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Mecanismos de Cardiotoxicidad – Angélica María Téllez A.
MECANISMOS GENERALES DE CARDIOTOXICIDAD
Contenido
MECANISMOS GENERALES DE CARDIOTOXICIDAD ........................................................................................................................... 1
Interferencia de la homeostasis iónica ..................................................................................................................................................... 2
a)
Inhibición de la Na+/ K+ ATPasa .............................................................................................................................................. 2
b)
Bloqueo de los canales de Na+ .................................................................................................................................................. 2
c)
Bloqueo de los canales del K+ ................................................................................................................................................... 2
d)
Bloqueo de los canales del Ca2+............................................................................................................................................... 2
Alteraciones del riego coronario ................................................................................................................................................................. 3
a)
Vasoconstricción coronaria......................................................................................................................................................... 3
b)
Lesiones por isquemia-reperfusión ......................................................................................................................................... 3
Estrés oxidativo .................................................................................................................................................................................................. 3
Alteraciones de las organelas ....................................................................................................................................................................... 3
a)
Lesión del sarcolema, disfunción del retículo sarcoplásmico y sobrecarga de Ca2+ ......................................... 3
b)
Lesiones mitocondriales ............................................................................................................................................................... 4
Apoptosis y oncosis .......................................................................................................................................................................................... 4
TÓXICOS CARDÍACOS ........................................................................................................................................................................................ 4
Alcohol ................................................................................................................................................................................................................... 4
Fármacos antiarrítmicos e inotrópicos .............................................................................................................................................. 5
TRASTORNOS DE LA ESTRUCTURA Y LA FUNCION DE LOS VASOS ....................................................................................... 8
MECANISMOS BIOQUIMICOS DE LA TOXICIDAD VASCULAR ...................................................................................................... 8
TOXICOS VASCULARES ...................................................................................................................................................................................... 9
Nicotina ........................................................................................................................................................................................................... 9
Cocaína ............................................................................................................................................................................................................ 9
Anticonceptivos orales ............................................................................................................................................................................. 10
Vitamina D.................................................................................................................................................................................................... 10
Oxígeno .......................................................................................................................................................................................................... 10
Taller............................................................................................................................................................................................................................. 11
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Mecanismos de Cardiotoxicidad – Angélica María Téllez A.
MECANISMOS GENERALES DE CARDIOTOXICIDAD
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Varias sustancias pueden actuar como tóxicos para el corazón mediante diferentes mecanismos que
afectan su funcionamiento debido a sus efectos sobre la frecuencia de contracción, ritmo, aporte
sanguíneo al miocardio, entre otros.
Mecanismos de
cardiotoxicidad
Interferencia
con canales
iónicos
Alteración del
flujo coronario
Estrés
oxidativo
Alteración de
organelas
Apoptosis o
necrosis
Interferencia de la homeostasis iónica
La función cardíaca depende de una estricta regulación del funcionamiento de los canales iónicos y de
la homeostasis de los iones. Por consiguiente, cualquier xenobiótico que altera los movimientos o la
homeostasis de los iones provoca una reacción cardiotóxica que se manifiesta principalmente por
trastornos del ritmo cardiaco.
a) Inhibición de la Na+/ K+ ATPasa
La ATPasa de Na+ y K+ disminuye Na+ intracelular, que se intercambia con el K+ extracelular. Cuando
se inhibe la ATPasa de Na+ y K+ del corazón, la concentración intracelular del Na+ aumenta en estado
de reposo. Esto, a su vez, aumenta la concentración del Ca2+ intracelular a través de un intercambio
Na+/ Ca2+, y el aumento del Ca2+ intracelular y de los depósitos de Ca2+ favorece las acciones
inotrópicas de estos inhibidores.
b) Bloqueo de los canales de Na+
Los agentes que inhiben los canales del sodio de las células cardiacas alteran la excitabilidad porque
exigen mayor despolarización de la membrana para que puedan abrirse los canales del Na+. Las
consecuencias del bloqueo de los canales del Na+ son; disminución de velocidad de la conducción,
mayor duración de QRS y menor automatismo.
c) Bloqueo de los canales del K+
En el corazón humano hay muchas clases de canales del K+. Su bloqueo aumenta la duración del
potencial de acción y acentúa la refractariedad aunque no la absoluta, incrementando el riesgo de posdespolarizaciones tardías.
d)
Bloqueo de los canales del Ca2+
El canal del Ca2+ de tipo L favorece el acoplamiento de la excitación-contracción, mientras que los
canales del Ca2+ de tipo T contribuyen a crear el potencial de marcapasos en el nódulo sinusal. El
bloqueo de los canales del Ca2+ en el corazón produce un efecto inotrópico negativo debido a que se
reduce la liberación del Ca2+ inducida por el propio Ca2+.
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Alteraciones del riego coronario
a) Vasoconstricción coronaria
La contracción de los vasos coronarios inducida por los xenobióticos produce síntomas compatibles con
la CI. Normalmente, las catecolaminas, como la norepinefrina, aumentan indirectamente el riego
coronario porque estimulan la liberación de sustancias metabólicas vasodilatadores y porque prolongan
la duración de la diástole cuando las frecuencias cardiacas son más altas. El estímulo de los receptores
β-adrenérgicos por la epinefrina aumenta la frecuencia cardiaca, la contractilidad y el consumo de
oxígeno por el miocardio. En cambio, la acción directa de los agentes simpaticomiméticos sobre la
circulación coronaria consiste en provocar vasoespasmos tras la estimulación de los receptores αadrenérgicos. Si los receptores β-adrenérgicos están inhibidos o existen procesos fisiopatológicos
subyacentes del corazón, puede predominar la acción directa de los simpaticomiméticos y dar lugar a
vasoconstricción coronaria.
b) Lesiones por isquemia-reperfusión
Si la causa nociva de la isquemia se alivia (p. ej., con el tratamiento trombolítico después de un infarto
agudo de miocardio) se obtiene la reperfusión del miocardio. Ahora bien, dependiendo de la duración
de la isquemia, la función contráctil sigue deteriorada de forma reversible durante uno a varios días
después de la reperfusión. La reperfusión del miocardio provoca una lesión tisular que puede ser
reversible o permanente, fenómeno que se conoce como lesión de isquemia-reperfusión (I/R).
Las consecuencias de la isquemia miocárdica son: acidosis intracelular, inhibición de la fosforilización
oxidativa y agotamiento del ATP. Los mecanismos que tratan de explicar la lesión de reperfusión son: la
formación de radicales tóxicos de oxigeno, la sobrecarga de Ca2+, las alteraciones del PH celular, el
desacoplamiento de la fosforilización oxidativa en las mitocondrias y los daños materiales del sarcolema.
Estrés oxidativo
Durante la isquemia miocárdica y en el momento de la reperfusión se forman radicales de oxígeno
reactivo. En los pacientes de ateroesclerosis se supone que las alteraciones oxidativas que sufren las
lipoproteínas de baja densidad participan en la formación de las placas ateroescleróticas. Ciertos
xenobióticos, como la doxorrubicina y el etanol es posible que desarrollen sus efectos cardiotóxicos a
través de la formación de radicales de oxígeno reactivo.
Alteraciones de las organelas
a) Lesión del sarcolema, disfunción del retículo sarcoplásmico y sobrecarga de
Ca2+
Todas las células tienen sistemas complejos que regulan el Ca2+ intracelular, porque el calcio es un
segundo mensajero importante. Como normalmente las concentraciones del Ca2+ extracelular son
superiores en varios órdenes de magnitud a las del Ca2+ intracelular en reposo, la membrana
sarcolémica tiene que impedir la entrada rápida del Ca2+ y la consiguiente sobrecarga de Ca2+. La
principal organela que regula el Ca2+ en los miocitos cardíacos es el retículo sarcoplásmico. Si los
agentes tóxicos trastornan la homeostasis del Ca2+ cardíaco es posible que se altere la regulación de las
funciones celulares.
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b) Lesiones mitocondriales
El ATP procede principalmente de la fosforilización oxidativa del difosfato de adenina que se produce
en las mitocondrias. La fosforilización oxidativa se puede alterar en varios puntos de la cadena
respiratoria cuando se utilizan algunos inhibidores químicos, como la retenona, el cianuro y el
monóxido de carbono. A la inversa, los desacopladores como el 2.4-dinitrofenol estimulan el flujo de
electrones y la respiración, pero impiden la formación de ATP al provocar un cortocircuito del flujo
normal de protones a través de la sintetasa de ATP.
Apoptosis y oncosis
En las primeras fases que siguen al infarto de miocardio, a la lesión isquémica, a la isquemia
reperfusión o a la lesión inducida por un tóxico, la muerte del miocito cardiaco se produce
probablemente a través del mecanismo de la apoptosis, mientras que la necrosis es un proceso mas
tardío respecto al daño. Hay varios péptidos y citocinas que activan directamente las vías de
señalización y la muerte de los miocitos cardíacos in vitro. Durante el desarrollo de algunas cardiopatías
se observa una elevación en sangre y en el miocardio del péptido natriuretico auricular (PNA), de la
angiotensina II (que también es un estímulo para el crecimiento hipertrófico), del factor de necrosis
tumoral α (TNF-α) y del ligando Fas. Los xenobióticos que se han asociado in vitro a inducción de la
apoptosis en los miocitos cardíacos son los siguientes: cocaína, daunorrubicina, doxorrubicina,
isoproterenol y norepinefrina entre otros.
TÓXICOS CARDÍACOS
Los efectos cardiotóxicos de los fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular suelen consistir en
una exageración de su principal acción farmacológica sobre el corazón. Por ejemplo, la digital, la
quinidina y la procainamida son capaces de inducir arritmias si estos fármacos se administran en dosis
excesivas. En cambio, otros agentes pueden ser tóxicos para el corazón a través de mecanismos que no
están relacionados necesariamente en el uso terapéutico que se pretende ni con sus efectos
farmacológicos principales.
Alcohol
La intoxicación aguda por alcohol produce retraso de la conducción y descenso del umbral para entrar
en fibrilación ventricular (excitación repetida y rápida de los ventrículos). En el ser humano, el consumo
prologando de etanol se ha asociado a alteraciones miocárdicas, arritmias y a un proceso conocido
como miocardiopatía alcohólica cuyos síntomas pueden ser análogos a los de la insuficiencia cardíaca
congestiva. Los metabolitos del alcohol pueden producir peroxidación de los lípidos de los miocitos
cardíacos u oxidación de los tioles de las proteínas del citosol y de la membrana. El acetaldehído actúa
directamente sobre el miocardio inhibiendo la síntesis de las proteínas, impidiendo el secuestro del
Ca2+ por el retículo sarcoplásmico, alterando la respiración mitocondrial y provocando trastornos de
acoplamiento actina-miosina.
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Fármacos antiarrítmicos e inotrópicos
a) Glucósidos cardiacos
Los glucósidos cardíacos (digoxina y digitoxina), inhiben la Na+/K+ ATPasa, aumentan el Na+
intracelular, activan el intercambio Na+/Ca2+ y la cantidad de Ca2+ intracelular disponible para la
contracción. La sobrecarga de Ca2+ puede ser cardiotóxica y manifestarse por arritmias. Los glucósidos
cardíacos también disminuyen el potencial de membrana en reposo (se vuelve menos negativo) y
producen posdespolarizaciones y contracciones ventriculares prematuras. Además, los glucósidos
cardíacos poseen actividad parasimpática al estimular el nervio vago, pero a dosis mayores pueden
tener efectos simpaticomiméticos cuando aumentan los impulsos simpáticos eferentes. Los principales
efectos secundarios de los glucósidos cardíacos son: retraso de la conducción auriculo-ventricular,
latidos ectópicos y bradicardia. En las sobredosis puede aparecer taquicardia ventricular seguida,
cuando se agrava, de fibrilación ventricular.
b) Simpaticomiméticos
La cardiotoxicidad inducida por las catecolaminas se manifiesta por aumento de la frecuencia cardíaca,
de la demanda de oxígeno por el miocardio y de la presión arterial sistólica. Estos efectos pueden ir
seguidos de hipoxia miocárdica y, si son lo bastante graves, pueden provocar lesiones necróticas del
corazón. Las concentraciones elevadas de catecolaminas producen también insuficiencia coronaria
debida a vasoespasmo coronario a reducción de los depósitos de fosfatos de alta energía
consecutivamente al trastorno funcional de las mitocondrias, a mayor permeabilidad del sarcolema con
el consiguiente trastorno electrolítico, a alteraciones del metabolismo de los lípidos seguidas de
acumulación de los ácidos grasos, a sobrecarga intracelular de Ca2+ y a apoptosis de los miocitos
cardiacos.
c) Antraciclinas y otros agentes antineoplásicos
La doxorrubina y la daunorrubicina son dos fármacos antineoplásicos cuya utilidad está limitada a causa
de su cardiotoxicidad. Los efectos tóxicos agudos, que se parecen a los de una reacción anafiláctica,
como taquicardia y varias arritmias, son todavía manejables y lo más probable es que se deban a la
fuerte liberación de histamina por los mastocitos que a veces se observa al administrar dosis únicas y
elevadas de estos compuestos. La exposición prolongada a las antraciclinas suele provocar la aparición
de miocardiopatías y, en casos graves, de insuficiencia cardíaca congestiva.
La etiología de la
cardiotoxicidad a largo plazo es la generación de radicales libres y de peroxidación lipídica por las
antraciclinas. Adicionalmente la doxorubucina altera la producción de energía en los miocitos cardíacos,
disminuye el mADN de la ADP / ATP traslocasa , disminuye la expresión de mRNA de la Ca ATPasa del
retículo sarcoplásmico y causa depleción de la glutatión peroxidasa cardíaca.
La cardiotoxicidad aguda por antraciclinas pueden presentarse pocos minutos después de la
administración, con disminución de la contractilidad, pericarditis, miocarditis, arritmia, elevaciones
transitorias de biomarcadores como troponina o péptido natriurético cerebral (BNP), cambios
inespecíficos del ST, cambios de la onda T, disminución del voltaje del QRS, prolongación del intervalo
QT ó taquicardia sinusal. La presentación de cardiotoxicidad aguda no predice la crónica.
La cardiotoxicidad crónica se caracteriza por disfunción progresiva del ventrículo izquierdo y es
irreversible. Puede ser de inicio temprano (dentro del primer año de tratamiento) y persistir o
progresar incluso después de la interrupción del tratamiento, o puede ser tardía generándose años
después de que la quimioterapia se ha completado.
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Respecto a los antineoplásicos antimetabolitos, se ha descrito isquemia por vasoespasmo y por
trombosis coronaria secundaria a alteraciones de la coagulación y a respuestas autoinmunes;
adicionalmente poseen efecto cardiotóxico directo mediante la acumulación de citrato
intracitoplasmático por bloqueo del ciclo de Krebs y cambios histopatológicos como edema intersticial
difuso, vacuolización intracitoplasmática e infiltrados inflamatorios, sugiriendo miocarditis tóxica.
La ciclofosfamida, por otra parte favorece la producción de radicales libres mediante su metabolito, la
fosforamida. Dentro de los efectos cardiotóxicos que posee se encuentran el daño endotelial capilar con
posterior hemorragia intersticial, edema y producción de microémbolos intracapilares coronarios e
isquemia. Además, se han encontrado alteraciones del ritmo y de la conducción expresadas como
taquiarritmias, bloqueos AV y cambios electrocardiográficos como QRS ancho y anormalidades
inespecíficas del ST y de la onda T.
Anticuerpos monoclonales como el trastuzumab, producen disfunción ventricular izquierda, con
disminución de la fracción de eyección y falla cardiaca congestiva secundaria a la inhibición del receptor
del factor de crecimiento epidérmico de cardiomiocitos (ErbB2), fundamental para el crecimiento y
supervivencia de estas células. Su bloqueo lleva a depleción de ATP y disfunción contráctil.
d) Antidepresivos tricíclicos
La acción cardiotóxica de los antidepresivos tricíclicos estándar es considerable, sobre todo en casos de
sobredosis, pues producen alteraciones del ECG y muerte brusca de origen cardíaco. Debido al bloqueo
α-adrenérgico periférico, el efecto cardiovascular más destacado es la hipotensión postural. Muchos
efectos secundarios de estos fármacos se han atribuido a sus acciones anticolinérgicas y adrenérgicas,
pero los tricíclicos también ejercen acciones tóxicas directas sobre el corazón, concretamente sobre los
miocitos cardíacos y sobre las células de Purkinje, donde deprimen las corrientes de entrada del Na+ y
de salida del K+.
e) Antipsicóticos
Hay muchos agentes antipsicóticos que tienen efectos intensos sobre el sistema cardiovascular y que
producen especialmente hipotensión ortostática. Además, pueden alterar la función cardiovascular
actuando indirectamente sobre el sistema nervioso vegetativo y el sistema nervioso central, y
directamente sobre el miocardio. El efecto más notable de los fármacos antipsicóticos sobre el sistema
cardiovascular es la hipotensión ortostática. Los efectos directos sobre el miocardio consisten en su
acción inotrópica negativa y en efectos del tipo de la quinidina.
f) Anestésicos generales
La anestesia general por inhalación puede disminuir el gasto cardiaco en un 20 a 50%, deprimir la
contractilidad y producir arritmias. Estos anestésicos pueden también sensibilizar el corazón a los
efectos arritmógenos de la epinefrina endógena o a los agonistas de los β-receptores. El halotano, como
prototipo de anestésico, puede bloquear los canales del Ca2+, alterar la homeostasis del Ca2+ regulada
por el RS y modificar la capacidad de respuesta de las proteínas contráctiles a la activación ejercida por
el Ca2+.
g) Anestésicos locales
Los anestésicos locales dificultan la transmisión de los impulsos nerviosos en otros órganos excitables,
como el corazón y el sistema circulatorio.
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h) Cocaína
La acción cardiotóxica de la cocaína consiste en su capacidad para actuar como un anestésico local y en
impedir la conducción nerviosa mediante la inhibición reversible de los canales del Na+. En el corazón,
la cocaína disminuye la intensidad de la despolarización y la amplitud del potencial de acción, retrasa la
velocidad de conducción y prolonga el periodo refractario efectivo. Además, la cocaína inhibe la
recaptación de la noradrenalina y la serotonina en las terminaciones nerviosas simpáticas. El resultado
final de estas dos acciones farmacológicas es la inducción y el mantenimiento de la fibrilación
ventricular. La cocaína favorece también la aparición de lesiones miocárdicas directas debido a la suma
de los siguientes efectos: inhibición de los canales del Na+, trastornos de la homeostasis del Ca2+,
inducción de estrés oxidativos, inhibición de la función mitocondrial y estimulación de la hipertrofia y la
apoptosis.
i) Antihistamínicos
Los antihistamínicos de segunda generación, como la terfenadina y el astemizol, se han asociado a
arritmias del tipo torsades de pointes, que son una amenaza para la vida. Los efectos electrofisiológicos
comprenden: alteraciones de la repolarización, ondas T invertidas y con muescas, intervalo QT
prolongado, bloqueo AV, taquicardia y fibrilación ventricular.
j) Esteroides y hormonas afines
En el miocardio existen receptores para los esteroides, y el corazón es un órgano diana para los efectos
de esas hormonas. Además, el tejido cardíaco puede sintetizar hormonas esteroides, aunque esa
capacidad de síntesis puede ser mucho menor que la del tejido donde originalmente se forman.
k) Estrógenos
Los estrógenos alteran la proliferación de los fibroblastos cardíacos; se ha comprobado que los
estrógenos aumentan y disminuyen esa proliferación. Además, se han descrito efectos antiapoptóticos
de los estrógenos sobre los miocitos cardíacos.
l) Andrógenos
Los esteroides anabolizantes aumentan las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y disminuyen el
colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Cada vez hay más pruebas que indican que los
esteroides anabolizantes androgénicos pueden tener acciones cardiotóxicas directas, como edema
mitocondrial, desaparición de las unidades contráctiles de los sarcómeros y corrientes rápidas del Ca2+
(en ambas direcciones) en los miocitos cardíacos. En el hombre, las dosis altas de esteroides
anabolizantes y de andrógenos se han acompañado de hipertrofia cardíaca e infarto de miocardio.
m) Glucocorticoides
La administración prolongada de glucocorticoides suele producir elevación del colesterol total, y del
colesterol unido a las LDL y a las HDL. Además, se sabe que los glucocorticoides retienen agua y Na+
activando los receptores de los mineralocorticoides, lo que provocaría hipertensión en los tratamientos
prolongados. Al parecer, los glucocorticoides estimulan directamente la fibrosis cardíaca, pues regulan la
expresión del colágeno cardíaco independientemente de las alteraciones hemodinámicas. Asimismo, los
glucocorticoides pueden favorecer el crecimiento hipertrófico y alterar la expresión de varios
transportadores de iones.
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n) Hormonas tiroideas
La triyodotironina y la tiroxina actúan intensamente sobre el sistema cardiovascular. El hipotiroidismo
se asocia a disminución de la frecuencia y del gasto cardíacos, mientras que el hipertiroidismo produce
aumento de la frecuencia, de la contractilidad y del gasto cardíacos además de aumentar la fracción de
eyección, y la masa del corazón. Las resistencias vasculares periféricas permanecen invariables o
disminuyen independientemente del estado de la función tiroidea. Las hormonas tiroideas favorecen el
crecimiento hipertrófico de los miocitos cardiacos, alteran la expresión de las proteínas cardiacas que
regulan el Ca2+ del retículo sarcoplásmico y pueden estimular la aparición de arritmias.
TRASTORNOS DE LA ESTRUCTURA Y LA FUNCION DE LOS VASOS
En las intoxicaciones agudas se observan con frecuencia cambios de la presión arterial. La hipotensión,
es un signo habitual de las intoxicaciones por agentes depresores del SNC y por fármacos
antihipertensivos, y también se observa en las reacciones anafilácticas. Los fármacos que disminuyen el
gasto cardíaco o el volumen de sangre pueden provocar hipotensión postural, especialmente en los
ancianos.
La hipertensión puede deberse a una concentración elevada de sustancias vasoconstrictora circulantes,
como la angiotensina II y las catecolaminas, o a trastornos de la regulación local mediados por
mecanismos metabólicos, miogénicos o angiogénicos. El incremento de las resistencias vasculares se ha
relacionado con hipertrofia y proliferación de las celular musculares lisas. La elevación sostenida de la
presión arterial se ha asociado también a la destrucción de los capilares a nivel tisular y a la
angiogénesis compensadora. La hipertensión sostenida es el factor de riesgo que mas predispone a las
personas a la aterosclerosis coronaria y cerebral.
La trombosis puede aparecer tanto en las arterias como en las venas como consecuencia del contacto
con agentes tóxicos. La predisposición a las trombosis se produce por inducción de la agregación
plaquetaria, por aumento de su adhesividad, o porque existe un estado de hipercoagulabilidad
consecuente al aumento o activación de los factores de la coagulación. Los cambios bruscos del flujo
sanguíneo pueden desencadenar trombosis arterial, mientras que la estasis venosa favorece el desarrollo
de las trombosis venosas. Los fragmentos de un trombo pueden desprenderse y desplazarse por el árbol
vascular hasta que se detienen y provocan embolias en un vaso de menor calibre que el de su origen.
Las consecuencias dependen del punto ocluido, pero un trombo puede provocar la muerte. Los
fármacos más conocidos causantes de tromboembolias son los esteroides usados como anticonceptivos.
MECANISMOS BIOQUIMICOS DE LA TOXICIDAD VASCULAR
Las sustancias químicas que se absorben en el tubo digestivo, por el aparato respiratorio, y a través de
la piel o que se administran por vía intravenosa, se ponen en contacto con las células de los vasos antes
de llegar a otros sitios del cuerpo. Este hecho basta para que el sistema vascular esté expuesto a sufrir
agresiones tóxicas. Las lesiones inflamatorias o degenerativas que sufren los vasos sanguíneos expuestos
a los agentes químicos pueden ser la consecuencia directa de un efecto farmacológico excesivo, o ser
secundarios a la interacción del producto químico o de sus metabolitos con los componentes de la
pared vascular.
Los mecanismos habituales de la toxicidad vascular son: 1) alteraciones de la estructura y función de la
membrana, 2) el estrés oxidativo, 3) la bioactivación de sustancias tóxicas especificas de los vasos, y 4)
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la acumulación preferente de tóxicos activos en las células vasculares. En el curso de la respuesta del
organismo a los tóxicos es frecuente que actúen muchos mecanismos de forma simultánea.
El metabolismo oxidativo de las lipoproteínas del plasma es esencial para que las lesiones de la
aterosclerosis se desarrollen y se acentúen. Las LDL son oxidadas por los radicales libres de oxígeno que
se forman en las células de las arterias. Las LDL modificadas de ese modo atraen los macrófagos e
impiden su emigración a los tejidos, las LDL modificadas producen especies reactivas de oxígeno que
pueden lesionar directamente las células endoteliales y aumentar la adherencia y el paso de los
monocitos y los linfocitos T al interior del espacio subendotelial. La ulterior liberación de moduladores
del crecimiento por parte de las células endoteliales y de los macrófagos favorece la proliferación de las
células musculares lisas y la secreción de las proteínas de la matriz extracelular.
El depósito de sustancias químicas en la pared vascular puede producir lesiones tóxicas en los vasos.
Las consecuencias de la agresión vasculotóxica están condicionadas por las interacciones de las células
vasculares y no vasculares, y por factores no celulares como las proteínas de la matriz extracelular, los
factores de la coagulación, hormonas, complejos inmunes y lipoproteínas del plasma. Además, la
respuesta de los vasos a los agentes tóxicos pueden estar modulada por factores mecánicos y
hemodinámicos.
TOXICOS VASCULARES
Nicotina
La nicotina, un alcaloide vegetal, produce a dosis farmacológicas aumento de la frecuencia cardíaca y de
la presión arterial como consecuencia de la estimulación de los ganglios simpáticos y de la medula
suprarrenal. Crónicamente induce aterosclerosis.
Cocaína
El abuso de cocaína se asocia habitualmente a trastornos cardiovasculares. Por sus acciones centrales, la
cocaína provoca aumento de las concentraciones circulantes de catecolaminas y un estado de
vasoconstricción generalizada. La hipertensión, el infarto agudo del miocardio y los accidentes
cerebrovasculares son complicaciones vasculares importantes. En las embarazadas, las lesiones
vasculares inducidas por la cocaína se han asociado a abortos espontáneos.
A continuación un esquema de los mecanismos de cardiotoxicidad de la cocaína.
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Anticonceptivos orales
Los esteroides anticonceptivos tomados por boca producen trastornos tromboembólicos como flebitis
de las venas profundas y embolias pulmonares. También se han observado trombosis venosas
intracraneales y aumento secundario del riesgo de accidentes cerebrovasculares.
Vitamina D
La hipervitaminosis D produce degeneración de la media, calcificación de las arterias coronarias y
proliferación de las células musculares lisas en los animales de laboratorio.
Oxígeno
La administración de oxígeno a un prematuro puede provocarle vasoconstricción y obstrucción
irreversible de los vasos retinianos, capaz de causar la ceguera permanente.
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Taller
1. Haga un listado de medicamentos que se asocien a incremento del QTc
2. Haga un listado de medicamentos que bloqueen canales de sodio
Realice la lectura del artículo Carleton, B.; Maxwell; Antoine T, Jenkins. Drug-induced heart failure.
American Journal of Health-System Pharmacy. 2011, 68: 1791-1804 y responda las siguientes preguntas:
3. ¿Cuál es el mecanismo por el cual se han asociado las tiazolidinedionas a falla cardíaca?
4. Actualmente la FDA retiró la precaución de riesgo de incremento cardiovascular en pacientes en
tratamiento con rosiglotazona. ¿Por cuál motivo?
5. ¿Cuál es el mecanismo de cardiotoxicidad de las antraciclinas? ¿Cuál es la dosis acumulada
relacionada con la cardiotoxicidad?
6. ¿Qué es la ciclofosfamida? ¿Qué manifestaciones cardiotóxicas se han generado con su
administración?
7. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal anti ERBB2 que se ha asociado a falla cardíaca.
¿Cuáles son los factores de riesgo que se han asociado a la presentación de falla cardíaca con este
agente biológico? ¿Cuál es el mecanismo de cardiotoxicidad? ¿Qué agentes parecen reducir la
progresión de la miocardiopatía?
8. ¿Qué pacientes tienen mayor riesgo de presentar cardiotoxicidad por AINEs? ¿Cuál es el
mecanismo por el cual los AINEs generan cardiotoxicidad?
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