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CARDIO
NEWS 3
CEVA SANTE ANIMALE
EN EL CORAZÓN D E L A I NNOVAC I Ó N
Aldosterona: Del riñón al corazón
ContenIDOs
Entrevista
Acerca del autor
Acerca de la
aldosterona
El estudio RALES
Referencias
A U TO R A
Este es el tercer cardionews y hemos
tenido la oportunidad de entrevistar a la
Dra. Nicolette Farman, una reconocida
investigadora y cardionefróloga. Toda su
carrera ha estado dedicada al estudio de
los receptores de la aldosterona y y sus
efectos sobre el sistema cardiovascular
de la aldosterona, en particular sobre el
sistema cardiovascular.
Cardio News (CN): Dra. Farman, cuéntenos como
fueron sus primeros trabajos sobre la aldosterona y sus
receptores, los receptores de mineralocorticoides (RM)
Dr N. FARMAN: Durante mi residencia en Medicina, estuve
trabajando 2 años en Estados Unidos en el departamento
del profesor Isidore Edelman, que era una autoridad en el
estudio de la aldosterona en aquel momento. Estudié los
efectos de la aldosterona sobre la vejiga del sapo. Cuando
volví a Francia, terminé mi residencia con el profesor Hatt,
investigador y cardiólogo del INSERM, que ha sido el mentor
de muchos de los cardiólogos de prestigio reconocido.
Nuestro equipo comenzó a trabajar en la regulación de la
reabsorción del sodio en el riñón como parte de los estudios
sobre la hipertensión arterial, que está profundamente
relacionada con la aldosterona.
CN: ¿Cuál ha sido el descubrimiento que ha tenido
mayor impacto en su trabajo en la década de los 80?
Dr N. F.: En los 80 se vivió el surgimiento de la biología
molecular y una nueva forma de estudiar las proteínas. En el
Dr Nicolette FARMAN
MD-PhD
Inserm U772
Collège de France
11 place Marcelin Berthelot
75231 Paris Cedex
87, el equipo americano de Ron Evans publicó la secuencia
de nucleótidos del receptor de la aldosterona, conocido
como receptor mineralocorticoide. Gracias a ello se pueden
estudiar sus propiedades y se pudo localizar en los tejidos.
CN: Fue entonces cuando se pudo localizar el receptor
en más tejidos, además de en el riñón. Y fue entonces
cuando se pensó en que la aldosterona podría tener
otros efectos además del diurético…
Dr N. F.: Exactamente.
Nosotros trabajábamos con el Dr. Bonvalet en el sistema
cardiovascular y demostramos la presencia de receptores
en el corazón y en los vasos de los conejos y a partir de
ahí, en 1995 se detectaron en el corazón humano. Estos
descubrimientos hicieron que nos preguntáramos: “si los
receptores mineralocorticoides están presentes en estos
órganos, ¿cuál es el papel que juegan en ellos? Y en
particular, ¿cuál es su influencia sobre el corazón?
En 1991, organizamos el primer Simposio Internacional
sobre la Aldosterona, al que acudieron muchos equipos
que investigaban sobre la aldosterona y su receptor,
1
L A A U TO R A
Tras realizar su residencia en hospitales
de París y su Post Doctorado en San
Francisco (1974-76) en el laboratorio
del profesor Isidore Edelman, Nicolette
Farman se unió al INSERM (Instituto
Francés de la Salud y la Investigación
Medica) y publicó su PhD Thesis in
Sciences en 1981.
Ha trabajado durante 10 años en el CEA
y otros 15 años en el Bichat Medical
School donde, desde el principio se
dedicó a investigar sobre el papel de
la aldosterona y su receptor específico
(MR). Es una de las pioneras en descubrir
los efectos cardiovasculares de esta
hormona, siendo uno de los mayores
expertos en este campo.
Actualmente está trabajando con el Dr.
Frédéric Jaisser en la unidad 772 del
INSERM, una unidad de investigación
que sigue las premisas de trabajo del
Collège de France.
© Collège de France
Y allí es donde la encontramos, en
una institución multidisciplinar de
investigación de prestigio internacional.
Inner courtyard of the Collège de France.
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especialmente, equipos de Europa y Estados Unidos.
Karl Weber y Christian Brilla fueron los primeros en mencionar el
efecto dañino de la activación de estos receptores en patologías
cardiovasculares en ratas. Mantuvimos un contacto permanente
con estos equipos e hicimos un seguimiento de sus publicaciones,
manteniendo entre todos un sano espíritu competitivo en la
investigación.
CN: Muchos equipos en todo el mundo han trabajado, al igual
que ustedes, en el papel de la aldosterona en la insuficiencia
cardiaca y el efecto beneficiosos de la espironolactona.
¿Puede contarnos como se llegó al desarrollo del estudio
RALES (Randomised Aldactone Evaluation Study) en 1999?
Dr N. F.: Para llegar a saber el papel que desempeñaban los
mineraloreceptores en el corazón, el equipo del Dr. Weber y el DR.
Brilla desarrollaron un modelo animal específico en el que los MR se
hiperestimularon.
En este modelo, se indujo una hipertensión asociada a una fibrosis
cardiaca. El tratamiento con aldosterona, como inhibidor antagonista
de la aldosterona, previno tanto la fibrosis como la hipertensión.
Un estudio clínico a gran escala, confirmó el interés de la
espironolactona en pacientes en tratamiento por insuficiencia
cardiaca. El estudio RALES mostró los beneficios de añadir la
espironolactona al tratamiento estándar, aumentando la supervivencia
de los pacientes (disminuye un 31% la mortalidad de origen cardiaco
vs. Al grupo que solo recibía el tratamiento estándar)
CN: ¿Qué descubrimientos ha realizado su equipo?
Dr N. F.: Continuamos el estudio del papel de la aldosterona en el
corazón, básicamente utilizando modelos animales genéticamente
modificados. Hemos creado un ratón transgénico en el cual se sobreexpresa el receptor solo en el corazón.
En ratones adultos se observan problemas del ritmo ventricular
(extrasístoles ventriculares, repolarizaciones anormales,…) así como
un alto índice de muertes relacionadas con las arritmias.
La espironolactona puede solucionar estos problemas del ritmo
cardiaco en los ratones modificados, reduciendo la mortalidad.
CN: ¿Qué trabajos están llevándose a cabo actualmente con la
aldosterona y su receptor?
Dr N.F.: Los laboratorios que trabajan sobre la aldosterona, han
diversificado la investigación sobre la eficacia de la espironolactona
sobre diversas patologías. En la actualidad hay equipos trabajando
sobre el papel de la espironolactona en problemas de insuficiencia
renal y también en diabetes.
Existen muchas posibilidades en su uso terapéutico y hay mucho por
descubrir sobre el potencial de este receptor.
Dr N. F.: Los estudios son espectaculares y
demuestran el interés de intercambiar información
entre los equipos de investigación en los campos
de la medicina humana y veterinaria. Siempre es
importante encontrarse con personas de diferentes
backgrounds e intercambiar ideas que permitan
la adaptación de nuevos desarrollos. No existe
una verdad absoluta. Asegurándonos de mantener
intacta nuestra curiosidad, emergen nuevas ideas y
se establecen interesantes colaboraciones.
El e s t udi o R A L ES
El estudio RALES es un estudio clínico a gran escala que se publicó en el
New England Journal of Medicine en 1999. Es un estudio aleatorio doble
ciego con placebo realizado con 1.663 pacientes con insuficiencia cardiaca
en tratamiento con un iECA y un diurético de asa. Este estudio demostró que
añadiendo espironolactona al tratamiento estándar, la reducción del riesgo
de mortalidad debido a un problema cardiaco es de un 31%. Esta mejoría
hizo que el estudio se detuviera un año antes de lo previsto inicialmente.
Un análisis complementario de este estudio mostró un aumento de
los marcadores de colágeno cardiaco asociado a un mayor riesgo de
mortalidad.
La espironolactona es capaz de disminuir significativamente estos
marcadores respecto al grupo placebo, y por tanto, disminuir la fibrosis.
Este mecanismo de acción sobre la fibrosis del miocardio y de los
vasos es la que hace que la espironolactona haga disminuir el riesgo
de mortalidad.
CN: En su opinión, ¿cuál es la idea clave con
la que se deben quedar los investigadores y los
veterinarios clínicos respecto a los trabajos
llevados a cabo sobre la aldosterona, su
receptor y la espironolactona?
Dr N. F.: Creo que hoy en día ya se ha aceptado que
la administración de espironolactona protege frente
a los efectos dañinos de la aldosterona, tanto en
humanos como en veterinaria. En particular, se puede
reducir la fibrosis cardiaca, y por tanto la mortalidad
en los pacientes con insuficiencia cardiaca. Cada
vez con mayor frecuencia, a la hora de prescribir
un tratamiento, se piensa en el corazón y se receta
espironolactona.
Survival curves, RALES study.6
Probability of Survival
CN: Hace ya 10 años de la publicación del
estudio RALES, ¿qué conclusiones destacaría
sobre los estudios de la eficacia de la
espironolactona en perros que ha desarrollado
CEVA Santè Animale?
Months
A c e rca d e la ald o s t e r o n a y s u r e c e p t o r
La aldosterona es una hormona mineralocorticoide que pertenece
a la familia de las hormonas esteroideas, como el cortisol, los
estrógenos, la progesterona y la testosterona. La aldosterona
ejerce su efecto al unirse a su receptor específico, el receptor
mineralocorticoide (RM). Estos receptores se encuentran en las
células del túbulo colector renal y en el túbulo distal de la nefrona,
así como en el corazón, en los vasos, en el sistema nervioso y en
la epidermis, entre otros.
La espironolactona es un antagonista competitivo de la aldosterona.
Se une a los RM en lugar de la aldosterona, inhibiendo sus
efectos.
Spironolactone
Aldosterona
Mineralocorticoid receptor
Competitive binding to a MR in the place of aldosterone.
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BIBLIOGRAFÍA
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