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1982
FUNDACION
Dr. J.R. Villavicencio
La vacuna contra el SIDA, ¿es una prioridad?
Prof. Dr. Oscar Fay
Director del Centro de Tecnología en Salud Pública
Universidad Nacional de Rosario
Rosario. Argentina
[email protected]
Resumen
La visión molecular de las enfermedades, la
identificación de genes bacterianos o virales, la
construcción y manipuleo de los mismos a través de la
ingeniería genética, el conocimiento de complejos y
desconocidos mecanismos de la repuesta inmune, el
almacenaje de información por parte de las células
intervinientes y la posibilidad de descifrar el lenguaje
químico comunicacional entre ellas, son sólo una parte
de los hallazgos biológicos más recientes, que han
permitido que la vacunología vaya adquiriendo ribetes
propios como para configurarse en una de las especialidades de las ciencias médicas. Ello ha significado
que dentro de las líneas de posibilidades de desarrollar
vacunas contra el SIDA, tanto preventivas como
terapéuticas, todos éstos hallazgos hayan tenido cabida
dentro de los desarrollos científicos en conseguirla en la
última década. No obstante, no se modificaron los pasos
clásicos de obtención de una vacuna utilizable en
humano, pero desarrolló la idea generalizada de que
habría una “demora científica” en conseguirla. En
realidad eso es debido a la extraordinaria capacidad de
mutar que tiene el virus VIH, su gran capacidad para
“camuflarse”, la inaccesibilidad a lugares elegidos como
“santuarios virales”, donde puede permanecer en forma
inactiva, la facilidad de infectar utilizando células transportadoras, la capacidad de recombinarse entre
distintos genotipos para generar un “virus diferente”, la
capacidad de hacerse resistente a agentes antivirales,
la variabilidad genética del virus en el mundo, para
mencionar sólo las más importantes, de las razones que
han impedido obtener una partícula inmunogénica
efectiva. Tampoco es un problema de presupuesto, se
discutió en Tailandia en julio de éste año, la posibilidad
de elevar el presupuesto internacional para éstos fines a
1.300 millones de dólares anuales. Las dificultades
técnicas en conseguir una vacuna contra el SIDA, algún
día pondrán ser superadas, ojalá sea lo antes posible.
Lo que es difícil recuperar es el tiempo perdido. Debe
incrementarse permanentemente el gasto en
prevención y especialmente en educación a todo nivel,
única forma de evitar que nuevas personas se
contagien. Realizar ambas cosas en forma permanente,
salvará muchas más vidas que emplear una vacuna. La
verdadera prioridad es no esperar el día en que la
vacuna efectiva aparezca, sino las acciones de
prevención aplicables en el mientras tanto. Se debe
tener una política de prevención y desarrollo de
infraestructura y recursos humanos para desarrollar
vacunas en forma permanente. Con ello se podrá
seguramente disminuir el número de infectados, y
disminuir la inversión en tratamientos para con el
remanente incrementar la inversión en prevención e
investigación. El círculo virtuoso de conocimiento y
aplicación se habrá cumplido, para generar más
conocimiento y por ende más beneficios a la sociedad.
Palabras clave: SIDA - vacuna
Abstract
The development of a considerable number of scientific
achievements, such as the molecular biology
mechanism of different diseases, the genetic
engineering technology, the molecular information
between cells, and the human genetic, among others,
have contributed to configure the Vaccinology field, as a
new vision of preventive medicine. In the last decade,
most of them have been very useful for the HIV infection
machinery knowledge and for the development of
different models for vaccine candidates, in preventive
and therapeutic Vaccines as well. The typical pathways
towards the reliable vaccine include different steps in
order to guarantee not only his safety, immunogenic and
reactogenic characteristic, but also the acceptable level
of social knowledge of the vaccine use. In this sense, the
necessary implementation of the ICE (information,
Communication and Education) Programs is mandatory
before the massive vaccination is implemented. The
scientific and political open discussion around the
vaccine impact in social behavior is emphasized in this
article. The apparently “scientific delay” in producing an
effective vaccine against HIV, is the consequence of the
broad viral capacity of mutation, the ability to hide, the
easy way to produce infection in carriers cells, the
feasibility for generating recombination among different
viral subtypes, and the fast capacity for developing viral
resistance to antiviral drugs, just to mention the most
important reasons, in spite of many other obstacles. It is
also discussed the real priority in obtaining the ideal
vaccine, if the preventive action is not previously and
continuously included in the massive program of
vaccination. The mentioned actions must be started
immediately, in order to decrease dramatically the
infection rate all over the world, whether the vaccine is
available or not.
Key Words: AIDS - vaccine
ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2004 | Nº XII | 035 - 039
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La vacuna contra el SIDA, ¿es una prioridad?
Es posible que uno de los capítulos de la Salud Pública
que haya recibido mayor impacto tecnológico para su
progreso en el último cuarto de siglo sea la vacunología.
La visión molecular de las enfermedades, la
identificación de genes bacterianos o virales, la
construcción y manipuleo de los mismos a través de la
ingeniería genética, el conocimiento de complejos y
desconocidos mecanismos de la repuesta inmune, el
almacenaje de información por parte de las células
intervinientes y la posibilidad de descifrar el lenguaje
químico comunicacional entre ellas, son sólo una parte
de los hallazgos biológicos más recientes. Todo esto fue
acompañado por desarrollos industriales, comunicacionales y de conocimiento social, que han dado un
perfil de identidad y desarrollo científico a la vacunología
de tal magnitud, que se ha tornado difícil hoy manejar
ningún tipo de enfermedad transmisible emergente, sin
que de inmediato no se inicie la tarea de desarrollar una
vacuna a fin de prevenirla. Vaya como ejemplo en éste
sentido la inmediata repuesta científica que generara la
aparición del SARS en tan sólo dos años.
Para el desarrollo de una vacuna contra el SIDA, las
grandes líneas de investigación pueden enrolarse en
generar vacunas preventivas, que impidan la infección,
o en vacunas llamadas terapéuticas, para ser utilizadas
en convivientes con VIH, en los que su efecto genere
una mejora de la repuesta inmune o eventualmente les
permita pasar a un estado de portador crónico sin
enfermedad clínica.
Se incluyen en ésta dos grandes posibilidades un
sinnúmero de estrategias, las que en su conjunto
constituyen los casi 80 proyectos que están siendo
estudiados en distintas fases de experimentación, en
distintos proyectos en el mundo.
Para el desarrollo de la vacuna los pasos son clásicos.
En principio, conseguir una partícula que genere
anticuerpos neutralizantes, usando virus inactivado, o
un trozo suficientemente antigénico del mismo, solo o
transportado en otro agente vector (por lo general
inocuo pero que contribuye o acelera la repuesta
inmune), o una molécula generada total o parcialmente
por manipuleo artificial, que mimifique el mecanismo del
virus VIH, pero que no sea infectiva, o un trozo de ADN
viral, o un agente transgénico animal o vegetal que
induzca una repuesta inmune sostenida. Todas estas
partículas o virus utilizados, deben generar una
repuesta inmune suficientemente generosa como para
neutralizar un virus que intente infectar al susceptible
(no infectado), ser sostenida durante un tiempo
suficientemente prolongado, aunque lo ideal sería en
forma permanente y ser totalmente inocuas, es decir no
producir ningún efecto colateral indeseable.
Por lo general esa fase no requiere de otra cosa que de
recursos humanos suficientemente entrenados y
capacitados, con un bajo nivel de inversión tecnológica.
Es decir, “cualquier país que se haya preocupado en
generar y mantener” éstos recursos está potencialmente preparado como para competir con éxito en ésta
etapa.
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Posteriormente las pruebas en animales, y en humanos
completaran las clásicas fases I a III, que ya han sido
internacionalmente establecidas y que son
absolutamente realizables en la medida de que cada
una se planifique, ajuste y cumpla con los requisitos
establecidos. De ellas han surgido las 25 a 28 vacunas
exitosas que están disponibles comercialmente contra
agentes infecciosos diversos, y otras 7 u 8 aparecerán
en la próxima década.
Vista así las cosas, pareciera que hay una “demora
científica” en conseguir una vacuna efectiva contra el
SIDA. En esto lo que podríamos decir, quizá como
justificación, que sólo lo demora las características del
virus VIH, por su extraordinaria capacidad de mutar, su
gran capacidad para “camuflarse “, la inaccesibilidad a
lugares elegidos como “santuarios virales”, donde
puede permanecer en forma inactiva, la facilidad de
infectar utilizando células transportadoras, la capacidad
de recombinarse entre distintos genotipos para generar
un “virus diferente”, la capacidad de hacerse resistente
a agentes antivirales, la variabilidad genética del virus
en el mundo, para mencionar sólo las más importantes,
han impedido obtener una partícula inmunogénica
efectiva. No sería necesaria una “supermolécula” que
genere una inmunidad efectiva en la gran mayoría de los
vacunados, si sólo fuera efectiva en un 50% de los
vacunados, se evitaría el 60% de los 14.000 nuevas
infecciones diarias, que hoy ocurren.
Tampoco es un problema de presupuesto, se discutió en
Tailandia en julio de éste año, la posibilidad de elevar el
presupuesto internacional para éstos fines a 1.300
millones de dólares anuales. En 1996 se constituyó un
fondo internacional a diez años de 10.000 millones, y es
común escuchar en los grupos líderes mundiales en
éstos desarrollos científicos: “ todo lo que necesitamos
es tiempo”.
Podríamos arriesgar incluso, y se lo hace permanentemente, hasta un plazo de tiempo, en los próximos tres,
en los próximos cinco, antes de diez años, etc.,
tendremos la vacuna. Entendemos que de ninguna
manera esto es serio, pero que a su vez es sumamente
perjudicial para un verdadero y efectivo control de la
pandemia, tanto en el presente como en el futuro. El
verdadero éxito de una vacuna está dado por “la
aceptabilidad del colectivo social de la vacuna, tanto en
las etapas preparatorias de su uso (las más cruciales)
como en la campaña misma. Más allá de los recursos
financieros necesarios.
Cuando en los comienzos de la década del 80, se
conocen los primeros casos de SIDA, nos encontrábamos planificando la vacunación masiva en los tres
reservorios de virus de hepatitis B más importantes del
mundo: Africa, China continental y el Amazona. La
hepatitis viral B, es una enfermedad hepática que había
infectado a la tercera parte de la humanidad y
continuaba su presencia activa en el mundo a partir de
algo más de 400 millones de personas infectadas
crónicamente que replicaban en su hígado al virus
causante de la enfermedad. Esta actividad era posible
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porque disponíamos de una vacuna segura, efectiva y
relativamente barata, obtenida de la inactivación de
Virus de Hepatitis B, proveniente de la sangre de
infectados crónicos.
La “materia prima” utilizada era de voluntarios
portadores de virus que donaban sangre. Como la
mayoría de los infectados en los países industrializados
que fabricaban vacuna, eran “reclutados” entre
trabajadores sexuales y adictos a drogas por vía
endovenosa, rápidamente se asoció la vacuna con el
SIDA y se la estigmatizó públicamente, pensando que
transmitía el virus de SIDA. Aunque esto es
técnicamente imposible, por el proceso químico de su
preparación, tuvo un doble efecto, por un lado debimos
suspender, por el fracaso, todos los programas de
vacunación masiva con vacuna “plasma humanoderivada”, pero generó rápidamente que se
desarrollara una vacuna por ingeniería genética, que no
tenía en ningún momento de su preparación la
presencia de VHB (virus de Hepatitis B), en alguna de
sus formas infectivas.
Así fue la primera vez que se incorporaron expertos en
comunicación científica y social, para diseñar
programas de capacitación y formación de recursos
humanos, que permitieran difundir un concepto de
credibilidad y aceptabilidad social de una vacuna, que
es considerada hoy día la primer vacuna contra el
cáncer (específicamente el hepatocarcinoma, que la
replicación sostenida del VHB produce en infectados
crónicos, no tratados). Un programa de una magnitud y
necesidad como la descripta, se calcula que fue
demorado en su efecto, por ésta razón, entre cinco y
diez años, con su consiguiente costo en vidas y nuevos
infectados. Recibimos una verdadera enseñanza desde
la opinión pública, único e inapelable juez en éstas
acciones: “La mejor vacuna puede fracasar si el sustrato
social no la reconoce como útil”.
En éstas algo más de dos décadas de “conocernos” (el
SIDA y los seres humanos), mucho se ha progresado en
éste conocimiento, pero en función de tan sólo una sola
vida que haya costados ésta enfermedad, de los
millones ya sumados, es realmente poco o nulo el éxito
de éste conocimiento.
Hay una tendencia a otorgarle poderes mágicos en el
imaginario colectivo actual, al uso de vacunas para
combatir enfermedades que realmente están fuera de
control sanitario como el SIDA: “cuando tengamos una
vacuna efectiva contra el SIDA, la enfermedad
desaparecerá”.
Nada más fuera de la realidad que esa afirmación. En
primer lugar, aunque existiera hoy el inmunógeno
realmente efectivo para fabricarla industrialmente,
deberá superar las fases de aprobación y control, que
en términos generales llevan al menos entre 3 y 5 años.
Ello incluye probar su efectividad en personas (fase III,
en pruebas de eficacia a gran escala): se deberá elegir
una población determinada de voluntarios, donde se
demuestre que las personas vacunadas no se
infectaron o lo hicieron en una proporción
significativamente menor, que aquellas en iguales
condiciones de riesgo no vacunadas, que contrajeron la
infección. Esto solo, y en términos de conductas
comparables de riesgo, merece toda una educación y
preparación previa de los voluntarios que requiere una
severísima selección y mucho tiempo de preparación.
Pero por otra parte, el país que acepte la realización de
éstas pruebas, decisión que debe ser avaladas por
opiniones científicas y políticas, deberá garantizar que
cubre todos los eventos de riesgo, no sólo desde el
punto de vista legal, sino también del sanitario, que no
posee ningún sesgo de discriminación y cumple
abiertamente con todos los requisitos legales
internacionales de ética. Para esto se requieren largo
tiempo de selección, preparación y garantías, que
deben discutirse abierta y largamente y no ser copiadas
de lo que otros países determinan o adopten, debe ser
un fiel reflejo de las reales características sociales y de
la propia enfermedad en el país en cuestión.
Finalmente, para proteger al país de la presión de
comprar a cualquier precio cualquier vacuna que salga
al comercio, aunque no sea útil para las características
virales de la región donde se emplee, deben
fortalecerse los centros de investigación especializados
en el tema, entrenar personal capacitado para todas las
etapas, generar una red de continencia psico-física de
las demandas que el protocolo o eventualmente la
campaña de vacunación genera con su dinámica de
implementación.
El país candidato deberá tener experiencia, acumulada
en varios años, al menos desde cuando se inicio la
terapia antiviral, con investigación de campo
preparatoria
que comprende: aislamiento y
caracterización del VIH prevalente en el país,
epidemiología molecular, con establecimiento de
cohortes y estudios de incidencia de VIH, estudios
sociales de comportamiento, información pública
regular y continuada a cargo de un departamento
especializado y centralizado en ciencias de la
comunicación en Salud y finalmente una creciente
campaña de prevención y educación, que lejos de
disminuir cuando se implemente la vacunación, deberá
multiplicarse exponencialmente tanto en recursos
económicos como en humanos.
Las dificultades técnicas en conseguir una vacuna
contra el SIDA, algún día pondrán ser superadas, ojalá
sea lo antes posible. Lo que es difícil recuperar es el
tiempo perdido, sin inversión en los puntos señalados, si
se quiere tomar una decisión acertada como país
candidato al uso de vacuna. Debe incrementarse
permanentemente el gasto en prevención,
especialmente en educación a todo nivel, única forma
de evitar que nuevas personas se contagien y además
invertir en los items señalados en el párrafo anterior.
Realizar ambas cosas en forma permanente, salvará
muchas más vidas que emplear una vacuna, para la
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La vacuna contra el SIDA, ¿es una prioridad?
cual no se preparó ni a la sociedad, ni los recursos
humanos especializados en su implementación, que es
como no garantizar su empleo racional y la utilidad para
el país.
La verdadera prioridad es no esperar el día en que la
vacuna efectiva aparezca, porque habrá pasado todo el
tiempo que se describió y una gran cantidad de nuevos
infectados habrán aparecido, lo que puede evitarse, en
gran parte, con acciones de prevención aplicables en el
mientras tanto. Se debe tener una política de prevención
activa en forma permanente que, se insiste, lejos de
descender cuando la vacuna sea viable, se incremente
invirtiendo en educación y formación de recursos
humanos.
Con ello se podrá seguramente disminuir el número de
infectados, y disminuir la inversión en tratamientos para
con el remanente incrementar la inversión en
prevención e investigación; esto permitirá, además, que
cuando haya vacunas accesibles, se compre la vacuna
que verdaderamente sea efectiva para la situación
epidemiológica real, y pueda incluso adquirirse la que
actúe contra el genotipo prevalente en el país, si así
fuera planteada su eficiencia.
Bibliografía
(1) Amara, R. R., J. M. Smith, S. I. Staprans, D. C. Montefiori, F. Villinger,
J. D. Altman, S. P. O'Neil, N. L. Kozyr, Y. Xu, L. S. Wyatt, P. L. Earl, J.
G. Herndon, J. M. McNicholl, H. M. McClure, B. Moss, and H. L.
Robinson. 2002. Critical role for Env as well as Gag-Pol in control of
a simian-human immunodeficiency virus 89.6P challenge by a DNA
prime/recombinant modified vaccinia virus Ankara vaccine. J. Virol.
76:61386146.
(2) Amara, R. R., F. Villinger, J. D. Altman, S. L. Lydy, S. P. O'Neil, S. I.
Staprans, D. C. Montefiori, Y. Xu, J. G. Herndon, L. S. Wyatt, M. A.
Candido, N. L. Kozyr, P. L. Earl, J. M. Smith, H. L. Ma, B. D. Grimm,
M. L. Hulsey, H. M. McClure, J. M. McNicholl, B. Moss, and H. L.
Robinson. 2002. Control of a mucosal challenge and prevention of
AIDS by a multiprotein DNA/MVA vaccine. Vaccine 20:19491955.
(9) Feinberg, M. B., and J. P. Moore. 2002. AIDS vaccine models:
challenging challenge viruses. Nat. Med. 8:207210.
(10) Fouts, T., K. Godfrey, K. Bobb, D. Montefiori, C. V. Hanson, V. S.
Kalyanaraman, A. DeVico, and R. Pal. 2002. Crosslinked HIV-1
envelope-CD4 receptor complexes elicit broadly cross-reactive
neutralizing antibodies in rhesus macaques. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 99:1184211847.
(11) Gaschen, B., J. Taylor, K. Yusim, B. Foley, F. Gao, D. Lang, V.
Novitsky, B. Haynes, B. H. Hahn, T. Bhattacharya, and B. Korber.
2002. Diversity considerations in HIV-1 vaccine selection. Science
296:23542360.
(12) Goulder, P. J., C. Brander, Y. Tang, C. Tremblay, R. A. Colbert, M. M.
Addo, E. S. Rosenberg, T. Nguyen, R. Allen, A. Trocha, M. Altfeld, S.
He, M. Bunce, R. Funkhouser, S. I. Pelton, S. K. Burchett, K.
McIntosh, B. T. Korber, and B. D. Walker. 2001. Evolution and
transmission of stable CTL escape mutations in HIV infection.
Nature 412:334338.
(13) Haglund, K., I. Leiner, K. Kerksiek, L. Buonocore, E. Pamer, and J.
K. Rose. 2002. High-level primary CD8_ T-cell response to human
immunodeficiency virus type 1 gag and env generated by
vaccination with recombinant vesicular stomatitis viruses. J. Virol.
76:27302738.
(14) Haglund, K., I. Leiner, K. Kerksiek, L. Buonocore, E. Pamer, and J.
K. Rose. 2002. Robust recall and long-term memory T-cell
responses induced by prime-boost regimens with heterologous live
viral vectors expressing human immunodeficiency virus type 1 Gag
and Env proteins. J. Virol. 76:75067517.
(15) Hanke, T., and A. J. McMichael. 2000. Design and construction of an
experimental HIV-1 vaccine for a year-2000 clinical trial in Kenya.
Nat. Med. 6:951955.
(16) Heller, L. C., and D. Coppola. 2002. Electrically mediated delivery of
vector plasmid DNA elicits an antitumor effect. Gene Ther.
9:13211325.
(17) Hofmann-Lehmann, R., J. Vlasak, A. L. Williams, A. L. Chenine, H.
M. McClure, D. C. Anderson, S. O'Neil, and R. M. Ruprecht. 2003.
Live attenuated, nef-deleted SIV is pathogenic in most adult
macaques after prolonged observation. AIDS 17:157166.
(3) Amara, R. R., F. Villinger, J. D. Altman, S. L. Lydy, S. P. O'Neil, S. I.
Staprans, D. C. Montefiori, Y. Xu, J. G. Herndon, L. S. Wyatt, M. A.
Candido, N. L. Kozyr, P. L. Earl, J. M. Smith, H. L. Ma, B. D. Grimm,
M. L. Hulsey, J. Miller, H. M. McClure, J. M. McNicholl, B. Moss, and
H. L. Robinson. 2001. Control of a mucosal challenge and
prevention of AIDS by a multiprotein DNA/MVA vaccine. Science
292:6974.
(18) Huang, Y., W. P. Kong, and G. J. Nabel. 2001. Human
immunodeficiency virus type 1-specific immunity after genetic
immunization is enhanced by modification of Gag and Pol
expression. J. Virol. 75:49474951.
(4) Amara, R. R., F. Villinger, S. I. Staprans, J. D. Altman, D. C.
Montefiori, N. L. Kozyr, Y. Xu, L. S. Wyatt, P. L. Earl, J. G. Herndon,
H. M. McClure, B. Moss, and H. L. Robinson. 2002. Different
patterns of immune responses but similar control of a simian-human
immunodeficiency virus 89.6P mucosal challenge by modified
vaccinia virus Ankara (MVA) and DNA/MVA vaccines. J. Virol.
76:76257631.
(20) Johnston, R. 2003. AIDSVAX results: an answer, or just more
questions? AIDS Patient Care STDS 17:4751.
(5) Babiuk, S., M. E. Baca-Estrada, M. Foldvari, M. Storms, D. Rabussay,
G. Widera, and L. A. Babiuk. 2002. Electroporation improves the
efficacy of DNA vaccines in large animals. Vaccine 20:33993408.
(22) Korber, B., B. Gaschen, K. Yusim, R. Thakallapally, C. Kesmir, and
V. Detours. 2001. Evolutionary and immunological implications of
contemporary HIV-1 variation. Br. Med. Bull. 58:1942.
(6) Bagley, K. C., M. T. Shata, D. Y. Onyabe, A. L. DeVico, T. R. Fouts, G.
K. Lewis, and D. M. Hone. 2003. Immunogenicity of DNA vaccines
that direct the coincident expression of the 120 kDa glycoprotein of
human immunodeficiency virus and the catalytic domain of cholera
toxin. Vaccine 21:3335
(23) Kwong, P. D., M. L. Doyle, D. L. Casper, C. Cicala, S. A. Leavitt, S.
Majeed, T. D. Steenbeke, M. Venturi, I. Chaiken, M. Fung, H.
Katinger, P. W. Parren, J. Robinson, D. Van Ryk, L. Wang, D. R.
Burton, E. Freire, R. Wyatt, J. Sodroski, W. A. Hendrickson, and J.
Arthos. 2002. HIV-1 evades antibody-mediated neutralization
through conformational masking of receptor- binding sites. Nature
420:678682.
(7) Barouch D et al. Immunogenicity of heterologous prime-boost
vaccine regimens involving adenovirus serotypes 11 and 35. AIDS
Vaccine 04, Lausanne, Abstract 14.
038
(8) Farina, S. F., G. P. Gao, Z. Q. Xiang, J. J. Rux, R. M. Burnett, M. R.
Alvira, J. Marsh, H. C. Ertl, and J. M. Wilson. 2001. Replicationdefective vector based on a chimpanzee adenovirus. J. Virol.
75:1160311613.
(19) Isaacs R. Impact of pre-existing immunity on the immunogenicity of
Ad5-based vaccines. AIDS Vaccine 04, Lausanne, Abstract 69.
(21) Kjerrstrom, A., J. Hinkula, G. Engstrom, V. Ovod, K. Krohn, R.
Benthin, and B. Wahren. 2001. Interactions of single and combined
human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) DNA vaccines.
Virology 284:4661.
ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2004 | Nº XII | 035 - 039
1982
FUNDACION
Dr. J.R. Villavicencio
(24) Learmont, J. C., A. F. Geezy, J. Mills, L. J. Ashton, C. H. Raynes
Greenow, R. J. Garsia, W. B. Dyer, L. McIntyre, R. B. Oelrichs, D. I.
Rhodes, N. J. Deacon, and J. S. Sullivan. 1999. Immunologic and
virologic status after 14 to 18 years of infection with an attenuated
strain of HIV-1. A report from the Sydney Blood Bank Cohort. N.
Engl. J. Med. 340:17151722.
(25) Leitner, W. W., L. N. Hwang, M. J. DeVeer, A. Zhou, R. H. Silverman,
B. R. Williams, T. W. Dubensky, H. Ying, and N. P. Restifo. 2003.
Alphavirusbased DNA vaccine breaks immunological tolerance by
activating innate antiviral pathways. Nat. Med. 9:3339.
(26) Lieberman, J., and F. R. Frankel. 2002. Engineered Listeria
monocytogenes as an AIDS vaccine. Vaccine 20:20072010.
(38) Rodriguez-Cuevas, S., S. Barroso-Bravo, J. Almanza-Estrada, L.
Cristobal-Martinez, and E. Gonzalez-Rodriguez. 2001.
Electrochemotherapy in primary and metastatic skin tumors: phase
II trial using intralesional bleomycin. Arch. Med. Res. 32:273276.
(39) Rose, N. F., P. A. Marx, A. Luckay, D. F. Nixon, W. J. Moretto, S. M.
Donahoe, D. Montefiori, A. Roberts, L. Buonocore, and J. K. Rose.
2001. An effective AIDS vaccine based on live attenuated vesicular
stomatitis virus recombinants. Cell 106:539549.
(40) Sasaki, S., R. R. Amara, A. E. Oran, J. M. Smith, and H. L. Robinson.
2001. Apoptosis-mediated enhancement of DNA-raised immune
responses by mutant caspases. Nat. Biotechnol. 19:543547.
(27) MacGregor, R. R., R. Ginsberg, K. E. Ugen, Y. Baine, C. U. Kang, X.
M. Tu, T. Higgins, D. B. Weiner, and J. D. Boyer. 2002. T-cell
responses induced in normal volunteers immunized with a DNAbased vaccine containing HIV-1 env and rev. AIDS 16:21372143.
(41) Sauter, B., M. L. Albert, L. Francisco, M. Larsson, S. Somersan, and
N. Bhardwaj. 2000. Consequences of cell death: exposure to
necrotic tumor cells, but not primary tissue cells or apoptotic cells,
induces the maturation of immunostimulatory dendritic cells. J. Exp.
Med. 191:423434.
(28) Maeurer, M. J., P. Trinder, G. Hommel, W. Walter, K. Freitag, D.
Atkins, and S. Storkel. 2000. Interleukin-7 or interleukin-15
enhances survival of Mycobacterium tuberculosis-infected mice.
Infect. Immun. 68:29622970.
(42) Shata, M. T., M. S. Reitz, Jr., A. L. DeVico, G. K. Lewis, and D. M.
Hone. 2001. Mucosal and systemic HIV-1 Env-specific CD8(_) Tcells develop after intragastric vaccination with a Salmonella Env
DNA vaccine vector. Vaccine 20:623629.
(29) Marques, E. T., Jr., P. Chikhlikar, L. B. De Arruda, I. C. Leao, Y. Lu, J.
Wong, J. S. Chen, B. Byrne, and J. T. August. 2003. HIV-1 p55Gag
encoded in the lysosome-associated membrane protein-1 (LAMP1) as a DNA plasmid vaccine chimera is highly expressed, traffics to
MHC II compartment, and elicits enhanced immune responses. J.
Biol. Chem. 278:3792637936 (First published 24 June 2003;
10.1074 /jbc.M303336200.)
(43) Singh, M., M. Briones, G. Ott, and D. O'Hagan. 2000. Cationic
microparticles: a potent delivery system for DNA vaccines. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 97:811816.
(30) McCune, J. M. 2001. The dynamics of CD4_ T-cell depletion in HIV
disease. Nature 410:974979.
(31) McCutchan, F. E. 2000. Understanding the genetic diversity of HIV1. AIDS 14(Suppl. 3):S31S44.
(32) Murphy, C. G., W. T. Lucas, R. E. Means, S. Czajak, C. L. Hale, J. D.
Lifson, A. Kaur, R. P. Johnson, D. M. Knipe, and R. C. Desrosiers.
2000. Vaccine protection against simian immunodeficiency virus by
recombinant strains of herpes simplex virus. J. Virol. 74:77457754.
(33) Muthumani, K., M. Bagarazzi, D. Conway, D. S. Hwang, K. Manson,
R. Ciccarelli, Z. Israel, D. C. Montefiori, K. Ugen, N. Miller, J. Kim, J.
Boyer, and D. B. Weiner. 2003. A Gag-Pol/Env-Rev SIV239 DNA
vaccine improves CD4 counts, and reduce viral loads after
pathogenic intrarectal SIV(mac)251 challenge in rhesus macaques.
Vaccine 21:629637.
(34) Nacsa, J., J. Stanton, K. J. Kunstman, W. P. Tsai, D. I. Watkins, S. M.
Wolinsky, and G. Franchini. 2003. Emergence of cytotoxic T
lymphocyte escape mutants following antiretroviral treatment
suspension in rhesus macaques infected with SIVmac251. Virology
305:210218.
(35) Newberg, M. H., M. J. Kuroda, W. A. Charini, A. Miura, C. I. Lord, J.
E. Schmitz, D. A. Gorgone, M. A. Lifton, K. Kuus-Reichel, and N. L.
Letvin. 2002. A simian immunodeficiency virus nef peptide is a
dominant cytotoxic T lymphocyte epitope in Indian-origin rhesus
monkeys expressing the common MHC class I allele mamu-A*02.
Virology 301:365373.
(36) Otten, G., M. Schaefer, C. Greer, M. Calderon-Cacia, D. Coit, J.
Kazzaz, A. Medina-Selby, M. Selby, M. Singh, M. Ugozzoli, J. zur
Megede, S. W. Barnett, D. O'Hagan, J. Donnelly, and J. Ulmer.
2003. Induction of broad and potent anti-human immunodeficiency
virus immune responses in rhesus macaques by priming with a
DNA vaccine and boosting with proteinadsorbed polylactide
coglycolide microparticles. J. Virol. 77:60876092.
(37) Robinson, H. L. 2002. New hope for an AIDS vaccine. Nat. Rev.
Immunol. 2:239250.
(44) Tollefsen, S., T. Tjelle, J. Schneider, M. Harboe, H. Wiker, G.
Hewinson, K. Huygen, and I. Mathiesen. 2002. Improved cellular
and humoral immune responses against Mycobacterium
tuberculosis antigens after intramuscular DNA immunisation
combined with muscle electroporation. Vaccine 20: 33703378.
(45) Veazey, R. S., P. A. Marx, and A. A. Lackner. 2001. The mucosal
immune system: primary target for HIV infection and AIDS. Trends
Immunol. 22:626633.
(46) Veazey, R. S., R. J. Shattock, M. Pope, J. C. Kirijan, J. Jones, Q. Hu,
T. Ketas, P. A. Marx, P. J. Klasse, D. R. Burton, and J. P. Moore.
2003. Prevention of virus transmission to macaque monkeys by a
vaginally applied monoclonal antibody to HIV-1 gp120. Nat. Med.
9:343346.
(47) Watanabe, M. E. 2003. Skeptical scientists skewer VaxGen
statistics. Nat. Med. 9:376.
(48) Weissman, D., H. Ni, D. Scales, A. Dude, J. Capodici, K. McGibney,
A. Abdool, S. N. Isaacs, G. Cannon, and K. Kariko. 2000. HIV gag
mRNA transfection of dendritic cells (DC) delivers encoded antigen
to MHC class I and II molecules, causes DC maturation, and
induces a potent human in vitro primary immune response. J.
Immunol. 165:47104717.
(49) Whitmire, J. K., and R. Ahmed. 2000. Costimulation in antiviral
immunity: differential requirements for CD4_ and CD8_ T cell
responses. Curr. Opin. Immunol. 12:448455.
(50) Xu, F., M. Hong, and J. B. Ulmer. 2003. Immunogenicity of an HIV-1
gag DNA vaccine carried by attenuated Shigella. Vaccine
21:644648. 212. Yajima, T., H. Nishimura, R. Ishimitsu, T. Watase,
D. H. Busch, E. G.
(51) Pamer, H. Kuwano, and Y. Yoshikai. 2002. Overexpression of IL-15
in vivo increases antigen-driven memory CD8_ T cells following a
microbe exposure. J. Immunol. 168:11981203.
(52) Zhang, Z. Q., T. M. Fu, D. R. Casimiro, M. E. Davies, X. Liang, W. A.
Schleif, L. Handt, L. Tussey, M. Chen, A. Tang, K. A. Wilson, W. L.
Trigona, D. C. Freed, C. Y. Tan, M. Horton, E. A. Emini, and J. W.
Shiver. 2002. Mamu-A*01 allele-mediated attenuation of disease
progression in simian-human immunodeficiency virus infection. J.
Virol. 76:1284512854.
(53) zur Megede, J., M. C. Chen, B. Doe, M. Schaefer, C. E. Greer, M.
Selby, G. R. Otten, and S. W. Barnett. 2000. Increased expression
and immunogenicity of sequence-modified human
immunodeficiency virus type 1 gag gene. J. Virol. 74:26282635.
ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2004 | Nº XII | 035 - 039
039