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Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 17: Diuréticos
CAPÍTULO 17
DIURÉTICOS. INHIBIDORES DE LA VASOPRESINA.
Introducción
El diurético ocupa un lugar irremplazable en el tratamiento de la IC sintomática. Se acepta que los
diuréticos tienen la misma utilidad que las drogas IECA, digoxina y bloqueantes beta, en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC), pero no las sustituyen ni pueden ser sustituidos por ellas.
En los casos crónicos, cuando se pretende usar al diurético como monodroga, aparecen efectos
colaterales tales como activación de los sistemas neurohormonales o trastornos hidroelectrolíticos.
Los registros indican que la causa principal de internación por IC es la retención de líquidos con
congestión circulatoria[1-4]. El 90% de los pacientes son Síndromes Agudos de Insuficiencia Cardiaca
(SAIC) reciben diuréticos de asa durante su internación. En USA la tasa de reinternación y muerte es
de aproximadamente el 50% a los 6 meses de la internación[5], demostrando la gravedad del proceso
y la necesidad de establecer un tratamiento adecuado.
Un mecanismo compensador de los que apela el organismo ante la disfunción cardiaca es el
aumento del retorno venoso, producido por la venoconstricción por un lado y la sobrecarga de
volumen circulante por la mayor retención de agua y sodio, vinculada fundamentalmente a la
activación del Sistema Renina Angiotensina-Aldosterona (SRAA) El mayor volumen de retorno implica
un aumento de la precarga - con mayor presión de llenado ventricular - que si bien pone en marcha el
mecanismo de Frank-Starling (relación tensión/longitud del sarcómero), también ocasiona mayor
costo metabólico por el incremento de estrés de pared, por Ley de Laplace. Además se produce
congestión circulatoria venosa, particularmente importante en el circuito pulmonar, interviniendo una
redistribución de flujo. En la pared de los vasos arteriales se observa aumento del contenido de Na+,
que contribuye a aumentar el tono vascular y la resistencia periférica. Cuando hay
edema de
miembros , la compresión tisular extrínseca de los vasos venosos disminuye su capacitancia,
operando de la misma forma que la venoconstriccción.
Los diuréticos permiten solucionar, en parte al menos, los problemas mencionados, al producir
eliminación de Na+ y agua por el riñón. De esa forma se disminuye la venoconstricción y compresión
venosa, y se mejora el comportamiento diastólico al reducirse el volumen circulante, asi como el
desempeño sistólico al disminuir la resistencia periférica.
Los pacientes con IC presentan menor respuesta a los diuréticos que las personas sanas, por
disminución de la llegada de la droga a su lugar de acción, o por disminución de la respuesta máxima,
siendo una de la explicaciones la
presencia del "fenómeno del frenado" . Este fenómeno se
caracteriza por una progresiva disminución de respuesta a los diuréticos, probablemente debido a la
activación por esas drogas del SRAA y del Sistema Nervioso Simpático (SNS), quienes tienden a
reducir el flujo renal y aumentar a reabsorción de Na+ en los túbulos proximal y distal; la disminución
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de volumen lleva a una merma en la cantidad de Na+ filtrado en el glomérulo y a un incremento en la
cantidad de Na+ reabsorbido. A lo anterior se una la presencia de hipertrofia reactiva de las células
del túbulo contorneado distal renal en casos de tratamiento prolongado, que contribuye a aumentar la
reabsorción de Na+ y limitar su excreción y la diuresis[5].
Tipos de diuréticos
Se reconocen diversos tipos de diuréticos: a) inhibidores de la anhidrasa carbónica; b) tiazídicos;
c) diuréticos de asa; d) ahorradores de potasio; d) acuaréticos; e) osmóticos; f) inhibidores de la
aldosterona
Los diuréticos usados son del tipo de inhibidores del transporte de solutos y sus acciones se
producen en distintos segmentos del sistema glomérulotubular En el túbulo proximal solamente
actúa el manitol, quien ejerce un cierto efecto diurético osmótico.
Diuréticos de asa
En la IC se usa en la gran mayoría de los casos los diuréticos de asa, sobre todo si hay una
disminución importante de la filtración glomerular (~ 30-40 ml/min). Son diuréticos de asa la
furosemida, bumetanida, torasemida y piretanida y el ácido etacrínico, (éste de acción diurética
clorurética), que actúan en las porciones cortical y medular de la rama ascendente gruesa (RAG) del
asa de Henle. En la membrana celular luminal de la RAG el cotransportador Na+/K+/2Cl− controla el
tránsito de Na+ y de Cl- y genera un gradiente (luz tubular positiva relativa al líquido intersticial),
juntamente con la salidad electrogénica de Cl- a través de la membrana basolateral. La energía
necesaria es aportada por la Na+,K+-ATPasa. Los diuréticos de asa actúan inhibiendo al
cotransportador impidiendo así la reabsorción de cloro, sodio, potasio e hidrógeno; como
consecuencia esos iones permanecen en la luz y luego son eliminados por la orina (siendo la la
hiponatremia, hipocloremia, hipopotasemia y alcalosis eventuales efectos adversos) . También
disminuyen la absorción de Ca++ y de Mg++, por lo cual pueden producir - con el uso prolongado hipomagnesemia e hipocalcemia, asi como la ya mencionada hipokalemia.
La hiponatremia se explica además por la limitación renal funcional de concentración de orina
provocada por los diuréticos, al interferir con la normal absorción de solutos en ausencia de agua en
la porción ascendente gruesa del asa de Henle. La natriuresis puede alcanzar al 20% de la cantidad
filtrada de Na+ en el glomérulo. La fracción de ClNa filtrada en el glomérulo y reabsorbida en la rama
ascendente del asa de Henle declina desde el 20% hasta el 13% con un diurético de asa, resultando
así en un aumento del 1-2 % en la excreción fraccional de Na+ en las 24 horas[6].. En la IC crónica con
descompensación progresiva la dosis de diuréticos se incrementa a medida que la enfermedad
avanza, y se asocia a empeoramiento de la función renal y aumento de la mortalidad[7,8]. Para Gottlieb
y col.[9] los diuréticos en altas dosis provocan mayor daño renal tanto en pacientes estables
(compensados) como inestables (repetidamente descompensados), asociándose a disminución de la
tasa de Filtración Glomerular (FGL) y contribuyendo así a la presentación del síndrome
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cardiorrenal[10,11] Más del 70% de los pacientes con IC medicados con altas dosis de diuréticos
experimentan disfunción renal, evidenciable por aumento >0,3 mg/dl por arriba del nivel inicial de
creatinina. Hay asociación entre uso de altas dosis y estado inestable de la IC[7].
Es importante señalar que en las Guías 2009 para el Diagnòstico y Manejo de la IC en adultos
establecidas por el American College of Cardiology y la American Heart Association los diurèticos
tienen una recomendaciòn de Clase I, pero con un escaso nivel de Evidencia C (sólo opinión
consensuada de expertos, casos estudio o estándares de tratamiento)[12]. En pacientes con IC en
clase funcional III-IV (NYHA), con importantes signos de congestión, los diuréticos son
imprescindibles; pero para atenuar los efectos perjudiciales de los mismos es necesario enfatizar
sobre la restricción de sodio, recordando que los diuréticos aumentan el apetito por la sal y son más
peligrosos si el medio está rico en sal. Ahmed sugiere como alternativa el uso de pequeñas dosis de
digoxina y usar torsemida en vez de fursemida, ya que provoca menos activación neurohormonal)[13].
La fursemida se administra por vía endovenosa u oral; por la primera inicialmente 40 mg en bolo,
lentamente (no más de 4 mg/min). En caso necesario puede repetirse por vía endovenosa una nueva
dosis de 80 mg, en un lapso de 20 minutos)[14]. Se emplea en los casos refractarios a los diuréticos la
infusión continua con bomba de infusión, en dosis de hasta 2.000-4.000 mg/día. La dosis oral tiene un
rango de 20-250 mg/día. Dada su corta vida media debe administrarse a dosis frecuentes para
mantener una diuresis constante., hasta que pueda lograrse que de dos diarias se pase a una.
Dentro de los diuréticos de asa la bumetanida es la de acción más corta (vida media 1 h), y
torasemida es la de acción más larga (vida media 4-6 hs), siendo la furosemida intermedia. La
furosemida tiene una absorción muy variable (10 a 100%), mientras que la de la bumetanida y la
torasemida es de 80 a 100%.
Los alimentos disminuyen la absorción de la bumetanida y furasemida, pero no la de torasemida..
El retardo de la absorción es más marcado en pacientes descompensados o en aquellos que han
sido llevados a “peso seco”.
El estudio TORIC (Torasemide in Congestive Heart Failure)[15] ha comparado los efectos de
torasemida versus furosemida sobre mortalidad en pacientes con IC, siendo los resultados
indicadores de buena seguridad y tolerancia. Se observó mejoría funcional y menor incidencia de
hipopotasemia, comparada con furosemida y otros diuréticos. Hay una tendencia a menor mortalidad
con la droga, comparada con otros diuréticos.
El efecto beneficioso de los diuréticos se produce: 1) por la reducción del volumen plasmático y del
retorno venoso, sistémico y pulmonar; 2) mejor oxigenación y alivio de la congestión e hipertensión
pulmonar, con menor carga ventricular derecha. Pero son importantes los efectos metabólicos
perjudiciales tales como hipercolesterolemia, hiperglucemia e hiperuricemia, aparte de los
hidroelectrolíticos ya señalados. Pueden a la vez afectar la función renal, o agravar trastornos
preexistentes de la misma. El uso crónico de los diuréticos se asocia con mayor mortalidad en
pacientes que coetáneamente reciben IECA[13].
En los últimos tiempos se han sucedido publicaciones señalando efectos beneficosos pero
también perjudiciales de los diuréticos. En el estudio MISCHF[1] (Management to Improve Survival in
Congestive Heart Failure) se investigó la relación entre uso de diuréticos, y la evolución de acuerdo a
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la respuesta clínica a los mismos. Llegaron a la conclusión que una respuesta diurética débil o
atenuada se relaciona con un pronóstico más pobre y mayor riesgo de muerte durante la internación
en pacientes con IC descompensada. Habría una idea que dosis más frecuentes de diuréticos
implican mayor riesgo de evolución fatal. La medicación oral con diuréticos no tiene relación con
mortalidad en pacientes internados por IC[1,4]. Su uso depende del grado de retención líquida
existente. Clinicamente deben pesquisarse signos de congestión circulatoria tales como ingurgitación
yugular, hepatomegalia congestiva y edemas periféricos, o síntomas como disnea, oliguria, nocturia o
nicturia, edema vespertino de pies y tobillos; o aparición en la radiografía de tórax de signos de
retención líquida.
En la mayoría de los pacientes los diuréticos de asa con sus dosis habituales producen mejorías
sintomáticas apreciables. Como control de la efectividad del diurético usado tiene plena vigencia el
antiguo método de la pesada, o sea controlando diariamente el peso corporal con la balanza.
En algunos casos, sin embargo, no se logra revertir la retención de líquidos. En la llamada IC
refractaria la tasa de filtración glomerular es ≤ 30 ml/min a consecuencia de factores pre-renales (bajo
VM, vasoconstricción renal por hiperactividad simpática) y renales[5].. En pacientes con IC severa se
requieren dosis elevadas de furosemida; bajo control clínico que constate el grado de ingurgitación
yugular[16]. Si no existe o es mínima no se requiere mayormente diuréticos o se los administra en
forma intermitente. También es aconsejable no exagerar las dosis de diuréticos pues pueden interferir
con dosis adecuada de IECA, al provocar deshidratación con hipotensión postural. Hay estudios que
indicarían que la furosemida disminuye la filtración glomerular[8] .
Hay casos en los que las mega-dosis no consiguen efectos diuréticos adecuados. Aquí es muy útil
la combinación de diuréticos de asa con las tiazidas[16]. Los diuréticos mal manejados pueden ser
sumamente perjudiciales para el riñón. Cuando las dosis de diuréticos son más frecuentes o después
de un período de infusión continua, disminuye la concentración tubular de los mismos y aparece un
período de retención que se denomina “retención de sodio posdiurética”[17]. Además y por el uso de
diuréticos de asa hay un aumento de la entrega de sodio a los segmentos más distales del nefrón,
que se vuelven insensibles a los diuréticos y reabsorben el sodio ávidamente. Aparte de esta acción
contraria a la diuresis, aparecen alteraciones estructurales tales como hipertrofia e hiperplasia de
segmentos distales del nefrón[18].
En la IC clase IV refractaria complicada con hiponatremia hay disminución de respuesta al
tratamiento diurético. Ee ha propuesto el uso de furosemida con solución salina hipertónica. En un
grupo de 30 pacientes investigado por Paterna y col.[19] se realizó infusión de furosemida (500-1.000
mg) más solución salina hipertónica (150 ml solución de CLNa al 1,4-4,6%), versus furosemida en
bolo sin solución salina, por un período de 6-12 días. También se administro KCL por eventual
hipopotasemia. Se admitió ingesta de 1.000 ml de agua. Los pacientes estaban medicados con IECA,
digital y nitratos. Se observó marcada mejoría en los pacientes, con buena tolerancia a la solución
salina hipertónica usada. En una investigación clínica posterior, los mismos autores[20] estudiaron 107
pacientes con IC refractaria de clase IV que no respondían a dosis alta de furosemida, IECA, digital y
nitratos, y presentaban una Fracción de Eyección (Fr.Ey.) <35%, creatininemia <2 mg/dl, urea en
sangre <60 mg/dl. Los pacientes fueron asignados al azar a dos grupos: el grupo 1 recibió furosemida
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(500-1.000 mg) más 150 ml de solución salina hipertónica, en 30 min, por dos veces diarias; el grupo
2 recibió la misma dosis de furosemida pero sin solución salina hipertónica. El tratamiento de ambos
grupos duró 6 a 12 días. Ambos grupos recibieron entre 20 y 40 mEq de potasio, diariamente. El
resultado fue que ambos grupos mostraron mejoría clínica, con significativo aumento de la diuresis,
pero fue más importante en el grupo que había recibido la solución salina hipertónica (P <0,05). En el
seguimiento (31±14 meses) fueron reinternados por IC descompensada 25 pacientes del grupo 1, y
43 pacientes del grupo 2. Hubo en el seguimiento 24 muertes en el grupo 1, y 47 en el grupo 2
(P<0,001). La conclusión fue que el tratamiento es efectivo y bien tolerado, mejora la calidad de vida y
puede hacer postergar tratamientos más agresivos. También se muestra beneficioso con respecto a
reducción de mortalidad. Sin embargo el uso de soluciones salinas hipertónicas conlleva el riesgo de
trastornos neurológicos graves, consecutivos a desmielinización, por lo cual están desacreditadas.
En el estudio ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery
Catheterization Effectiveness) [21] se llegó a las siguientes conclusiones: 1) Hay escasa relación entre
la máxima dosis de diurético usada y la pérdida de peso alcanzada, observándose que el rango de
respuesta la diurético es amplio; 2) a medida que la función renal disminuye son necesarias mayores
dosis de diuréticos para mantener los mismos efectos; 3) Aumentar grandemente la dosis de diurético
en ausencia de diuresis puede ser perjudicial. 4) El aumento de dosis del diurético aumenta el riesgo
de mortalidad a 6 meses. 5) La dosis de diurético se asocia con los aumentos de creatinina sérica,
desde el inicio del tratamiento hasta el alta, siendo la creatininemia elevada predictor de mal
pronóstico. Los datos del registro ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure Study)[22] sugieren
que los pacientes que reciben diuréticos intravenosos tienen más alta mortalidad intrahospitalaria,
mayor estadía en general y en la unidad de cuidados intensivos, comparados con pacientes no
tratados con diuréticos endovenosos.
Para Wang y Gottlieb[23] los diuréticos constituyen el principal soporte del tratamiento de la IC
descompensada y deben ser considerados como drogas de primera línea. En una revisión Guglin[24]
llegó a la conclusión de que los pacientes con IC sintomáticos no pueden mantenerse sin medicación
diurética por más de pocas semanas, siendo frecuente la necesidad de urgente reiniciación del
tratamiento diurético obligado por el deterioro clínico. Pequeños ensayos clínicos, con asignación a
droga o c al azar, con más de 20 pacientes en cada grupo y con más de 4 meses de seguimiento,
han demostrado que ninguna otra clase de medicación en IC es comparable a los diuréticos con
respecto a los efectos beneficiosos sobre morbilidad y mortalidad.
Pero datos existentes hasta ahora muestran una fuerte asociación entre diuréticos de asa y
evoluciones adversas. Ello se explica porque los diuréticos activan el SNS y el SRA. creándose un
aumento independiente del volumen en la secreción de angotensina II y aldosterona. Hasta ha sido
dicho que la activación neurohormonal por los diuréticos lleva a acentuar la insuficiencia y a
incrementar el remodelamiento.
Los efectos desfavorables incluyen trastornos electrolíticos, con
pérdida de iones como el potasio y el magnesio, que pueden precipitar arritmias severas. De allí la
importancia de continuos ionogramas cuando se usan fuertes dosis de diuréticos, asi como la
administración complementaria de estos iones como parte del tratamiento. Los IECA previenen en
general
las
pérdidas
de
electrolitos,
asi
como
los
diuréticos
ahorradores
de
potasio
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(amiloride,triamtirene) y la espironolactona. Debe recordarse que los diuréticos son activadores de la
liberación de renina y asi estimulan la producción de angiotensina, perpetuando el círculo vicioso si
no se usan inhibidores de esa hormona. Los IECA previenen en general las pérdidas de electrolitos.
En un análisis retrospectivo de 6.797 pacientes con Fr.Ey. <36% del estudio SOLVD[25], evaluaron
la relación entre uso de diuréticos y el riesgo de muerte súbita (MS) por arritmias. Los pacientes que
recibieron diuréticos tiene más posibilidades de padecer MS (3,1 vs. 1,7 por 100 personas/año).
Solamente los diuréticos no conservadores de potasio estuvieron asociados a riesgo aumentado de
MS.
Otros efectos colaterales de los diuréticos son la hipotensión arterial, alteración de la función renal
y retención de urea y creatinina. En esos casos debe controlarse la dosis de la droga. Parece ser que
aquellos pacientes que en forma programada reciben una mayor proporción de diuréticos tienen
menos riesgo de internación por enfermedad cardiovascular y/o IC[26].
En los pacientes con IC
tratados con IECA, el uso de vitamina C como antioxidante produce aumento del efecto natriurético
de la furosemida a través de la vía renal/bradiquinina óxido nítrico[27]. La administración de diuréticos
de asa expone a sitios distales del nefrón y a la rama ascendente del asa de Henle a altos flujos de
solutos, promoviendo
hipertrofia de las células de los túbulos distal y colector, y provocando
retención de sodio.
En el estudio PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival EvaluationTrial)
[28]
se ha
sugerido que existe una relación causa/efecto entre los diuréticos de asa y mortalidad. La mortalidad
aumenta progresivamente paralelamente con dosis en aumento de diuréticos de asa.
Para más consideraciones sobre el uso de diuréticos ver Manejo de la insuficiencia cardiaca , en
Capítulo 19 de este libro.
Tiazidas
En el túbulo contorneado distal actúan las tiazidas[5] (incluida la clortalidona), la metolazona y la
indapamida, inhibiendo el transporte de sodio. En este segmento tubular también actúan la amilorida
y el triamtirene, quienes bloquean los canales de Na+ y disminuyen la excreción de K+. Aquí la
espironolactona inhibe la función de la aldosterona promoviendo excreción de Na+ y retención de K+.
Las tiazidas actúan en el túbulo contorneado distal, lo que permite un rápido ajuste de la absorción
de agua y solutos en segmentos más proximales del nefrón, implicando que estas drogas parecen
tener poca utilidad usadas como única terapéutica; actúan sobre el cotransportador Na+Cl-; aumentan
la reabsorción de Ca++ pero no la de Mg++, y la pérdida de este último es menos importante que la
observable con diuréticos de asa. No alteran la secreción de renina ni influyen sobre el flujo renal..
Los antiinflamatorios no esteroides como la indometacina compiten por el lugar de excreción y
pueden atenuar el efecto diurético.
Su potencia salurética es menor que la de los diuréticos de asa pues dependen mas del filtrado
glomerular efectivo y habitualmente provocan mayor pérdida de potasio que los diuréticos de asa.
También actúan en el túbulo proximal inhibiendo la anhidrasa carbónica
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. Se usan en nuestro país la hidroclorotiazida y un simil-tiazida, la clortalidona (que por su
propiedad de larga vida media permite una sola dosis diaria). También de acción sobre el túbulo
distal son la metolazona (fue retirada de nuestra farmacopea) y la indapamida.
Los diuréticostiazídicos, son ampliamente usados en la hipertensión arterial, habiendo sido
considerados en los últimos años como tratamiento de primera línea. En el tratamiento de la
hipertensión arterial se usa furosemida sólo en casos de disfunción renal. Cuando el hipertenso
desarrolla IC las tiazidas son los diuréticos preferidos, por su acción más sostenida.
Una opción interesante en el casos de resistencia a los diuréticos de asa es la de añadir a ellos
tiazidas.en forma intermitente[16].
hipertrofia de los nefrones distales
El tratamiento crónico de diuréticos de asa puede provocar
[2]
que se enfrentan a mayores cargas de sodio, dado que el ión ha
sido rechazado en el asa de Henle. La zona hipertrofiada es justamente donde actúan los diuréticos
tiazídicos. Cuando se añade un diurético tiazídico al tratamiento con diurético de asa debe controlarse
cuidadosamente el balance hidroelectrolítico, sobre todo en lo referente a hipopotasemia
Ahorradores de potasio.
Ha sido dicho previamente que la furosemida inhibe el mecanismo de co-transporte Na+/2Cl-/K+ en
la porción ascendente gruesa del asa de Henle, disminuyendo la reabsorción de K+ en ese segmento.
Pero además puede alterarse la diferencia de potencial transepitelial transformando la reabsorción en
excreción de K+ hacia la luz tubular. Se añade el efecto del marcado aumento del flujo en el túbulo
distal y en los tubos colectores, creando una base adicional para un incremento sustancial de la
excreción de K+. Los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de K+ al incrementar el flujo en el
nefrón distal, y provocan mayor pérdida de K+ que los diuréticos de asa..
Los diuréticos osmóticos
como el manitol también aumentan el flujo distal al interferir con el transporte de fluidos en el túbulo
proximal.)[5].
Para evitar la pérdida de potasio han sido propuestos los llamados "ahorradores de potasio":
amilorida y triamtirene. Estas drogas ejercen su acción en el tubo colector y en la porción final del
túbulo contorneado distal inhibiendo la reabsorción de sodio en las células epiteliales y la actividad de
la bomba de sodio, y al mismo tiempo la excreción de potasio. En la misma zona nefronal actúa la
Hormona Antidiurética (vasopresina) y su inhibición produce diuresis acuosa (ver más adelante).
Antagonistas de aldosterona
Cada vez es mas usada la asociación de espironolactona, y la más reciente eplerenona, ante las
evidencias aportadas por los estudios RALES[29] y EPHESUS[30,31] acerca de estas drogas en el
tratamiento de la IC.(ver Cap. 19). En el RALES las dosis usadas de espironolactona no son
diuréticas (no sobrepasan los 50 mg diarios). Se ha llamado la atención con respecto al eventual
riesgo de su empleo juntamente con los IECA, dado que puede sinergizar la retención de potasio. Sin
embargo, con dosis menores de 50 mg/día, combinada con diurético de asa y con IECA no causa
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hiperpotasemia y es segura. Su eficacia ha sido estudiada en los estudios mencionados . Tienen
acción sinérgica con los diuréticos de asa. Cuando en IC moderada a severa hay cierta resistencia a
la acción diurética, puede ser beneficioso añadir dosis bajas (menores de 50 mg) de espironolactona.
Los pacientes cirróticos hepáticos con IC y ascitis plantean un problema por la retención de Na+
que generan, vinculado a la presencia de hiperaldosteronismo secundario[32]. Una dosis de de 160 mg
de fursemida sólo logra natriuresis satisfactoria en el 50% de los enfermos. Cuando hay acentuado
hiperaldosteronismo y falta de respuesta a la fursemida se requieren muy altas dosis de
espironolactona, del orden de los 400 mg/día, unida a dieta de reestricción de Na+ y 160 mg/día de
fursemida[14].
Inhibidores de la vasopresina
La vasopresina es una hormona producida por el hipotálamo que tiene importantes efectos
cardiovasculares[33,34], mediados por receptores V1A y V2, estando ubicados los primeros en las
células musculares lisas y en el miocardio, mientras que los segundos se encuentran en el riñón en el
túbulo contorneado distal, siendo responsables estos del efecto antidiurético de la hormona . La
vasopresina es una hormona de origen hipotalámico que se encuentra aumentada en la IC, en
respuesta a cambios de la osmolaridad de la sangre y del volumen sanguíneo en aurícula izquierda y
arco aórtico
Shimizu[35] investigó los efectos de un antagonista del receptor V2 de la vasopresina, el OPC
31260 añadido al tratamiento con furosemida, versus control (placebo + furosemida), sobre la
excreción libre de agua y concentración sérica de Na+. La conclusión fue que la combinación fue
particularmente efectiva en el tratamiento de edema e hiponatremia en estados edematosos.
El efecto de los inhibidores de la vasopresina es de “acuaresis”, es decir que promueven
fundamentalmente la excreción de agua y no de sodio
Se han realizado otros estudios sobre el uso de los inhibidores del receptor de vasopresina en
distintas enfermedades con retención de líquidos como el síndrome de secreción inapropiada de
hormona antidiurética, la cirrosis hepática y la IC congestiva: Se han usado por vía oral el
relcovaptan, lixivaptan, tolvaptan y conivaptan.[36]
El conivaptan ha demostrado experimentalmente en perros con IC, que puede mejorar
dramaticamente la IC inducida por arginina vasopresina, sugiriendo una utuilidad potencial del
inhibidor en el tratamiento de la disfunción cardiaca[37].
El ACTIV (Acute and Chronic Impact of a Vasopressin antagonist)[38] evaluó los efectos a corto e
intermedio plazo de tolvaptan en pacientes internados con IC y Fr.Ey. < 40%, con dosis de 30, 60 y
90 mg/día, agregados al tratamiento estándar. El grupodroga tuvo un aumento en la pérdida de
líquido que produjo disminución del peso corporal, comparado con el grupo con tratamiento estándar,
y se observó mejoría en la tasa de sobrevida e hiponatremia, pero no hubo reducción en la magnitud
de empeoramiento, todo ello sin que se observen efectos adversos, tales como hipotensión arterial y
trastornos electrolíticos. No hubo cambios en el estado clínico, morbilidad y mortalidad
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El EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan)
[39,40]
enroló hasta abril de 2005 a 2.260 pacientes. La conclusión fue que tolvaptan reduce el peso
corporal sin inducir disfunción renal o provocar hipokalemia. Los resultados finales fueron: Entre
pacientes internados por descompensación aguda de IC, el tratamiento a largo plazo con tolvaptan,
comparado con placebo, no se acompañó con diferencias en la mortalidad por toda causa o la
combinación de muerte cardiovascular o internación por IC. El tratamiento a corto plazo logró
mejorías en el sentido de disminución de peso corporal y reducción de edema, y menor disnea de
esfuerzo, pero no asi a largo plazo, como se ha dicho. Por lo cual puede concluirse que el tratamiento
inicial con tolvaptan es beneficioso, pero el tratamiento a largo plazo es innecesario.
Abraham y col.[41] han estudiado los efectos del lixivaptan, antagonista V2, de administración oral,
en 42 pacientes con IC que presentaban retención de agua e hiponatremia. Encontraron un aumento
del volumen urinario (relacionado con la dosis) y aumento plasmático del sodio hasta niveles
normales.
Inhibidores de la adenosina
La inhhibición de receptores de adenosina (A-1) ubicados en la arteriola aferente y el túbulo
proximal del riñón modula la filtración glomerular
por efecto directo sobre el flujo glomerular e
interrupción de la retroalimentación túbulo-glomerular, y aumenta la reabsorción de Na* en el túbulo
proximal[42]. La adenosina induce vasoconstricción arteriolar y vasodilatación posglomerular y es
mediadora de la retroalimentación túbulo-glomerular o sea el mecanismo de la mácula densa por el
cual el aumento de aporte de sodio al túbulo proximal lleva una disminución de la tasa de filtración
glomerular, y el bloqueo selectivo de su receptor A1 atenúa esos efectos perjudiciales. En la rata el
BG-9719, antagonista de A1, logra diuresis manteniendo estable las funciones renal y cardiaca; en
cerdos disminuye la PW significativamente sin alterar VM, presión arterial media o la frecuencia
cardiaca[43]. Por otro lado la adenosina tiene una cierta función cardioprotectora: a través de su
receptor inibe la secreción de N-A y de ET-1 o sea que antagoniza mecanismos de hipertrofia y
remodelación y es crítica su participación en el acondicionamiento por isquemia previa. Es decir que
su uso está limitado por estos efectos opuestos, aparentemente paradojales.
El antagonismo de los receptores de adenosina induce diuresis y natriuresis sin producir efectos
adversos renales o cardiacos[42-47]. En un estudio en 12 pacientes se compararon los efectos de
fursemida y BG9719. Fursemida produjo disminución del 25% de la tasa de filtración glomerular, pero
BG9719 la preservó. En otro estudio el agregado de BG9719 a fursemida aumento el volumen de
diuresis, restituyó la filtración glomerular a la tasa observable cuando placebo, sugiriendo un papel
protector contra la disminución de la filtración glomerular producida por la fursemida. La primera fase
del estudio piloto PROTECT (Placebo-Controlled Randomized Study of the selective A1 adenosine
receptor antagonist KW-3902 for patients hospitalised with acute HF and volume Overload to assess
Treatment Effect on Congestion and renal funcTion) se realizó desde julio de 2006 hasta febrero de
2007 e incorporó a 304 pacientes, a quienes se les asignó, por sorteo, en doble-ciego, tratamiento
con placebo o una de tres dosis de KW-3902, otro antagonista del receptor A-1 de adenosina: los
468
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 17: Diuréticos
pacientes con la droga mejoraron disnea, mostraron disminución de la posibilidad de eventos de
empeoramiento en la internación y mejorías de la función renal.
La fase siguiente del estudio
PROTECT evaluó los efectos de KW-3902IV (rolofilina) agregado a fursemida en aproximadamente
1.200 pacientes internados por Síndromes de IC aguda. Este estudio fue presentado en el Congreso
Europeo de Cardiología 2009 y aportó las siguientes conclusiones[44]: La rolofilina, antagonista
selectivo de la adenosina1, en dosis de 30 mg, comparada con placebo para el tratamiento de IC
(pacientes internados de Clase IV, con síntomas congestivos), no mostró efectos favorables. No se
observaron eventos cardiacos adversos, pero el tratamiento con rolofilina se asoció con mayor
incidencia de convulsiones y una tendencia hacia más frecuentes ACVs.
El estudio REACH (Placebo-Controlled Randomized Study of KW-3902 for Subjects Hospitalized
With Worsening Renal Function and Heart Failure Requiring IV Therapy) tiene como objetivo evaluar
los efectos del antagonista de receptor de adenosina en empeoramiento de la IC y de la función renal,
y además comparar costos[43]. El antagonismo del receptor A1 de adenosina representa otra
posibilidad de tratamiento de la IC. Pero hay que saber que la inhibición de la adenosina puede
empeorar la hipertrofia ventricular.
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