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Projecte Final d’Estudis MÀSTER EN ENGINYERIA BIOMÈDICA EB PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Barcelona, Junio del 2012 Autora: Beatriz del Cisne Macas Ordóñez Directores: Domènec Ros Puig Javier Pavía Segura Realizado en: Unitat de Biofísica i Bioenginyeria. Departament de Ciències Fisiològiques I Facultat de Medicina (UB) PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN RESUMEN El análisis de los sistemas de neurotransmisión cerebral se ha convertido en una importante herramienta para el diagnóstico de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, al estar relacionadas con la alteración del buen funcionamiento en estos sistemas. La función dopaminérgica presináptica está relacionada con el transportador de dopamina (DAT) siendo el responsable de la recaptación de la dopamina desde la hendidura sináptica. Por tal motivo el DAT sirve como un indicador de la función dopaminérgica nigroestriatal constituyéndose en un método eficiente de ayuda al diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson. El objetivo del presente trabajo fue el análisis de la influencia del ruido en la cuantificación de estudios de SPECT. Para el estudio se utilizaron técnicas de simulación Monte Carlo. El proyecto incluye la cuantificación de estudios de SPECT simulados utilizando modelos numéricos obtenidos a partir de imágenes de RM de pacientes. Se simularon estudios con distintas relaciones señal/ruido. La comparación de los valores calculados de la captación específica estriatal con los valores teóricos permitió evaluar la exactitud y precisión del método de cuantificación y el efecto del ruido en la cuantificación. La cuantificación de la captación específica se realizó a partir de la comparación entre la captación en los núcleos estriatales y una región de referencia de captación no específica. Debido a que la cuantificación es una técnica dependiente del operador se realizó un análisis comparativo entre dos métodos, uno automático y otro manual, para la colocación de pequeños cilindros sobre las regiones de interés estriatales. La cuantificación de la captación en estos cilindros permitió estimar la captación estriatal. Los resultados obtenidos muestran que al disminuir el número de cuentas aumenta la dispersión de los valores calculados de captación específica. Este resultado es más evidente para valores de captación específica baja, donde la diferencia en muchos de los casos es notable. Así mismo, la comparación de los resultados obtenidos con el método automático y el método manual, indica que el método automático puede resultar más indicado en los casos en los que el ruido presente en las imágenes haga difícil la colocación manual de los cilindros sobre las regiones estriatales. 1 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 2 3 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN ÍNDICE RESUMEN 1 ÍNDICE GENERAL 3 INTRODUCCIÓN 5 MEMORIA 7 1. Teoría 7 1.1 Enfermedad de Parkinson 7 1.2 Diagnóstico por la imagen de la EP 8 1.2.1 Introducción a SPECT 9 1.2.2 Formación de la imagen 11 1.2.3 Efectos degradantes en la formación de proyecciones en SPECT 13 1.2.4 Trazadores utilizados en el diagnostico de la enfermedad de Parkinson 15 1.2.5 Cuantificación de los estudios de SPECT en el sistema dopaminérgico 16 1.3 Simulación Monte Carlo 16 1.4 Reconstrucción tomográfica en SPECT 17 1.5 Objetivos 19 2 Materiales y métodos 20 2.1 Modelos numéricos 20 2.2 Simulación 20 2.3 Reconstrucción 21 2.4 Normalización 21 2.5 Cuantificación 21 3 Resultados 22 3.1 Simulación 22 3.2 Reconstrucción 23 3.3 Normalización 24 3.4 Cuantificación 25 4 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 4.-Conclusiones y Recomendaciones 35 Agradecimientos 36 Bibliografía 37 Anexos 39 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN INTRODUCCIÓN La enfermedad de Parkinson (EP), se produce por una disminución o degeneración de las neuronas dopaminérgicas, generándose síntomas tales como: temblor, rigidez, bradiquinesia y pérdida de los reflejos posturales. Hoy en día sigue siendo objeto de investigación conseguir un método efectivo que permita la curación de la EP, sin embargo se han desarrollado nuevas técnicas de diagnóstico que posibilitan la pronta detección de la enfermedad. Tal es el caso de la cuantificación de estudios de SPECT (Single Photon Emission Tomography) del transportador de la dopamina que contribuye al diagnóstico precoz de la enfermedad. Las guías de la European Association of Nuclear Medicine (EANM), señalan que el procedimiento de adquisición de los estudios de SPECT de neurotransmisión cerebral con ligandos marcados con 123I; deberían recoger un número mínimo de 3’000.000 totales de cuentas para obtener imágenes óptimas. Existen diversos parámetros que influyen directamente en la calidad de las proyecciones obtenidas por SPECT y debido a su elevado grado de sofisticación tecnológica se requiere un estricto proceso que garantice la confiabilidad de los resultados. En el presente proyecto de investigación se pretende realizar un análisis de la influencia del ruido en la cuantificación de estudios de SPECT. Para ello, se estudiará como se ven afectados los resultados de la cuantificación al variar el número de cuentas totales obtenido en la adquisición de los datos. Para el desarrollo de este trabajo se han utilizado algoritmos desarrollados por el Grupo d'Imatges Biomédiques de la Universitat de Barcelona (GIB-UB). 5 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 6 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN MEMORIA 1. Teoría 1.1 Enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson (EP), está caracterizada por un proceso neurológico, degenerativo crónico de las vías dopaminérgicas nigroestriatales. Los síntomas característicos de la EP incluyen: Temblor, Rigidez, Braquinesia (lentitud del movimiento) y perdida de los reflejos posturales. La EP está asociada a una degeneración de la sustancia negra (SN) produciendo como consecuencia la disminución de la dopamina. Esta disminución tiene como resultado un deficiente control del movimiento que constituye uno de los principales síntomas de la enfermedad. Los ganglios basales (GB) están formados por el cuerpo estriado (integrado por los núcleos caudado y putamen, que son contiguos), globo pálido (GP), sustancia negra (SN), núcleo subtalámico de Luys (NST), y tálamo óptico (TO), que no se incluye estrictamente como GB, pero está íntimamente conectado con estas estructuras. El Globo pálido (GP) y el putamen forman el núcleo lenticular. (Ver Fig. 1.1) La EP produce una progresiva desaparición de las neuronas dopaminérgicas del sistema nigroestriatal, con despigmentación y consecuente gliosis, mientras que en las neuronas supervivientes se ven los cuerpos de Lewy (CL). Las funciones de los ganglios basales incluyen: mantenimiento de la postura del cuerpo y extremidades; generación de movimientos espontáneos (parpadeo) y automáticos que acompañan a un acto motor voluntario (balanceo de brazos al andar). [4] 7 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig 1.1 Ganglios basales Corte sagital en el que se aprecia el cuerpo estriado (caudado y putamen); globo pálido (GP), sustancia negra (SN), núcleo subtalámico; tálamo y núcleo rojo. 1.2 Diagnóstico por la imagen de la EP en medicina nuclear Una característica de las imágenes de medicina nuclear es la detección y caracterización de trastornos vinculados con alteraciones de la función; esto es importante al considerar que las anormalidades en la fisiología preceden a los cambios posteriores de estructura que se observan en las imágenes radiográficas. La tomografía computarizada por emisión de radiación incluye dos técnicas: Tomografía por emisión de fotones (SPECT) y Tomografía por emisión de positrones (PET); Estas técnicas están basadas en la administración de trazas de un compuesto biológicamente activo que ha sido previamente marcado con algún emisor de positrones (PET) o de fotones gamma (SPECT). Tanto PET como SPECT presentan una alta sensibilidad y especificidad y tiene la capacidad de poner de manifiesto las alteraciones en los ganglios basales, motivo por el cual son empleadas para determinar el patrón de metabolismo-perfusión cerebral en diversos estadios de la enfermedad y así también determinar el riesgo de padecer la EP. Debido a que la técnica de SPECT es más accesible para los entornos hospitalarios, hoy en día se ha convertido en la mejor elección para diagnosticar la EP. 8 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 1.2.1 Introducción a SPECT Un tomógrafo para SPECT no es más que una gammacámara de uno o más cabezales detectores que tiene la capacidad de girar alrededor de un eje central para adquirir una serie de proyecciones de la distribución del trazador en el interior del paciente, desde diferentes ángulos. Una gammacámara es un sistema de detección in vivo que proporciona proyecciones bidimensionales de la distribución de un trazador emisor gamma que ha sido administrado previamente al paciente. Estas imágenes reciben el nombre de gammagrafías. Una gammacámara está formada por uno o más cabezales detectores montados sobre un soporte que permite colocar el cabezal detector en cualquier orientación alrededor del paciente y una estación de trabajo en donde los datos adquiridos serán procesados y visualizados. (Ver Fig. 1.2) Fig. 1.2 Gammacámara En la figura. Se muestra una gammacámara con un cabezal detector de campo rectangular Cada cabezal detector esta formado por un colimador y un detector basado en un detector de centelleo sólido (Fig. 1.3). Este detector además de detectar la radiación gamma es capaz de proporcionar información de la posición en la que se ha producido la interacción del fotón, la energía cedida por el fotón en la interacción y la dirección de procedencia del mismo. 9 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 1.3 Cabezal detector En la figura se muestra el esquema del cabezal detector de una gammacámara de campo circular a) Corte lateral: colimador (1), cristal de NaI (Tl) (2), guía de luz (3), fotomultiplicadores (4), blindaje (5). b) Corte transversal que muestra el recubrimiento del cristal por la red hexagonal de fotomultiplicadores. Colimador El colimador es un dispositivo antepuesto al detector cuya función es la de permitir la llegada al cristal detector únicamente de aquellos fotones que inciden en una determinada dirección. De esta forma, cada fotón detectado puede proceder de la desintegración de cualquier átomo del radioisótopo contenido en una línea que sigue esta dirección. Es por este motivo que la imagen resultante es la proyección de la distribución del trazador en esa dirección. Un colimador esta caracterizado por su resolución espacial que determina la capacidad de discriminación de dos puntos separados y su sensibilidad que es la relación existente entre el número de fotones que llegan a la superficie del detector frente a aquellos que inciden sobre el colimador. 10 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Los colimadores más frecuentemente utilizados son los de orificios múltiples, que están formados por una lámina gruesa de un determinado material de alta densidad, generalmente plomo, en la que se encuentran distribuidos uniformemente una gran cantidad de orificios cuya disposición en red en la lámina suelen ser hexagonales. (Fig. 1.4) Fig. 1.4 Detalle de los orificios de un colimador de orificios paralelos múltiples Detector El detector se encuentra dentro del cabezal y contiguo al colimador. Su función es detectar los fotones gamma que atraviesan el colimador, determinar la posición de interacción y la energía cedida en la interacción. Consta de un cristal de centelleo en forma de lámina, una guía de luz y un conjunto de fotomultiplicadores (PMT). Todos estos elementos se encuentran en el interior de un contenedor de material de alta densidad que actúa como blindaje frente a la radiación externa no deseada. 1.2.2 Formación de la imagen La imagen gammagráfica es una imagen digital bidimensional constituida por una matriz numérica cuyos elementos se denominan píxeles. Esta imagen se corresponde con toda o con una parte del cristal detector. Cada elemento contiene el número de fotones detectados en la superficie del detector que le corresponde. A cada fotón detectado se le suele denominar como suceso o cuenta. Cada fotón gamma que interacciona con el cristal del detector, ya sea por efecto fotoeléctrico o Compton, cede toda o parte de su energía. En el cristal de centelleo, esta energía se convierte en un gran número de fotones luminosos, proceso conocido como centelleo. 11 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Una fracción de estos fotones incide sobre el fotocátodo de cada fotomultiplicador, produciendo a su salida una débil señal, que es amplificada mediante un preamplificador. Como resultado se obtiene un pulso que es mayor en los fotomultiplicadores más cercanos al lugar donde se ha producido la interacción del fotón con el cristal. (Ver Fig. 1.5) Fig. 1.5. Determinación de la coordenada de posición del lugar de interacción de un fotón en el cabezal detector de una gammacámara. Las señales de salida de todos los fotomultiplicadores se conducen hacia un circuito suma, que proporciona una señal proporcional a la energía cedida por el fotón. Al añadir un colimador al detector este último se transforma en un sistema de formación de imágenes que representan la biodistribución del trazador. Para que un sistema sea capaz de formar imágenes es necesario que todos los fotones originados en un punto del objeto únicamente puedan ser detectados en un punto del detector. Como el colimador permite conocer la dirección de procedencia de cada fotón detectado, pero no garantiza que en esa dirección se encuentre el átomo que lo ha emitido a menos que podamos garantizar que no ha habido dispersión entre la emisión y la detección. Para ello, la energía medida debe corresponderse con la energía de emisión del fotón. Las imágenes gammagráficas contienen básicamente dos tipos de información. Por un lado la de la localización de los fotones que han intervenido en su formación y, en segundo lugar, la de la actividad del trazador. 12 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 1.2.3. Efectos degradantes en la formación de proyecciones en SPECT Existen distintos fenómenos físicos asociados a la interacción radiación-materia y a la respuesta del sistema colimador/detector que degradan las proyecciones adquiridas en SPECT. A continuación se presenta una descripción de estas degradaciones. Atenuación La atenuación es un fenómeno que consiste en que ciertos fotones que fueron originados en el interior del paciente y dirigidos a un punto del detector son absorbidos o dispersados por los tejidos que atraviesan. (Fig. 1.6) Por lo tanto únicamente una parte de los fotones emitidos podrán llegar al detector. La atenuación depende de la naturaleza del tejido atravesado, de su espesor y de la energía de los fotones. De esta forma, los fotones procedentes de aquellas estructuras que tengan menor cantidad de tejidos interpuestos en su trayectoria al detector, contribuyen en mayor proporción en la imagen gammagráfica que aquellos que tengan que atravesar un mayor espesor de tejido. El efecto de la atenuación de fotones es el responsable de que para obtener la imagen de un determinado órgano se deba colocar el detector por la parte del cuerpo del paciente en la que el órgano de estudio se encuentre más próximo a la superficie, minimizando así el efecto de la atenuación en este órgano. Fig. (1.6) Atenuación de Fotones Se observa como los fotones incidentes son absorbidos al atravesar un medio. 13 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Dispersión La dispersión consiste en la inclusión de fotones que han sido desviados de su dirección original antes de haber llegado al detector. La inclusión de estos fotones supone una contaminación en la imagen, ya que se incluye información correspondiente a otra posición. Para eliminar este efecto se debería incluir en la imagen aquellos fotones cuya energía está dentro de la ventana de energía seleccionada, centrada en la energía de los fotones emitidos. Este fenómeno depende de las interacciones de la materia dentro del cuerpo o en el propio detector, así como también del material y espesor de los tejidos atravesados por los fotones. [5] Ruido Todo recuento radiactivo sigue una distribución estadística de Poisson. Debido a que el contenido de cada celdilla de una imagen digital representa el recuento de los fotones detectados en su posición, cada píxel de una imagen gammagráfica seguirá una distribución de este tipo. Por tal motivo, en las imágenes gammagráficas habrá siempre la presencia de ruido que será inevitable, sobre todo al tener en cuenta la limitación por cuestiones dosimétricas en la actividad que se administra al paciente que tiene como consecuencia que el número de fotones obtenidos en cada píxel sea siempre menor que el deseable. (Ver Fig. 1.7) Fig. 1.7 Proyecciones de SPECT Se muestra dos proyecciones de SPECT con un nivel de ruido alto (izquierda) y medio (derecha) 14 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Respuesta del sistema (PSF) La imagen generada por una fuente puntual no es en si un punto, sino una distribución de intensidades en la matriz de proyección, a lo que se denomina Respuesta Impulsional o Respuesta del sistema (PSF: Point Spread Fuction) y determina la resolución espacial del sistema. Las principales causas de esta degradación corresponden a la imprecisión del sistema en la determinación de la posición de cada interacción así también del tamaño de los orificios y dependerá de la distancia entre a la fuente y el colimador. (Ver Fig. 1.8) [5] Fig. 1.8 Respuesta del sistema a una fuente puntual situada a varias distancias del colimador 1.2.4 Trazadores utilizados en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson Para estudiar la presinapsis dopaminérgica, que está relacionada con la EP y otros trastornos del movimiento, se utilizan algunos trazadores análogos a la cocaína que están marcados con 123I, tales como 123I-FP-CIT (DaTSCAN) y el 123I-β –CIT. Este trazador se une al DAT y, por tanto, si existe una mayor concentración de DAT, la captación será mayor. Así, la medida de la concentración del trazador en una región es una medida indirecta de la cantidad de transportador que contiene. La técnica de SPECT usa estos trazadores para analizar in vivo el transportador de la dopamina. Una de las desventajas de utilizar el 123 I-β –CIT, fue su lenta cinética ya que requería 24 horas después de su administración, para realizar la adquisición de las imágenes. 15 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN El DaTSCAN tiene una específica y alta afinidad con el transportador de la dopamina de tal forma que solo requiere un periodo de 3 a 6 horas después de su administración para adquirir el estudio de SPECT. Esta rápida cinética resulta de gran utilidad en el diagnóstico de la Enfermedad de Parkinson mediante SPECT. 1.2.5 Cuantificación de los estudios de SPECT en el sistema dopaminérgico. En la evaluación de los estudios de SPECT, con 123 I-FP-CIT suele realizarse un análisis cualitativo de las imágenes, debido a que se visualiza fácilmente la captación estriatal, y puede determinarse si esta captación es normal o está disminuida. Sin embargo, la cuantificación de la captación específica es útil para corroborar la valoración de estos estudios, y puede ser útil en aquellos casos en los cuales el análisis visual no es concluyente. La cuantificación se realiza mediante el cálculo del índice de captación especifica (SUR: Specific Uptake Ratio) definido como: donde Ce corresponde a la concentración media del trazador en las regiones de interés (ROI: Region of Interest) del estriado y Co representa la concentración media del trazador en un área de referencia usualmente localizada en la zona occipital de captación no específica. En la mayoría de los casos, las ROIs son delimitadas manualmente por un operador, lo que conduce a unos resultados que dependerán directamente del operador, razón por la cual es imprescindible que el personal esté cualificado, para así obtener resultados fiables. [5] 1.3 Simulación Monte Carlo La simulación Monte Carlo (MC) implica la utilización de una serie de técnicas matemáticas que requieren el uso de números generados aleatoriamente. 16 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Por medio de técnicas MC fue posible realizar una simulación en la que se disponía de los mapas de atenuación y actividad permitiendo generarse resultados parecidos al emplear la técnica de SPECT. Debido a la naturaleza estocástica de la emisión de radiación, transporte y procesos de detección, las técnicas de imagen de SPECT y PET, se suelen modelizar mediante técnicas de simulación MC. La simulación Monte Carlo aplicada a técnicas de imagen tales como SPECT y PET se utiliza para diseño y selección de detectores/colimadores, modelización de la respuesta de los sistemas colimador/detector, estudio del efecto de las degradaciones que afectan las imágenes, desarrollo y evaluación de métodos de corrección de degradaciones y diseño y evaluación de protocolos de cuantificación. 1.4 Reconstrucción tomográfica en SPECT Una vez se han obtenido las proyecciones, se procede a la reconstrucción de la distribución tridimensional del trazador utilizando algoritmos de reconstrucción tomográfica. El objetivo de la reconstrucción tomográfica en SPECT es obtener una distribución tridimensional a partir de proyecciones que son imágenes bidimensionales. La forma mas utilizada de resolver este complejo problema es reducirlo a la resolución de múltiples problemas más sencillos consistentes en obtener la distribución del trazador en una sección transaxial del objeto partiendo de la parte de las proyecciones que le corresponde. Es decir una determinada fila de cada una de las proyecciones. Habitualmente, esta información se agrupa en una imagen que se denomina sinograma, en la que se apila una misma fila de todas las proyecciones. Se trata de una representación en la que el eje de abscisas se corresponde con la posición en la fila (coordenada x de la proyección) y el eje de ordenadas con el ángulo correspondiente a cada proyección. (Fig. 9) El algoritmo de reconstrucción más utilizado es el de retroproyección filtrada. Este método consiste en retroproyectar las proyecciones previamente filtradas por un filtro de 17 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN rampa. Al aplicarles el filtro de rampa necesario antes de retroproyectar, el ruido se magnifica obteniéndose unas imágenes tomográficas inaceptables en la mayoría de los casos. Es por este motivo que junto con el filtro de rampa debe aplicarse un filtro paso baja de forma que se amortigüen las altas frecuencias asociadas al ruido. Fig. 1.9 Reagrupamiento de información al pasar de proyecciones a sinogramas. La figura muestra dos secciones: una obtenida para un ángulo determinado. i, que corresponde a la proyección adquirida en este ángulo; la otra corresponde a la fila j y constituye el sinograma de esta fila. Para que la reconstrucción sea correcta es necesario asumir que la distribución del trazador sea estacionaria, de modo que las proyecciones correspondan al mismo objeto. En caso de que existan movimientos del paciente o que la cinética del trazador sea tal que la distribución no se haya estabilizado, la reconstrucción no es válida y conduce a resultados erróneos. Una vez obtenida la distribución tridimensional del trazador, es posible visualizar secciones en cualquier orientación (transaxial, sagital, coronal u oblicua). 18 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 1.5 OBJETIVOS Objetivo General Estudiar el efecto del número de cuentas en la cuantificación de estudios de SPECT de neurotransmisión en el sistema doaminérgico nigroestriatral. Objetivos Específicos Simular por medio de SimSET estudios de SPECT de neurotransmisión en el sistema dopaminérgico nigroestriatal Reconstruir mediante Retroproyección filtrada (FBP) los estudios antes citados y normalizarlos a un espacio estándar. Cuantificar y determinar cómo afecta el ruido en estudios de SPECT. 19 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 2. MATERIALES Y MÉTODOS 2.1 Modelos numéricos Los modelos numéricos utilizados para la simulación fueron obtenidos de una base de datos de modelos numéricos de actividad y atenuación del Grup d’Imatges Biomèdiques de la Universitat de Barcelona (GIB-UB). Esta base de datos había sido obtenida a partir de RM de un grupo control de sujetos normales. Se seleccionaron 3 modelos representativos del conjunto de la población. Uno de los modelos tenía un volumen del estriado correspondiente al promedio de la población, otro menor y otro mayor. 2.2 Simulación La simulación se realizó mediante el simulador Monte Carlo SimSET, modelando la respuesta del sistema SPECT, para obtener el conjunto de proyecciones en 3 sujetos distintos. El 123 I es un radionúclido que tiene una emisión principal de fotones de 159 keV (abundancia aproximada del 97%) y fotones de energías más altas (abundancia aproximada del 3%). La sensibilidad del sistema detector para los fotones de alta energía es mucho mayor que la correspondiente a los fotones de 159 keV, puesto que atraviesan el plomo del colimador con más facilidad. Por ello, se tuvo que emplear un simulador adaptado a este radionúclido [1]. En el proceso de simulación fue necesario considerar: La digitalización de los modelos se realizó utilizando una matriz de 256x156x116, con un tamaño de vóxel de 0,9375x0,9375x1,5 mm3. La simulación de los fotones de la emisión principal de 159 keV del 123 I fue realizada de forma separada de los fotones de alta energía (529keV). Tomando en consideración que la simulación es aditiva, las proyecciones totales en SPECT se obtuvieron al sumar las proyecciones obtenidas para las diferentes energías de los fotones. Para cada uno de los tres modelos numéricos se realizaron 20 simulaciones para 5x105, 2x106 3x106, 4x106 de cuentas y para valores de SUR de 1, 2, 3, 4, 5 y 6. 20 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 2.3 Reconstrucción La reconstrucción se realizó utilizando el algoritmo de retroproyección filtrada (FBP). Para mejorar la relación seña/ruido y, como paso previo a la recontrucción, las proyecciones fueron filtradas utilizando un filtro Butterworth bidimensional con una frecuencia de corte de 0,642 cm-1 y orden del filtro de 5. 2.4 Normalización La normalización consiste en una serie de modificaciones en las imágenes, que implican rotación, traslación y realización de pequeñas modificaciones con la finalidad de ajustar los estudios de los pacientes con los de un patrón de SPECT. El objetivo de este procedimiento es el de facilitar la ubicación inicial de las ROIs de forma automática. 2.5 Cuantificación Una vez se dispone de los estudios en un espacio estándar y definidas las zonas de interés, es posible realizar la cuantificación. Para la cuantificación se utilizó un conjunto de 6 cilindros colocados inicialmente de forma automática. Es posible modificar tanto el tamaño como la posición de cada cilindro, si el usuario lo considera necesario. Al ejecutar el proceso de cuantificación se calcula la captación media dentro de cada cilindro y se calcula la SUR en cada caso, utilizando como referencia una región de interés de captación no específica situada en la región occipital. Este proceso fue desarrollado por medio de QuantiDOPA desarrollado por GIB-UB; en el cual se procesaron los 540 estudios de SPECT, de los que se conocen el valor de SUR teórica. Con esta información se pudo realizar una comparación los valores de SUR calculados con respecto a los valores de SUR teórica. 21 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 3. RESULTADOS 3.1 Simulación Tanto los mapas de atenuación como los de actividad nos proporcionaron la distribución espacial de coeficientes de atenuación y de actividad necesaria para la simulación. La Fig. 3.1 muestra secciones axiales de la imagen de RM original y de los mapas de actividad y atenuación empleados en la simulación. En el mapa de atenuación se aprecia la división entre tejido cerebral y tejido óseo. En el mapa de actividad se observa la región cerebral de fondo no específico y los núcleos Caudado y Putamen con una mayor intensidad asociada a la captación específica. Fig. 3.1 Imagen de RM de un sujeto control (izquierda) y mapas de actividad (centro) y atenuación (derecha) del modelo numérico. En la Fig. 3.2, se muestra el conjunto de proyecciones resultantes de la simulación para 0.5, 2 y 4 millones de cuentas y para valores de SUR de 2, 4 y 6. De las proyecciones mostradas en la Fig. 3.2 se puede observar que a medida que el número de cuentas disminuye el ruido aumenta siendo las proyecciones con 4 millones de cuentas las que permiten una mejor visualización. 22 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 3.2 Proyecciones resultantes de la simulación con SimSET. Las imágenes se han normalizado convenientemente para su comparación visual utilizando la misma intensidad y contraste en la escala de color. 3.2 Reconstrucción En la Fig. 3.3 Se muestra un corte sagital de la imagen reconstruida a diferentes números de cuentas con SUR: 2, 4 y 6. En ella se aprecia que a medida que aumenta el numero de cuentas la imagen es más clara pudiéndose diferenciar de mejor forma los núcleos del resto del tejido cerebral. Asimismo, para SUR bajas no se diferencia el estriado del tejido cerebral cuando el número de cuentas es bajo. 23 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 3.3 Imagen Reconstruida 3.4 Normalización La Fig. 3.4 Muestra como la imagen reconstruida es llevada a un patrón de SPECT denominado Template que es común para todas las imágenes, de tal forma que se estandariza todas las imágenes a un espacio de trabajo común para todos los casos. La Fig. 3.4 muestra imagen reconstruida antes de ser normalizada y posteriormente se ve como se ajusta la imagen al Template seleccionado. Este proceso de normalización fue llevado a cabo en todos los casos. 24 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 3.4 Proceso de normalización 3.4 Cuantificación El proceso de cuantificación se realizó por medio de cilindros colocados en las diversas áreas de interés, para lo que se empleó un Template que tiene asignado automáticamente la posición de cada cilindro. Es posible modificar este diseño prestablecido, variando el radio, la altura y la posición de cada cilindro si el caso lo amerita. En la Fig. 3.5 se muestra el Template empleado, las posiciones de los distintos cilindros y la región de referencia. 25 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 3.5 Secciones del Template utilizado. Se muestran también las regiones cilíndricas en el estriado y la región de referencia utilizadas en la cuantificación Se puede observar en la Fig. 3.6 como quedan colocados los cilindros sobre la imagen normalizada utilizando el Template descrito. Fig. 3.6 Colocación automática de los cilindros. Las imágenes se han normalizado convenientemente para su comparación visual utilizando la misma intensidad y contraste en la escala de color. 26 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 3.7 Colocación manual de los cilindros. Las imágenes se han normalizado convenientemente para su comparación visual utilizando la misma intensidad y contraste en la escala de color. En las Figuras: 3.8, 3.9 y 3.10 se pueden observar los valores de SUR calculados para cada una de las situaciones simuladas con los tres modelos utilizados. En ellas se observa un comportamiento similar. Por un lado, los valores de SUR obtenidos tienen un comportamiento lineal frente a los valores teóricos simulados. Por otro lado, se observa una mayor variabilidad en los resultados a medida que disminuye el número de cuentas. 27 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 3.8 Sur Teórica con relacion a la Sur calculada para el Sujeto 1 Fig. 3.9 Sur Teórica con relacion a la Sur calculada para el Sujeto 2 28 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 3.10 Sur Teórica con relacion a la Sur calculada para el Sujeto 3 Debido al comportamiento similar que se presentó para los casos anteriores en los sujetos analizados se decidió considerarlos como uno solo (Fig. 3.11). Se observa que a medida que el número de cuentas aumenta, la dispersión disminuye, por lo tanto se genera menos variación en cuanto a los resultados obtenidos pudiéndose observar que para SURs bajas existe un cierto solapamiento en cuanto a resultados lo que en la práctica podría llevar a confusión en cuanto a los resultados al emplear pocas cuentas en los estudios de SPECT. 29 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 3.11 Sur Teórica con relacion a la Sur calculada para todos los Sujetos analizados La Fig. 3.12 muestra que en caso de emplear 4 millones de cuentas en diferentes sujetos existe menor variación en cuanto a los resultados obtenidos por lo que en ninguno de los casos se genera solapamiento de los valores obtenidos para los diferentes SUR calculados. 30 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 3.12 Sur Teórica con relacion a la Sur calculada para 4 millones de cuentas La Fig. 3.13 muestra el coeficiente de variación obtenido, en el conjunto de estudios simulados, para cada valor de SUR utilizando el método automático y el manual y les diferentes niveles de ruido simulados. Se puede observar que cuando se modifica manualmente las posiciones de los cilindros, los resultados presentan una menor variabilidad. También se observa que para bajos niveles de cuentas esta variabilitat no tiene un comportamiento estable debido a la mayor dificultad por parte del operador en colocar los cilindros. 31 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Fig. 3.13 Coeficiente de variacion en función de valor de SUR teórico 32 33 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Método Automático Estriado Número de cuentas SUR 2 X δ 4 δ/x E Max % X δ 6 δ/x E Max % X δ δ/x E Max % a b r 2 4 0,45 0,03 7% 13,63 1,05 0,04 4% 5,55 1,64 0,05 3% 3,95 0,30 -0,14 1,0000 2 0,43 0,04 9% 17,86 1,06 0,05 5% 6,17 1,67 0,06 4% 5,20 0,31 -0,18 1,0000 0,5 0,41 0,05 13% 28,16 1,05 0,09 9% 14,33 1,64 0,10 6% 12,60 0,31 -0,20 0,9995 Caudado Número de cuentas SUR 2 X δ δ/x E Max % 4 0,49 0,08 16% 19,58 2 0,46 0,08 16% 32,10 0,5 0,43 0,10 24% 51,79 4 X δ δ/x E Max % 1,18 0,09 8% 8,88 1,17 0,10 8% 8,85 1,18 0,16 14% 16,80 6 X 1,85 1,86 1,82 2 δ 0,11 0,13 0,16 δ/x E Max % a b 6% 4,69 0,34 -0,18 7% 7,16 0,35 -0,23 9% 14,18 0,35 -0,24 r 0,9999 0,9999 0,9977 X 1,43 1,47 1,46 δ 0,09 0,07 0,11 δ/x E Max % a b 6% 8,44 0,25 -0,09 5% 11,24 0,27 -0,13 7% 19,80 0,27 -0,16 r 1,0000 1,0000 0,9999 6 X 1,71 1,83 1,72 δ 0,06 0,06 0,10 δ/x E Max % a b 3% 5,53 0,30 -0,10 3% 7,33 0,33 -0,16 6% 10,88 0,32 -0,20 r 0,9999 1,0000 0,9985 6 X 1,99 2,18 1,99 δ 0,07 0,09 0,16 δ/x E Max % a b 3% 8,20 0,35 -0,12 4% 10,14 0,39 -0,17 8% 15,10 0,38 -0,25 r 0,9998 1,0000 0,9955 δ 0,09 0,06 0,10 δ/x E Max % a b r 6% 8,44 0,25 -0,09 1,0000 4% 8,58 0,27 -0,14 1,0000 7% 21,56 0,27 -0,15 1,0000 Putamen Número de cuentas SUR 2 X δ δ/x E Max % 4 0,41 0,03 7% 11,00 2 0,40 0,04 11% 26,39 0,5 0,38 0,06 14% 29,31 4 X δ δ/x E Max % 0,93 0,05 5% 6,63 0,94 0,07 7% 6,71 0,91 0,10 10% 24,10 6 2 Método Manual Estriado Número de cuentas SUR X 4 0,50 2 0,51 0,5 0,43 2 δ δ/x E Max % 0,03 7% 14,20 0,03 6% 18,96 0,05 11% 25,26 X 1,11 1,17 1,12 δ 0,04 0,06 0,07 4 δ/x E Max % 3% 4,80 5% 8,52 7% 12,41 2 Caudado Número de cuentas SUR X 4 0,58 2 0,61 0,5 0,48 2 δ δ/x E Max % 0,06 10% 20,35 0,05 8% 15,85 0,10 22% 46,53 X 1,30 1,39 1,32 δ 0,05 0,08 0,13 4 δ/x E Max % 4% 8,01 5% 11,27 9% 18,98 2 Putamen Número de cuentas SUR 2 X δ δ/x E Max % 4 0,41 0,03 8% 11,00 2 0,40 0,04 10% 25,97 0,5 0,38 0,05 14% 29,31 4 X δ δ/x E Max % 0,93 0,05 5% 6,63 0,95 0,06 6% 7,46 0,92 0,09 10% 23,32 6 X 1,43 1,49 1,46 2 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN De acuerdo a los resultados obtenidos de las tablas antes presentadas se puede mencionar que: Cuando se aplica el método manual en la cuantificación se obtiene una sobrestimación en los resultados en el caso del caudado y el estriado, mientras que no hay diferencias entre los valores obtenidos con los dos métodos para el putamen. Al comparar los resultados obtenidos con las simulaciones a 4x 106 cuentas con los de 5x105 cuentas se obtienen diferencias significativas para el estriado y caudado, mientras que para el putamen los resultados resultan similares. Las dispersiones medias son menores globalmente para el método manual que en el automático. A medida que aumenta el número de cuentas los errores medios disminuyen como seria de esperar, por lo tanto hay un aumento de la dispersión al disminuir el número de cuentas Se observa que la presencia del ruido en las imágenes de SPECT aumenta la dispersión y el error máximo en los resultados. 34 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 4. Conclusiones y Recomendaciones Conclusiones La utilización de técnicas Monte Carlo ha permitido disponer de estudios simulados de SPECT cerebral de neurotransmisión del sistema dopaminérgico en condiciones controladas. La relación entre los valores calculados y teóricos de la captación específica estriatal es lineal para los distintos niveles de ruido. La variabilidad anatómica no parece comprometer la relación lineal. Se ha caracterizado la dependencia de la varianza de los valores de captación específica estriatal con el número de cuentas de los estudios. Los errores máximos de la varianza para el conjunto del estriado son del 14% y del 28% para 4 y 0.5 millones de cuentas. Estos errores alcanzan los valores de 20% y 52% en el caudado y 11% y 29% en el putamen para 4 y 0.5 millones de cuentas. Los errores son similares en los dos métodos, manual y automático, de posicionamiento de los cilindros en el estriado. Recomendaciones Se recomienda que los estudios de SPECT sean realizados con el adecuado número de cuentas para de esta forma evitar los problemas que surgen al emplear pocas cuentas. En los casos en los cuales la colocación de las ROIs se dificulte esto en SUR bajas se podría considerar la utilización del método automático para la cuantificación. Se recomienda para futuros trabajos buscar valores de normalidad y observar si estos errores se traducen notablemente en cambios de sensibilidad y especificidad. 35 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN Agradecimientos En primer lugar quiero agradecer al Dr. Domènec Ros y al Dr. Javier Pavía, por brindarme la oportunidad para desarrollar mi Proyecto Final de Máster, permitiéndome formar parte del Departamento de Biofísica y Bioingeniería de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona, logrando iniciarme respecto a un área especifica, la de La Bioingeniería como es “El procesamiento de Imágenes Biomédicas”, Gracias por su tiempo y dedicación. A mis compañeras del departamento en especial a Berta Martí por haber sido mi guía a lo largo de este camino gracias por las incontables horas dedicadas a mi trabajo, siempre recordare su optimismo para hallarle solución a todo. Agradecer también Aida Niñerola por su apoyo en cuanto a programación, gracias ustedes me llevo un grato recuerdo de este proyecto. Finalmente agradecer a uno de motivos para mi superación profesional y personal “Mi Familia” A mis padres y hermanos. Gracias ya que pese a la distancia siempre han estado durante estos dos largos años alejada de casa, apoyándome y dándome la fuerza que necesitaba para seguir, en especial a mi Madre Beatriz por ser mi inspiración; La mujer mas admirable y luchadora que conozco; así mismo a gradecer a mi hermana y mejor amiga Janeth gracias por levantarme y apoyarme siempre. A todos ustedes Muchas GRACIAS… 36 37 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN BIBLIOGRAFíA 1] Crespo C. 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INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 41 PROCESAMIENTO DE ESTUDIOS DE SPECT DE NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL. INFLUENCIA DEL RUIDO EN LA CUANTIFICACIÓN 42