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Luis Fernando Donaires Toscano Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales UNMSM Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública Centro Nacional de Salud Pública Instituto Nacional de Salud Alphavirus: Virus Chikungunya (CHIKV) Familia: Togaviridae; Género: Alphavirus Vector: Aedes aegypti y Aedes albopictus También han sido involucrados: Culex sp, Mansonia sp Es un virus ARN monocatenario +. Tiene 3 genotipos: Asiático, África Occidental, ECSA Contiene proteínas: • Estructurales: C, PE2 (E2, E3), 6k, E1 • No estructurales: nsP1, nsP2, nsP3, nsP4 Simon-Djamel Thiberv et al. Chikungunya fever: Epidemiology, clinical syndrome, pathogenesis and therapy. Antiviral Research, Volume 99, Issue 3, September 2013, Pages 345–370 Fiebre Chikungunya Periodo de incubación: 3 - 7 días (rango, 2–12 días). El 3 – 28% presentan infecciones asintomáticas. La viremia suele durar 2-10 días y es mayor en los RN y > 60 años (más de 108 copias/mL) Staples JE, Breiman RF, Powers AM. Chikungunya fever: an epidemiological review of a re-emerging infectious disease. Clin Infect Dis. 2009 Sep 15;49(6):942-8. Manifestaciones clínicas de la fiebre Chikungunya Manifestaciones graves de la fiebre Chikungunya en un neonato de 7 meses Hiperalgesia de erupción maculopapular generalizada, acompañada de edema de manos y pies con los tobillos y muñecas hinchadas, sin inflamación típica de las articulaciones. Burt, Felicity J., et al. "Chikungunya: a re-emerging virus“. The Lancet 379.9816 (2012): 662-671. Manifestaciones clínicas de la fiebre Chikungunya Erupciones típicas con en pacientes con fiebre Chikungunya Rash maculopapular, petequias y eritrodermia en brazos (A), piernas (B) y pies (C). Burt, Felicity J., et al. "Chikungunya: a re-emerging virus“. The Lancet 379.9816 (2012): 662-671. Viremia y respuesta inmune después de la infección por el virus Chikungunya ufp/mL 106 ELISA P/N Viremia CHIKV IgM 20 Ac IgG Neutralizantes 2 -14 a -2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Días desde el inicio de la enfermedad OPS/OMS/CDC. Preparación y respuesta ante la eventual introducción del virus chikungunya en las Américas. Centros para la Prevención y Control de Enfermedades (CDC) y Organización Panamericana de la Salud. OPS/OMS/OMS. Washington D. C. 2011. Alphavirus: Chikungunya 50-70 nm Partículas virales Po-Ying Chia, Mary Mah-Lee Ng and Justin Jang Hann Chu. Chikungunya fever: A review of a re-emerging mosquito-borne infectious disease and the current status. Organización del genoma del CHIKV y sus productos 2 1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Kb 5’NTR (76nt) 3’NTR nsP1 nsP2 nsP3 nsP4 J C E3 E2 6K E1 (76nt) 5’Cap Poly (A) ORF 7498 77 11825 26S ARN ORF 7501 7567 11299 P1234 precursor (2474aa) Precursor estructural (12444aa) Cleavaje proteolítico (actividad nsP2) nsP1 535aa C 261aa E3 nsP2 798aa 64aa PE2 E2 nsP3 nsP4 530aa 611aa PROTEÍNAS NO ESTRUCTURALES 6K E1 61aa 435aa PROTEÍNAS ESTRUCTURALES Simon-Djamel Thiberv et al. Chikungunya fever: Epidemiology, clinical syndrome, pathogenesis and therapy. Antiviral Research, Volume 99, Issue 3, September 2013, Pages 345–370 423aa Análisis filogenético del CHIKV Filogrupo ECSA Océano Índico África del Este y Sur África Central 100 100 99 S27 83 Congo 100 Filogrupo Asiático 100 Filogrupo del África Occidental Cepa vacunal 0.02 Schuffenecker I, Iteman I, Michault A, Murri S, Frangeul L, et al. (2006) Genome microevolution of chikungunya viruses causing the Indian Ocean outbreak. PLoS Med 3(7): e263. DOI: 10.1371/journal pmed.0030263. Variaciones históricas y geográficas en la ecología CHIKV y los riesgos asociados a la salud humana Clúster del África Occidental Ciclos superpuestos Clúster Asiático Ciclos epidémicos domésticos Aedes aegypti (Ae. albopictus) Vectores silvestres + Aedes aegypti Pequeños brotes Epidemias Clúster ECSA Ciclos epidémicos domésticos Pequeños brotes: ecología descon. Epidemias Reemergencia en 2000’s Ciclos epidémicos domésticos Ae. Albopictus en Island e Italia Ae. Aegypti en la India Chevillon C. et al. The Chikungunya threat: an ecological and evolutionary perspective. Trends in Microbiology Vol.16 No.2, p 80-88. Ciclo de transmisión del CHIKV CICLO URBANO Ae. aegypti Ae. albopictus CICLO SELVÁTICO Ae. furcifer Ae. taylori Ae. luteocephalus Ae. africanus Ae. neoafricanus Ae. coustani Culex ethiopicus Mansonia fuscopennata Distribución actual de Aedes aegypti y Aedes albopictus Aedes aegypti Aedes albopictus Ae. aegypti y Ae. albopictus Chevillon C. et al. The Chikungunya threat: an ecological and evolutionary perspective. Trends in Microbiology Vol.16 No.2, p 80-88. Patogénesis de la Fiebre Chikungunya Tejido sinovial Circulación periférica Células Natural Killer (NK) CHIKV Vesículas apoptóticas que llevan CHIKV Bloqueo de la replicación CHIKV IFN- Macrófagos sinoviales) Fibroblastos sinoviales persistentemente infectados con CHIKV Macrófagos FNT-, IFN-, MCP-1 Artritis/artralgia crónica Sunit Kumar Singh and Salini Krishnan Unni. Chikungunya virus: host pathogen interaction. Rev. Med. Virol. 2011; 21: 78–88. Representación esquemática de la diseminación del CHIKV a diferentes tejidos y órganos Aedes aegypti Piel Células susceptibles: fibroblastos, macrófagos, y células endoteliales Fibroblastos Estadío intradérmico Drenaje de nódulos linfáticos Vasos sanguíneos Estadío sanguíneo Órganos blanco Hígado Músculo Articulaciones Cerebro Claudia Caglioti et al. Chikungunya virus infection: an overview. New Microbiologica, 2013: 36, 211-227, Patogénesis del virus Chikungunya Respuesta del INF Anticuerpos Células T Carga viral 2 – 4 días Picadura de mosquito y trasmisión CHIKV 3 – 5 días Presentación clínica (enfermedad aguda) Meses a años Presentación de síntomas de la enfermedad Olivier Schwartz and Matthew L. Albert. Biology and pathogenesis of chikungunya virus. Nature Reviews Microbiology 8, 491-500 (July 2010) Principales Alphavirus asociados a enfermedad Alphavirus Complejo antigénico Reservorio Enfermedad en el humano Semiliki Forest (SFV) SFV Desconocido Ross River SFV Mamíferos Fiebre, rash, artralgia Desconocido Chikungunya SFV Primates Fiebre, rash, artralgia Desconocido O’Nyong nyong SFV Desconocido Fiebre, rash, artralgia Desconocido Mayaro SFV Mamíferos Fiebre, rash, artralgia Desconocido Sindbis EEO Aves Fiebre, rash, artralgia Desconocido Encefalitis equina del oeste (EEO) EEO Aves Fiebre, encefalitis Caballos Encefalitis equina del este (EEE) EEE Aves Fiebre, encefalitis Caballos, aves Encefalitis equina Venezolana (EEV) EEV Roedores Fiebre, encefalitis Caballos Fiebre, encefalitis Enfermedad en los animales Caballos Thérèse Couderc, Marc Lecuit. Focus on Chikungunya pathophysiology in human and animal models. Microbes and Infection 11 (2009) 1197e1205. Características clínicas y demográficas de pacientes ambulatorios y hospitalizados por fiebre Chikungunya Pacientes ambulatorios (n=60) Pacientes hospitalizados (n=97) Todos los pacientes (n=157) OR (95% IC) a pa Edad (media en años DE) 47.9 19.3 64.3 17.6 57.9 19.8 … .001 N° de pacientes varones/mujeres (razón) 34/26 (1.3) 53/44 (1.2) 87/70 (1.24) 0.92[0.48-1.76] .86 1.75 1.6 2.44 1.5 2.1 1.6 … .005 1 1.2 1.68 1.25 1.4 1.3 … .007 Hipertensión arterial 23 (38) 36 (37) 59 (37.7) 0.97[0.5-1.8] 1 Diabetes 12 (20) 40 (41) 52 (33.3) 2.8[1.32-5.94] .008 Cardiopatía isquémica 3 (5) 22 (22.5) 25 (16.0) 5.57 [1.58-19.8] .03 EPOC 6 (10) 14 (14.4) 20 (12.7) 1.51[0.55-4.2] .11 IRC 3 (5) 8 (8.2) 11 (7.0) 1.7[0.3-1.49] .53 Características Tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta la admisión hospitalaria (media en días DE) Media (N° comorbilidades DE) Comorbilidades NOTA: Los datos son N° (%) de pacientes, a menos que se indique lo contrario. EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. a Para pacientes hospitalizados versus ambulatorios Gianandrea Borgherini et al. Outbreak of Chikungunya on Reunion Island: Early Clinical and Laboratory Features in 157 Adult Patients. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:1401–7 Comparación de las características clínicas de la Fiebre Chikungunya y Dengue Fiebre Chikungunya Dengue +++ ++ Mialgias + ++ Artralgias +++ +/- Cefalea ++ ++* Rash ++ + Discrasias sanguíneas (Sangrado) +/- ++ - +/- Leucopenia ++ +++ Neutropenia + +++ +++ ++ + +++ Características clínicas Fiebre (T > 38,9 °C) Shock Linfopenia Trombocitopenia NOTA. Las medias de los síntomas se determinaron a partir de estudios en los que las 2 enfermedades fueron comparadas directamente. Los símbolos indican el porcentaje de pacientes que muestran cada característica: +++, 70% -100%; ++, 40% -69%; +, 10% -39%; +/-, <10%; -, 0% * La cefalea fue frecuentemente retro-orbital. Staples JE, Breiman RF, Powers AM. Chikungunya fever: an epidemiological review of a re-emerging infectious disease. Clin Infect Dis. 2009 Sep 15;49(6):942-8. Dispersión del Aedes aegypti en el Perú 1984 - 2007 Colombia Ecuador 1994 1984 1995 1984 1985 1996 1996 Brasil 1996 1985 1986 1993 1992 2000 1985 Callao Bolivia Aedes aegypti Dispersión aédica Posible ruta de dispersión Fuente: Instituto Nacional de Salud Distribución de haplotipos (H1, H2, H3, H4 y H5) de Ae aegypti en el Perú Colombia Ecuador H4 H1 La Cruz Villa Primavera H4 H3 Castilla H1 H1 H1 Bagua Sullana Jaén H1 H5 Trujillo Tarapoto Brasil H1 H1 Jicamarca H3 Iquitos Comas Callao Pucallpa H2 H2 Quillabamba Camanti H2 Puerto Maldonado Bolivia Ciudades con evaluación genética del Aedes aegypti Pamela Yañez, Enrique Mamani, Jorge Valle, Paquita García, Walter León, Pablo Villaseca, Dina Torres, Cesar Cabezas. Variabilidad genética de Aedes aegypti mediante gen mitocondrial ND4 en algunas áreas endémicas para dengue, Perú. Cuadro clínico + Criterio epidemiológico Aislamiento viral Seroconversión IgM e IgG Diagnóstico Chikungunya Detección Genoma Histopatología ACCESIBILIDAD MÉTODOS DIRECTOS Aislamiento viral Detección de genoma CONFIANZA MÉTODOS INDIRECTOS Serología IgM Serología IgG Pruebas para muestras ≤ 5 días Virológicas: Aislamiento viral en línea C6-36. Moleculares: RT-PCR en tiempo real. Secuenciación genética (genotipos). Pruebas para muestras ≥ 6 días ELISA IgM para CHIKV ELISA IgG para CHIKV Ficha clínica Tipo de muestra Obtención de muestra Conservación de muestra Transporte de muestra Tipo de prueba Código de color Aditivo Muestra Análisis Sin aditivo Suero Química Serología Gel/Sin aditivo Suero Química Serología Citrato Plasma Coagulación EDTA Plasma Hematología Heparina Plasma Química Serología Citrato Plasma V.H.S. Fluoruro Plasma Glucosa Registrar los datos en la ficha de investigación En forma completa y legible del caso sospechoso Rotular el vial Rotular con plumón indeleble en la parte externa del vial la siguiente información: • Apellidos y nombres • Fecha de obtención • Procedencia Principios para el control del Chikungunya Cuarentena Tamizaje Huésped Donantes sangre u órganos Protección física Portadores y ciclos subclínicos AGENTE VECTOR Reservorios no humano? Inspección VACUNACIÓN TRANSMISIÓN HUESPED Educación Higiene Saneamiento Asistencia HUÉSPED COMUNICACIÓN Diagnóstico oportuno y tratamiento Control vectorial Larvas (larvicidas) Adultos (adulticidas) NOTIFICACIÓN Y VIGILANCIA Consultorio de febriles 1 Consultorio de febriles 2 Sala de espera y triaje amplio Debe contar con: - Personal enfermería permanente - Libro de registros de febriles - Asientos de espera - Sales de rehidratación oral - Paracetamol en tabletas y jarabe Laboratorio de EMG Debe contar con: - Personal lab. permanente - Analizador hematológico - Microscopio optico - Centrifuga y microcentrìfuga - Cámaras de Neubauer - Coloración Wright UNIDAD DE DENGUE Ambiente amplio, sin divisiones que permita la evaluación permanente de los pacientes hospitalizados. Debe contar con: - Personal médico y de enfermería permanente (24 horas del día) - Hojas de monitoreo en cada cama. - Kits de dengue para manejo de Grupo B y C - Tensiómetros pediátricos y de adultos, oximetros de pulso. - Mosquiteros. Fuente: Hospital Regional de Pucallpa Fuente: Hospital de Apoyo Iquitos CIETROP “Hugo Pesce - Maxime Kuczynski” Instituto Nacional de Salud