.
Monografía Médica Toblefam*
21
Previo a su administración, Toblefam* debe de ser reconstituido con 5,10, o 10 mL
de una solución compatible, para proveer concentraciones de 100, 100 ó 160
mg/mL, dependiendo de si el vial es de 500 mg, 1 g ó 2 g de Toblefam*,
respectivamente.1 Posteriormente, la dosis reconstituida de Toblefam* se agrega a
una solución IV compatible (NaCl 0.9% y glucosa al 5%).1 Si se utiliza un equipo en
“Y” para la administración de Toblefam*, la otra solución que fluye por el tubo de la
venoclisis, debe de ser suspendida mientras Toblefam* es administrado.1 La dosis
de Toblefam* debe de ser infundida en aproximadamente 30 minutos.1
Administración IM
La administración IM de Toblefam* se prepara añadiendo 1.3 o 2.4 mL de un
diluyente apropiado (agua estéril para inyección, solución NaCl 0.9%, solución
glucosada al 5%, lidocaína al 0.5 o 1%, solución bacteriostática para inyección con
parabenos o alcohol bencílico) al víal de 500 o 1 g de Toblefam*, respectivamente,
para proveer una solución que contenga 280mg/mL de Toblefam*
aproximadamente.1
Dosis en pacientes con función renal alterada.
En pacientes con falla renal (depuración de creatinina 60mL/min o menor), se debe
de modificar la dosis y la frecuencia de administración de Toblefam*, de acuerdo al
grado de daño renal, severidad de la infección y susceptibilidad del germen causal.1
Se recomienda que los pacientes reciban la misma dosis inicial recomendada para
pacientes con función renal normal.1 Las dosis subsecuentes se deben de ajustar de
acuerdo al valor de la depuración de creatinina medida o estimada y considerando
la dosis recomendada para un adulto con función renal normal. (ver tabla 1)1,5,18,67
Tabla 1. Dosis recomendada de Toblefam* para pacientes con función renal
anormal de acuerdo a la cifra de depuración de creatinina.
Depuración de creatinina (mL/min)
> 60 (Dosis usual 30-60
11-29
recomendada)
500 mg cada 12 h
500 mg cada 24 h
500 mg cada 24 h
1 g cada 12 h
1 g cada 24 h
500 mg cada 24 h
2 g cada 12 h
2 g cada 24 h
1 g cada 24 h
2 g cada 8 h
2 g cada 12 h
2 g cada 24 h
< 11
250 mg cada 24 h
250 mg cada 24 h
500 mg cada 24 h
1 g cada 24 h
No se dispone de información relacionada con la dosificación en pacientes
pediátricos con función renal anormal.1 Debido a que la farmacocinética de
Toblefam* es similar en pacientes pediátricos y adultos, se recomienda que las
modificaciones en la dosificación recomendadas para adultos, sean usadas en los
pacientes pediátricos con función renal alterada.1
En pacientes bajo hemodiálisis, se recomienda una dosis inicial de 1 g el día 1; a
partir de entonces, 500 mg una vez al día para el tratamiento de infecciones, ó 1 g al
día para el tratamiento empírico en pacientes neutropénicos febriles con sospecha
de infección bacteriana. Se recomienda que la dosis se administre, en la medida de
Monografía Médica Toblefam*
22
lo posible, a la misma hora; en los días de hemodiálisis, la dosis se debe de
administrar después del procedimiento.1
Los pacientes bajo tratamiento con diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA),
deben de recibir la dosis usual de Toblefam* cada 48 horas.1,7,11,31
Debido a que la farmacocinética de Toblefam* no se altera en pacientes con falla
hepática, no se requiere ajustes de la dosis en estos pacientes.1
XVII.
SOBREDOSIFICACIÓN Y MANEJO
Toblefam* se elimina de forma importante por los riñones, y el riesgo de toxicidad
puede ser mayor en los pacientes con función renal anormal.1 Se pueden presentar
eventos adversos serios (encefalopatía grave, mioclonías o crisis convulsivas) en
pacientes geriátricos con función renal alterada y quienes reciben dosis de
Toblefam* que no han sido ajustadas al grado de función renal.1 Si se presentan
crisis convulsivas con el tratamiento con Toblefam*, éste debe de ser suspendido y
si está indicado, se debe de iniciar tratamiento anticonvulsivante.1
XVIII.PRESENTACIÓN Y FORMULACIÓN
Caja con frasco ámpula con 1 g de clorhidrato de cefepime y diluyente de 10 mL
XIX. CONSERVACIÓN Y LEYENDAS DE PRECAUCIÓN
Toblefam* se debe almacenar de 2 a 25°C y se debe de proteger de la luz.1 Al igual
que otras cefalosporinas, el clorhidrato de cefepima en polvo para inyección o
soluciones, tienden a oscurecerse dependiendo de las condiciones de
almacenamiento; sin embargo, esta cambio de coloración, no indica perdida de su
potencia.1
A concentraciones de 1-40 mg/mL, clorhidrato de cefepima es estable por 24 horas
cuándo se mantiene a una temperatura ambiente de 20-25°C, o por 7 días cuando
se refrigera a 2-8°C en las siguientes soluciones IV: NaCl 0.9%, glucosa al 5 o 10%,
lactato de sodio 1/6M, glucosa al 5% + NaCl 0.9%, lactato de Ringer + glucosa al
5%, Normosol R o Normosol M en dextrosa al 5%.1
Después de su reconstitución en agua estéril para inyección, solución NaCl 0.9%,
solución glucosada al 5%, lidocaína al 0.5 o 1%, solución bacteriostática para
inyección con parabenos o alcohol bencílico, las soluciones para administración IM
conteniendo 280 mg de cefepima/mL son estables por 24 horas cuando se
almacenan a una temperatura ambiente de 20-25°C o por 7 días cuando se refrigera
a 2-8°C.1
Posterior a la reconstitución con agua estéril, NaCl 0.9% o dextrosa al 5%, las
soluciones que contienen 100 ó 200 mg/mL de Toblefam* son estables por 90 días
Monografía Médica Toblefam*
23
cuando se congela en jeringas de plástico a -20°C.1 Las soluciones de Toblefam*
que contienen 2.4 ó 40 mg/mL en agua estéril, NaCl 0.9% o dextrosa al 5%, son
estables por al menos 6 semanas cuando se congelan en contenedores de cloruro
de polivinil a -15°C.1
Leyendas de protección:
Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en
suspensión o sedimentos, o si el empaque ha sido violado.
Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
No se deje al alcance de los niños.
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