Download Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección VIH. Parte I

Rev Panam Infectol 2007;9(1):38-49
INFORME TÉCNICO/INFORME TÉCNICO
Comité de vih/sida de la asociación
panamericana de infectología
Actualizaciones clínico-terapéuticas
en infección VIH. Parte I
Coordinador:
Eduardo Savio (Uruguay)
Secretaria:
Susana Cabrera (Uruguay)
Miembros:
Jorge Benetucci (Argentina)
Andre Lomar (Brasil)
Sergio Cimerman (Brasil)
Patricia Vasquez (Chile)
Raul Gutierrez (Perú)
José Suarez (Venezuela)
José Luiz de Andrade Neto (Brasil)
El presente documento fue elaborado por parte de
los miembros del Comité de Virus de la Inmunodeficiencia Humana de la API y colaboradores de los mismos,
con el objetivo de transmitir, desde el web site de la
asociación y desde la revista de la Asociación Panamericana de Infectología, algunos aspectos de interés y
aún controversiales en lo que hacen al manejo clínico
y terapéutico de esta infección retroviral que continúa
siendo un problema mayor en Salud Pública en todos
los países de la región.
Se analizan sucesivamente:
a. El diagnóstico y tratamiento de la infección en
el área pediátrica
b. Criterios sobre la durabilidad de la eficacia terapéutica en pacientes naive
Los contenidos del documento serán de utilidad
para todos los infectólogos de la API, pero constituyen
también una herramienta de utilidad para informar y
contribuir a la toma de decisiones a colegas de otras
38
especialidades y grupos de trabajos del sector salud
tanto en el area gubernamental como en la privada de
los diversos países de la región.
Eventuales consultas o intercambios sobre este
documento pueden canalizarse por e-mail a la Coordinación del Comité: [email protected]
Dr. Eduardo Savio Larriera
Por el Comité de VIH de API
Sección 1
Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección VIH.
Comité de VIH de la Asociación Panamericana de
Infectología.
Abordaje diagnóstico, tratamiento antiretroviral e
inmunizaciones en el niño infectado con el VIH/SIDA
Suárez José1
Naranjo Laura1
López María Graciela2
Dapena Elida3
Parra Raiza4
Rojas Leudes5
1
Sección de Infectología. Instituto de Medicina
Tropical. UCV. Caracas.
2
Hospital de Niños “Dr. JM de los Ríos”, Caracas.
3
Centro de Inmunología Regional (PRONASIDA),
Barquisimeto, Edo. Lara.
4
Programa Regional de SIDA, San Cristóbal, Edo.
Táchira.
5
Hospital Ruiz y Páez, Ciudad Bolívar, Edo. Bolívar.
Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección ...
El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en
niños tiene características importantes que los distinguen de las presentadas en los adultos, como son:
1. La transmisión vertical (madre-hijo) del VIH y
los efectos del virus sobre un sistema inmunológico
inmaduro y virgen, que indudablemente influencia la
expresión de la enfermedad,
2. Las dificultades en la confirmación del diagnóstico de la infección por VIH en lactantes y la rápida
progresión de la enfermedad limitan las oportunidades
para una intervención terapéutica temprana y,
3. El VIH tiene efectos adversos importantes en
el desarrollo del sistema nervioso central, en el crecimiento lineal normal y en la ganancia de peso.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la
ONUSIDA han estimado que para finales del 2004,
39,4 millones de personas viven con VIH/SIDA, de los
cuales 1.7 millones corresponden a Latinoamérica.
Esto representa casi un 10% de incremento en el
número de infectados comparados con la situación de
hace un año. El número de personas que viven con el
VIH ha aumentado en todas las regiones en comparación con los dos años anteriores.
Durante el año 2004, 4,9 millones de personas
nuevas se infectaron (incluyendo 800.000 niños). Y la
infección en niñas y mujeres representa mas del 57%
de los infectados en Africa subsahariana.
Se estimó que un total de 21.8 millones de personas, entre adultos y niños han muerto por VIH/SIDA
desde que comenzó la epidemia, de los cuales 3,1
millones ocurrieron en el 2004, correspondiendo una
quinta parte a niños y 45% de los adultos fallecidos
a mujeres. En el 2002, ocurrieron 610.000 defunciones en menores de 15 años, con un total de 4.3
millones desde el inicio de la epidemia.
Diagnóstico del niño infectado por VIH
1. Pesquiza de la mujer embarazada, de manera
de identificar tan pronto como sea posible al niño
expuesto perinatalmente, a través de la detección
antenatal y/o perinatal de la madre infectada por VIH
e iniciar tratamiento de alta eficacia después de las
doce semanas de gestación, donde siempre debe estar
incluida la zidovudina.
2. Las pruebas diagnósticas deben ser realizadas
antes de las 48 horas de vida, al 1-2 meses y a los
3-6 meses de edad. Sin embargo, se debería tomar
en cuenta las condiciones socioeconómicas locales,
donde una prueba después de los 14 días pudiera ser
más efectiva en cuanto al porcentaje de positividad.
3. La infección por VIH puede ser diagnosticada
en la mayoría de los niños infectados antes del mes
de edad y en todos al sexto mes de edad.
4. Una prueba virológica positiva (ej. Detección
del HIV por cultivo ó PCR DNA ó PCR RNA) indica
posible infección por VIH y debe ser confirmado repitiendo la prueba virológica en una segunda muestra,
tan pronto como se tenga el primer resultado.
5. La prueba PCR DNA VIH es el método virológico
preferido para el diagnóstico de infección por VIH en
la infancia, aumentando su sensibilidad durante la
segunda semana.
6. El cultivo de VIH tiene una sensibilidad similar al PCR DNA para el diagnóstico de infección,
pero los resultados no se disponen hasta las 2-4
semanas.
7. El antígeno disociado p24 es altamente específico para la infección por VIH. Esta prueba sóla no
es recomendada para excluir infección o para el diagnóstico en niños menores de un mes de edad, por su
alta frecuencia de falsos positivos.
8. No debe ser usada sangre del cordón umbilical
para la realización de las pruebas diagnósticas, por la
potencial contaminación con sangre materna.
9. Se excluyen de ser positivos, todo niño con dos
o más pruebas virológicas negativas, de las cuales dos
deben ser realizadas en mayores de un mes de edad
y una de éstas repetida a los 4 meses de edad.
10. En mayores de 6 meses, se excluyen de ser
positivos, aquellos niños que tengan dos ELISA (IgG
VIH) negativos, con intervalo de al menos un mes entre
cada prueba y sin evidencia clínica de infección por
VIH.
11. En mayores de 18 meses, se excluyen definitivamente de ser positivos, aquellos niños que
tengan un ELISA (IgG VIH) negativo, en ausencia de
hipogammaglobulinemia.
Valores normales de inmunoglobulinas
Edad
6 meses
10-12 meses
2 años
IgG (mg/dl)
407 (215-704)
594 (294-1069)
685 (424-1051)
IgM (mg/dl)
62 (35-102)
82 (41-149)
95 (48-168)
IgA (mg/dl)
25 (8.1-68)
40 (16-84)
47 (14-123)
Monitoreo de la infección por VIH pediátrico
1. El contaje absoluto de linfocitos CD4 en niños
varía según la edad, por lo tanto la cuantificación del
porcentaje de CD4 es el mejor marcador para identificar la progresión de la enfermedad y éste debe ser
medido cada tres meses o al menos dos veces al año.
En pacientes mayores de 6 años se pueden considerar
valores absolutos. Se debe tomar en cuenta las enfermedades intercurrentes y la aplicación de vacunas en
el momento de la medición, ya que puede haber una
disminución transitoria en el número y porcentaje de
CD4 (tabla 1).
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Rev Panam Infectol 2007;9(1):38-49
Tabla 1. Categorías inmunológicas correlacionadas con la edad, el contaje
absoluto y porcentaje de linfocitos CD4
Categoría
1. No
supresión
< 12 meses
N./uL
(%)
1- 5 años
N./uL
(%)
6-12 años
N./uL
(%)
> 1.500
> 25%
> 1.000
> 25%
> 500
> 25%
2. Supresión
moderada
7501.499
15-24%
500999
15-24%
200499
1524%
3. Supresión
severa
< 750
< 15%
< 500
< 15%
< 200
< 15%
2. Altos niveles de carga viral (>100.000 copias/ml)
en niños han sido asociados con alto riesgo de progresión de enfermedad y muerte, particularmente si el
porcentaje de linfocitos CD4 es < 15% (tabla 2).
Tabla 2. Correlación entre carga viral (copias/ml), porcentaje de linfocitos
CD4 y el riesgo de muerte en niños infectados por VIH
Carga Viral (copias/ml)
< 100.000
> 100.000
< 100.000
> 100.000
% CD4
> 15%
> 15%
< 15%
< 15%
% Mortalidad
15%
36%
63%
81%
Recomendaciones terapéuticas
El inicio de la terapia temprana en el curso de
la infección por VIH, incluyendo la infección primaria en el neonato, es ventajoso. El control de la
replicación viral en niños infectados perinatalmente
es muy difícil, sobretodo en los dos primeros años
de la vida, donde se observan niveles de carga
viral elevados. El inicio de la terapia antiretroviral
agresiva durante este período de replicación viral
pudiera preservar la función inmune, disminuir la
diseminación viral y mejorar la respuesta clínica
del niño.
Indicaciones para el inicio de la terapia antiretroviral
1. Todo niño debe ser tratado tan pronto se
confirme el diagnóstico de la infección con terapia
antiretroviral de alta eficacia. Esta es la regla de oro
para poner al paciente con carga viral indetectable y
preservar la función inmune.
2. En niños mayores de un año con carga viral menor de 50.000 copias, contaje de CD4 mayor de 25% y
asintomáticos, se podría considerar diferir tratamiento,
siempre y cuando se garantice el seguimiento clínico,
virológico e inmunológico cada tres meses.
3. Nunca usar monoterapia.
En los últimos 17 años la estrategia terapéutica
para tratar al niño infectado por VIH cambió del uso
de un solo medicamento a la combinación de tres o
cuatro drogas de clases diferentes de antiretrovirales. Hasta octubre de 2005 se había aprobado por
40
la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de
los Estados Unidos, 21 agentes antiretrovirales para
uso de adultos y adolescentes, de los cuales sólo 13
son para aplicación pediátrica y están resaltados a
continuación los de uso en Venezuela
•
-
-
-
-
-
-
-
Análogos Nucleósidos de la Transcriptasa
Reversa (ITRN)
Z-idovudine (AZT)
Didanosine (ddI)
Stavudine (d4T )
Lamivudine (3TC)
Abacavir
Zalcitabine (ddC)
Emtricitabine (FTC)
•
-
-
-
Análogos no Nucléosidos de la Transcriptasa
Reversa (ITRN-N)
Nevirapine
Delavirdine
Efavirenz
• Análogo Nucleótido de la Transcriptasa
Reversa
- Tenofovir
•
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Inhibidores de Proteasa (IP)
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir/ritonavir
Atazanavir
Tripanavir
Fosamprenavir
• Inhibidores de Fusión
- Enfuvirtide
Esquemas iniciales de terapia antiretroviral recomendados para niños con infección por VIH
Fuertemente recomendado
• 2 ITRN +
1Inhibidor de Proteasa
- ZDV + ddI
Nelfinavir
- ZDV + 3TC
Ritonavir
- d4T + 3TC
Lopinavir/Ritonavir
- Abacavir + ZDV
- Abacavir + 3TC
• 2 ITRN + Efavirenz
- ITRN + Efavirenz + Nelfinavir
*El efavirenz debe usarse sólo en pacientes mayores
de 10 kg
Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección ...
Recomendado como alternativa
• 2 ITRN + Amprenavir ó Indinavir
• 2 ITRN + Nevirapine
*El amprenavir debe usarse sólo en pacientes
mayores de 4 años
*La combinación ddI + d4T sólo debe ser usada en
circunstancias especiales
• No recomendado
Cualquier monoterapia
- d4T + ZDV
- ddC + ddI
- ddC + d4T
- ddC + 3TC
*La combinación de dos inhibidores de proteasas
(excepto Lopinavir/Ritonavir), no está recomendada como
terapia inicial, sólo podrá ser utilizada como tratamiento
secundario en caso de falla de la terapia inicial.
Indicaciones para el cambio de la terapia antiretroviral
Falla en el esquema actual con evidencia de progresión de la enfermedad, basado en parámetros clínicos,
virológicos o inmunológicos
1. Toxicidad o intolerancia al esquema terapéutico
actual
2. Nuevos datos que demuestren que una droga o
régimen es superior al que recibe en ese momento.
Consideraciones virológicas
El tiempo requerido para alcanzar la máxima respuesta virológica a la terapia puede variar dependiendo
del valor basal específico para el momento del inicio
de la terapia. Si la carga viral basal es alta (>100.000
copias/ml), la respuesta virológica no podrá ser observada hasta las 8-12 semanas después de iniciada la
terapia antiretroviral. Sin embargo, si los niveles de
carga viral basal son menores de 100.000 copias/ml,
la respuesta inicial debe ser observada dentro de las
cuatro semanas siguientes al inicio de la terapia. Al
menos dos mediciones, con por lo menos una semana
de diferencia, deben ser realizadas antes de considerar
un cambio en la terapia.
a. La respuesta virológica mínima aceptable después de 8-12 semanas de tratamiento para niños que
reciben dos análogos nucleósidos más un inhibidor
proteasa debe ser de una disminución de 1.0 log10 del
nivel basal de carga viral.
b. Carga viral detectable después de 4-6 meses de
tratamiento en pacientes con buena adherencia a tratamiento.
c. Detección repetida de carga viral en niños quienes
inicialmente tenían niveles indetectables en respuesta a
la terapia antiretroviral.
d. Un incremento del número de copias en niños
que habían tenido una sustancial respuesta en su carga viral, pero que todavía tenían niveles detectables
(> 0.5 log10 en > 2 años y > 0.7 log10 en < 2 años).
Consideraciones inmunológicas
Antes de considerar el cambio de la terapia por
el descenso de los linfocitos CD4, debe repetirse el
contaje al menos una semana después de la muestra
inicial.
b. Cambios en la clasificación inmunológica.
c. Niños con CD4 de < 15% (categoría 3), que
disminuyan en cinco percentiles o más el porcentaje
de CD4 (de 15% a 10% ó de 10% a 5%).
d. Una disminución rápida y sustancial en el
contaje absoluto de linfocitos CD4 (disminución de >
30% en 6 meses).
Consideraciones clínicas
a. Deterioro progresivo del neurodesarrollo.
b. Falla de crecimiento (disminución de la velocidad de crecimiento a pesar de un adecuado soporte
nutricional y sin ninguna otra explicación).
c. Progresión de la enfermedad definida como el
avance de una categoría clínica a otra.
El tratamiento en el niño es algo difícil por la
no disponibilidad de presentaciones pediátricas en
todas las drogas antiretrovirales y de las que hay,
muchas veces el sabor y la preparación son una
limitante, por lo que para el niño infectado por
VIH que amerita tomar tratamiento, se utilizan las
presentaciones de adulto. En un intento para poder
garantizar adherencia en el paciente pediátrico y
disminuir los costos del tratamiento antiretroviral,
se desarrolló un sistema de suministro de los medicamentos en unidosis, donde según el peso del
paciente se calcula la dosis y se le da exactamente
el número de tabletas, cápsulas, comprimidos o
frascos (si es suspensión) de cada una de las drogas, del esquema asignado cada mes, lográndose un
ahorro sustancial en el presupuesto y una adecuada
adherencia al tratamiento (tabla 3).
Tabla 3. Dosificación de medicamentos antiretrovirales
I. Analogos Nucleósidos Inhibidores de la Transcriptasa Reversa
I.1. Zidovudina (ZDV) - Retrovir Cáps. 100 mg/Solución 10 mg/ml.
Dosis: 100 mg/m2 SC/dosis TID
Peso paciente
5 kg
10 kg
15 kg
20 kg
25 kg
Dosis Correspondiente
30 mg/dosis
50 mg/dosis
75 mg/dosis
75 mg/dosis
100 mg/dosis
41
Rev Panam Infectol 2007;9(1):38-49
I.2. Lamivudine (3TC) - Epivir Tabl. 150 mg/Solución 10 mg/ml. Dosis:
4 mg/kg/dosis BID
Peso Paciente
5 kg
10 kg
15 kg
20 kg
25 kg
30 kg
Dosis Correspondiente
20 mg/dosis
40 mg/dosis
60 mg/dosis
80 mg/dosis
100 mg/dosis
120 mg/dosis
I.3. Stavudine (d4T) - Zerit Cáps. 40 mg. Dosis: 1 mg/kg/dosis BID
Peso Paciente
5 kg
10 kg
15 kg
20 kg
25 kg
Dosis Correspondiente
5 mg/dosis
10 mg/dosis
15 mg/dosis
20 mg/dosis
25 mg/dosis
I.4. Didanosine (ddI) - Videx Tabl. 100 mg. Dosis: 100 mg/m2 SC/dosis BID
Peso Paciente
5 kg
10 kg
15 kg
20 kg
25 kg
Dosis Correspondiente
25 mg/dosis
50 mg/dosis
75 mg/dosis
100 mg/dosis
100 mg/dosis
I.5. Abacavir (ABC) - Ziagen Sol. 20 mg/cc. Dosis: 8 mg/kg/dosis BID
Peso Paciente
5 kg
10 kg
15 kg
20 kg
25 kg
Dosis Correspondiente
2 cc/dosis
4 cc/dosis
6 cc/dosis
8 cc/dosis
10 cc/dosis
II. Análogos no Nucleósidos Inhibidores de la Transcriptasa Reversa
II.1. Efavirenz (DMP-266) - Stocrin Cáps. 200 mg.
Peso Paciente
10-20 kg
20-30 kg
> 30 kg
Dosis Correspondiente
200 mg/día
300 mg/día
400 mg/día
II.2 Nevirapina (NVP) - Viramune Tab 200 mg. Susp 10 mg/ml. Dosis
120-200 mg/m2 SC BID
Peso Paciente
5 kg
10 kg
15 kg
20 kg
25 kg
30 kg
Dosis Correspondiente
35 mg/dosis
60 mg/dosis
85 mg/dosis
110 mg/dosis
130 mg/dosis
155 mg/dosis
Nota: - Al iniciar tratamiento, indicar una vez al día durante los primeros
14 días, si no hay rash u otros efectos secundarios, indicar cada 12 horas.
- Valores en la tabla calculados a 120 mg por m2 SC.
- Los niños menores de 8 años pueden necesitar dosis mayores (200 mg
por m2 SC ó 7 mg/kg BID).
42
III. Inhibidores de Proteasas
III.1. Ritonavir (RTV) - Norvir Sol. 80 mg/cc. Dosis: 400 mg/m 2
SC/dosis BID
Peso Paciente
5 kg
10 kg
15 kg
20 kg
25 kg
30 kg
Dosis Correspondiente
2 cc/dosis
2,5 cc/dosis
3,5 cc/dosis
4 cc/dosis
4 cc/dosis
4 cc/dosis
III.2. Nelfinavir - Viracept Tabl. 250 mg. Dosis: 20 mg/kg/Dosis TID
Peso Paciente
5 kg
10 kg
15 kg
20 kg
25 kg
30 kg
Dosis Correspondiente
125 mgs/dosis
250 mgs/dosis
375 mgs/dosis
500 mgs/dosis
500 mgs/dosis
750 mgs/dosis
III.3. Amprenavir - Agenerase sol. 15 mg/cc. Dosis: 15 mg/kg/dosis TID
Peso Paciente
10 kg
15 kg
20 kg
25 kg
30 kg
Dosis Correspondiente
10 cc/dosis
15 cc/dosis
20 cc/dosis
25 cc /dosis
30 cc/dosis
III.4. Lopinavir/Ritonavir - Kaletra sol. 80 mg/20 mg/cc BID. Dosis:
7-15 kg-12 mg/kg 15-40 kg-10 mg/kg
Peso Paciente
7-10 kg
10-15 kg
15-20 kg
20-25 kg
25-30 kg
30-40 kg
Dosis Correspondiente
1.25 cc/dosis
1.75 cc/dosis
2.25 cc/dosis
2.5 cc /dosis
3 cc/dosis
3.5 cc/dosis
Frascos al Mes
1 frasco
1 frasco
1 frasco
1 frasco
2 frascos
2 frascos
Nota: Si va asociado a Efavirenz o Nevirapine subir la dosis en un 1 mg/kg
Todo niño expuesto perinatalmente al vih y aquellos
infectados con contaje de CD4 menor del 15% deben recibir profilaxis con trimetoprin sulfametoxazol a
150 mg/m2 sc a dosis unica al dia tres veces a la semana.
Recomendaciones para la inmunización del niño con
VIH/SIDA
El esquema de vacunación en los niños inmunosuprimidos ha sido siempre tema de controversia entre
los médicos que día a día se enfrentan a este tipo de
pacientes. Para analizar esta situación se debe estudiar
el costo-beneficio que implica aplicar una vacuna que
puede prevenir alguna enfermedad, la cual pudiera
ser potencialmente fatal si la adquiere algún paciente con inmunosupresión, específicamente con SIDA.
Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección ...
En este sentido la Organización Mundial de la Salud
(OMS) y la Academia Americana de Pediatría (AAP)
recomienda un esquema de vacunación infantil, el cual
es estandarizado y adaptado por todos los paises. En
los niños con VIH/SIDA el esquema de vacunación es
prácticamente el mismo al de cualquier niño inmunocompetente, con algunas diferencias inherentes a la
condición de inmunosupresión.
La inmunidad humoral y celular disminuye con la
progresión de la infección por VIH, al igual que la capacidad para producir anticuerpos después de cualquier
enfermedad o inmunización, por lo tanto se debe ofrecer
las vacunaciones lo más temprano posible en el curso de
la infección por VIH y éstas deben ser vacunas inactivadas
como DtaP o DPT, Polio inactivada (IPV), Haemophilus
influenzae tipo b y hepatitis B. Para pacientes con avanzada inmunosupresión es preferible diferir la vacunación
hasta que se comience la terapia antiretroviral para maximizar la inmumogenicidad de la vacuna. Las vacunas
a virus vivos o bacterias vivas no deben ser ofrecidas a
los pacientes con VIH, éstas incluyen BCG, polio oral,
vacuna tifoidea oral (TY21a) y fiebre amarilla.
por las heces de quienes la reciben.
Sarampión, rubéola y parotiditis (MMR). Debe ser administrada a los 12 meses de edad, a menos que esté
severamente inmunocomprometido (menos de 15%).
La segunda dosis debe ser ofrecida cuatro semanas
posterior a la primera dosis, para poder inducir seroconversión lo antes posible. Si hay una epidemia de
sarampión y la exposición es probable, la vacunación
debe iniciarse entre los 6-9 meses de edad.
Hepatitis B. Recién nacido hijo de madre HbsAg
negativo debe recibir 2.5 ug de Recombivax HB o
10 ug de Engerix-B. La segunda dosis administrada al
mes de edad y la tercera a los 6 meses de edad.
Recién nacido hijo de madre HbsAg positivo debe
recibir 0.5 ml de Inmunoglobulina para hepatitis B
(HBIG) dentro de las 12 horas después del nacimiento
simultáneamente con la vacuna de hepatitis B según
el esquema anterior.
Niños y adolescentes quienes no han sido vacunados contra hepatitis B durante la infancia pueden
comenzar el esquema en cualquier momento.
Vacuna neumocóccica. Considerando el elevado
riesgo de enfermedad invasiva por Streptococcus
pneumoniae en pacientes pediátricos con infección
VIH, es de suma importancia la vacunación contra
dicha bacteria. Se debe iniciar la vacunación con
vacuna de polisacaridos conjugados 7 valente (VPC7)
a los 2, 4 y 6 meses con refuerzo entre los 12 a 15
meses y después de los 2 años aplicar la vacuna de
polisacaridos 23 valente (VPP23), y revacunación a los
3 a 5 años. Ver recomendaciones para la vacunación
por edades en tabla 1.
Difteria, tétano y pertusis (DtaP o DTP). Todo niño
debe recibir esta vacuna según el esquema habitual
de vacunación, 2, 4 y 6 meses de vida con un refuerzo
entre los 15-18 meses y otro entre los 4-6 años de edad
y luego un refuerzo de vacuna doble (toxoide tetánico
y diftérico) o toxoide tetánico cada 10 años.
Haemophilus influenzae tipo B. Se mantiene el esquema habitual de vacunación, 2, 4 y 6 meses de edad
con refuerzo entre los 15-18 meses.
Poliovirus inactivado (IPV). Se mantiene el esquema
habitual de inmunización, 2, 4 y 6 meses de edad con
refuerzo entre los 15-18 meses. Esta vacuna la debe
recibir el niño infectado con VIH, el niño expuesto hijo
de madre VIH positiva con status indeterminado y los
contactos de personas con VIH intradomiciliarios, ya
que el virus vacunal de la OPV puede ser excretado
Virus de influenza. Se debe administrar anualmente,
a todo niño infectado por VIH, niño expuesto hijo de
madre VIH positiva mayores de 6 meses de edad y
contactos intradomiciliarios, para reducir el riesgo de
transmisión de influenza a pacientes sintomáticos VIH
positivos. Si la edad del niño está entre 6 meses y 8
años y la va a recibir por primera vez, éste debe recibir
dos dosis con separación de un mes y luego una sola
dosis los años siguientes. La dosis para niños entre 635 meses es de 0.25 ml y para mayores de 3 años es
de 0.5 ml. Hay evidencias de que esta vacuna puede
aumentar transitoriamente la carga viral.
Tabla 1. Esquema de vacunación contra neumococo
para pacientes de alto riesgo
Edad
Dosis Previas
< 24
meses
Recomendaciones
3 d VPC7 (6 a 8 sem),
1 d VPC7 a los 12 a 15 meses.
24 a 59
meses
4 d VPC7
1 d VPP23 6-8 sem de VPC7,
1 d VPP23 3 a 5 años de 1º VPP23.
24 a 59
meses
1 a 3 d VPC7
1 d VPC7, 1 d VPP23 6-8 sem de VPC7,
1 d VPP23 3 a 5 años de 1º VPP23.
24 a 59
meses
1 d VPC7
2 d VPC7 (intervalo de 6-8 sem). Comienzo 6-8
sem después de VPP23, 1 d VPP23 3 a 5 años
de 1º VPP23.
24 a 59
meses
Ninguna
2 d VPC7 (intervalo de 6-8 sem),
1 d VPP23 3 a 5 años de 1º VPP23.
> 5 años
Ninguna
1 d VPP23,
1 d VPP23 3 a 5 años de 1º VPP23.
Varicela. Aceptada sólo para niños asintomáticos y
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Rev Panam Infectol 2007;9(1):38-49
no inmunosuprimidos (contaje CD4 mayor de 25%),
en quienes la vacuna es segura, inmunogénica y efectiva. Debe aplicarse entre los 12 meses y los 12 años
de edad y una segunda dosis debe ofrecerse con un
intervalo de tres meses.
Hepatitis A. Aplicarla en niños mayores de un año
en esquema de dosis (día 0 y 6 meses).
BCG. Aplicar a todos los niños al nacer si son asintomáticos y con contaje de CD4 mayor de 25%.
Fiebre amarilla. Aceptada sólo para niños asintomáticos y no inmunosuprimidos (contaje CD4 mayor de
25%), a partir de los 12 meses y en zonas epidémicas
a partir de los 6 meses(13).
Las vacunas que deben recibir los niños seronegativos que viven con paciente infectado por VIH
sintomático, diferentes al esquema habitual son IPV,
MMR, Influenza y varicela.
Inmunización pasiva en niños infectados por VIH
Sarampión. Niños infectados por VIH sintomáticos
expuestos al sarampión deben recibir profilaxis con
inmunoglobulina intramuscular (0.5 ml/kg, máximo
15 ml), sin importar si ha recibido o no la vacuna
antisarampión. En niños asintomáticos, deben recibir
inmunoglobulina (0.25 ml/kg). Los niños que han recibido inmunoglobulina endovenosa (IGIV) dentro de las
tres semanas de exposición, no requieren inmunización
pasiva adicional.
Tétanos. En el manejo de heridas clasificadas
como propensas a infección por tétanos (tejido desvitalizado, heridas gangrenosas o necróticas, lesiones
por congelación, daños por aplastamiento o avulsión
y quemaduras), los niños infectados con VIH deben
recibir inmunoglobulina antitetánica sin importar su
estado vacunal.
Varicela. Los niños infectados por VIH susceptibles,
expuestos al virus de varicela o al herpes zoster, deben
recibir Inmunoglobulina Varicela Zoster (VZIG). Los niños
que han recibido IGIV o VZIG dentro de las tres semanas
de la exposición no requieren inmunización pasiva adicional. Actualmente no disponemos en nuestro país de
VZIG, por lo que IGIV podría ser una alternativa.
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Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección ...
Resort, Puerto La Cruz, Octubre - Noviembre 2003.
Sección 2
Durabilidad del tratamiento antirretroviral (TARV)
en pacientes naive
Susana Cabrera*
Eduardo Savio*
*Cátedra de Enfermedades Infecciosas.
Facultad de Medicina. Montevideo.Uruguay.
e-mail:[email protected]
Desde el año 1996, con la introducción de la Terapia Antirretroviral Altamente Efectiva, ha cambiado
significativamente la morbimortalidad de la infección
por el virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) y la
enfermedad consecuencia de esta infección, el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)(1). La
Terapia Antirretroviral Altamente Efectiva en base a
regímenes de combinación de drogas antirretrovirales
(ARV) permiten la supresión viral completa y sostenida,
la recuperación inmunológica, una sobrevida libre de
enfermedad por tiempos prolongados y una disminución en la transmisibilidad(2).
El avance en el desarrollo del conocimiento de la
enfermedad y de las terapias específicas es uno de
los más importantes de la historia de la medicina,
permitiendo convertir una enfermedad inevitablemente
mortal en una enfermedad crónica. Recientemente
se publicó una revisión de Barttlett JA et al., de 53
ensayos clínicos con más de 90 brazos de tratamiento
ARV realizados entre los años 1998-2004 que enrolaron más de 14.000 pacientes. La eficacia en términos
de supresión viral, CV menor a 50 copias/ml a las
48 semanas, alcanzó una media de 55%, con una
tendencia creciente en esta proporción en períodos
más recientes independientemente del valor de CD4
basal(3). Los últimos ensayos superan ampliamente este
umbral con una proporción de pacientes con CV < 50
copias/ml a la semana 48 mayor al 80%.
Sin duda estos datos son muy alentadores, sin
embargo reportes de cohortes de pacientes muestran
que la proporción de pacientes en fallo virológico entre
6 y 12 meses luego de iniciar un TARV oscila entre un
20%-30%(4,5). Diversos factores se han relacionado a
la probabilidad de respuesta terapéutica y pronóstico
de los pacientes VIH: recuento basal de CD4, carga
viral, infecciones oportunistas, edad, uso de drogas
intravenosas(6).
Sí bien existen múltiples guías y recomendaciones
terapéuticas para el uso de ARV basadas en evidencia
científica a partir de ensayos clínicos, debemos tener
presente que los pacientes voluntarios que participan
en dichos ensayos son cuidadosamente seleccionados
cumpliendo estrictos criterios de inclusión y exclusión,
asegurándoles un cuidadoso seguimiento y monitoreo. Sin embargo la realidad a la que nos enfrenta la
práctica diaria puede ser muy diferente, asistimos a
pacientes no seleccionados, con características muy
disímiles, con problemas de adherencia, adicciones,
coinfecciones, co-morbilidades y uso de medicación
concomitante, etc. Por lo tanto no siempre es posible extrapolar los resultados de ensayos clínicos a la
práctica diaria, simplemente porque las poblaciones
son diferentes.
En lo que hace a la elección del TARV, sin duda la
elección del primer esquema para el paciente naive es
el más importante determinante del pronóstico del mismo, ya que éste es el que tiene más chances de lograr
los objetivos planteados por el tiempo más prolongado
posible. Sin embargo, la elección de un régimen ARV
es una estrategia compleja que debe contemplar características del paciente, virales y farmacocinéticas de
las drogas que nos aseguren la eficacia del mismo, en
otras palabras debemos diseñar un régimen potente,
durable y minimizando las posibilidades de desarrollar
efectos adversos. La durabilidad del primer TARV es
una cuestión inquietante: ¿cuál es el tiempo máximo
en respuesta terapéutica que puedo esperar en mi paciente?; ¿qué características de las drogas individuales
debo considerar para diseñar un esquema durable?;
¿qué características de mi paciente pueden influir la
durabilidad del plan ARV elegido?
La durabilidad de un TARV depende de múltiples
condiciones que simplificando podríamos agrupar en
aquellas dependientes del paciente, las dependientes
de las drogas ARV y las dependientes del virus. Con
fines prácticos se realiza un análisis de la contribución
individual de estos factores, sin embargo es necesario
conocer que existe una estrecha interrelación entre
los mismos que debe ser considerada a la hora de la
elección del plan más acorde a las características del
individuo.
Factores dependientes del paciente
La condicionante mayor de durabilidad a un TARV
es la adherencia al mismo. Existe una relación bien
establecida entre adherencia y respuesta virológica e
inmunológica(7-9). Por otra parte la supresión virológica
reduce la tasa de resistencia y mejora la sobrevida en
relación a la adherencia(10,11).
Condiciones preexistentes en el paciente nos pueden anticipar una adherencia inadecuada: uso de drogas ilícitas, inadecuado soporte social, enfermedades
siquiátricas. Luego del inicio del TARV la complejidad
del régimen (número de comprimidos, intervalos de
dosificación, requerimientos dietéticos) y los efectos
45
Rev Panam Infectol 2007;9(1):38-49
adversos clínicos contribuyen de forma significativa
a la adherencia sub-óptima. Estos efectos suelen ser
favorecidos por otras condiciones como comorbilidades, sexo, coinfección con virus de hepatitis B y C,
interacciones medicamentosas, etc.
La complejidad del régimen y la carga de comprimidos fueron los principales determinantes de no
adherencia al inicio de la era del HAART (Highly Active
Antiretroviral Therapy), dificultades que han sido superadas gracias a la simplificación con posologías y formulaciones más sencillas que facilitan la adherencia.
Por lo tanto, previo al inicio de un TARV es necesario una valoración adecuada de aquellas condiciones
sicológicas, sociales y morbilidades que pueden interferir con una óptima adherencia. A la vez informar al
paciente de la importancia del tratamiento, los efectos
adversos que puede provocar y facilitarle las posibilidades de control y seguimiento. Esta etapa requiere de un
equipo multidisciplinario actuando coordinadamente
con especial énfasis en la consejería.
Recientemente estudios farmacogenéticos han
contribuido al conocimiento de las diferencias interindividuales en la respuesta a las drogas ARV. Se han
identificado diferencias genéticas individuales y su
asociación con reacciones adversas, diferencias en la
metabolización de las drogas que impactan sobre las
concentraciones plasmáticas, contribuyendo tanto a los
efectos tóxicos como a concentraciones sub-terapéuticas que, finalmente, favorecen el fallo virológico y el
desarrollo de resistencia(12-16). En la tabla 1 se muestran
algunos ejemplos de la relación entre polimorfismos
genéticos y efectos adversos a drogas individuales.
Tabla 1. Características genéticas asociadas a efectos
de drogas ARV
Tolimorfismos
Acción
HLA-B*5701, HLA-DR7, HLA-DQ3
Hsp70-hom
Hipersensibilidad - Abacavir
UGT-1 A1
TNFHLA-DRB1*01
CYP2B6
Hiperbilirrubinemia - IDV, ATV
Lipoatrofia - INTR
Rash-fiebre-hepatitis - NVP
Sistema Nervioso Central - EFV
Un ejemplo claro de como la variabilidad genética
puede afectar la respuesta terapéutica y la incidencia
de toxicidades ha sido descrita con el EFV. Varios
estudios han mostrado que el clearance plasmático
de esta droga es más lento en pacientes negros que
blancos(17). Estas diferencias determinan variaciones
en las concentraciones plasmáticas, un aumento en
la incidencia de efectos adversos del sistema nervioso
central y mayor tasa de abandonos. Se han identificado polimorfismos en la isoenzima CYP2B6 (vía de
metabolización del EFV y NVP) asociados con los
46
niveles plasmáticos de EFV, polimorfismos asociados
con mayores niveles plasmáticos de la droga han sido
encontrados significativamente mayor número de veces
en negros que en blancos(18).
Se ha propuesto que el conocimiento de la asociación entre características genéticas y respuesta a ARV
permitiría individualizar la terapia. Sin embargo hay
mucho para trabajar en esta área antes de aplicar dichos conocimientos en la práctica. Se debe determinar
el alcance en que estas diferencias de perfiles pueden
afectar la efectividad y el desarrollo de toxicidades a
drogas individuales. Por otro lado el análisis sistemático farmacogenético para su uso en la práctica clínica
es demasiado oneroso.
Factores dependientes de las drogas
La potencia de los ARV medida por la reducción de
la carga viral en función del tiempo, es bien conocida
para las diferentes drogas y familias. La inclusión en el
esquema terapéutico junto a 2 inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (ITRN) de un inhibidor
no-nucleosídico de la transcriptasa reversa (INNTR) ó
un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir
(IP-r) asegura la mayor potencia del régimen. Sin duda
los líderes y convertidos en estándar y referentes son
efavirenz (EFV) dentro de los INNTR y lopinavir-ritonavir (LPV-r) en la familia de los IP.
Características intrínsecas de las drogas ARV que
determinan diferencias en su barrera genética, entendiéndose como tal el número de mutaciones necesarias
para que el virus adquiera resistencia antiviral completa,
contribuyen también a la durabilidad de un plan ARV.
Se reconocen drogas con baja barrera genética como la
lamivudina y el efavirenz, donde sólo una mutación confiere resistencia antirretroviral completa. La diferencia
entre ambas es que mientras con la primera el desarrollo
de resistencia es rápido, meses luego de su inicio, en
el caso del EFV se requiere, en general, de varios años
para el desarrollo de una mutación que inhabilitará el
uso de toda la clase. Otras drogas se reconocen como de
alta barrera genética, como los IP potenciados con ritonavir, donde es necesaria la acumulación de un número
significativo de mutaciones de resistencia para que se
exprese una resistencia antirretroviral completa.
La farmacocinética de los ARV es un factor de
importancia fundamental que afecta la respuesta
terapéutica. Existe una variabilidad individual en la
farmacocinética de las drogas que hace que diferentes
individuos con la misma dosis de igual droga tengan
una variación en los parámetros farmacocinéticos
(absorción, metabolismo, distribución y eliminación)
que conducen a variaciones en las concentraciones
plasmáticas de las mismas. Esta variabilidad puede
responder a trastornos en la absorción y metabolización
Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección ...
por interacciones medicamentosas, interacciones con
condiciones co-mórbidas (trastornos disabsortivos,
diarreas) y finalmente una variabilidad individual relacionada a factores farmacogenómicos.
Una consideración fundamental a la hora de prescribir un régimen ARV es el uso de medicación concomitante, tan habitual en estos pacientes, que pueden
determinar interacciones farmacocinéticas que hagan
necesario modificaciones en las dosificaciones habituales o incluso la sustitución de una droga individual.
Esta interacciones pueden actuar en 2 sentidos: por
un lado aumentado las concentraciones del ARV y por
lo tanto favoreciendo la aparición de toxicidades o disminuyendo sus concentraciones con el riesgo de mantener concentraciones sub-terapéuticas y favoreciendo
el consecuente desarrollo de resistencia inducida por
drogas ARV favorecido por presión selectiva.
El monitoreo terapéutico de drogas ARV (MTD) es una
herramienta desarrollada a partir del conocimiento del
rango de concentraciones asociado a una respuesta óptima con reducida probabilidad de provocar efectos adversos. El MTD es una herramienta útil en ciertas situaciones
como la falta de eficacia de un TARV en pacientes naive,
embarazadas, considerables efectos tóxicos, probables
interacciones medicamentosas o en estados patológicos
del paciente que alteren la farmacocinética de las drogas(19). La utilidad del TDM está establecida en INNTR e
IP. Los INTR son metabolizados intracelularmente, por
lo que seguramente los niveles plasmáticos de la droga
no se correlacionan con el metabolito activo intracelular
que es determinante de la eficacia.
La práctica rutinaria del MTD en situaciones clínicas
no está recomendado por la falta de estudios prospectivos que lo avalen, la variabilidad inter-individual que
hace que el nivel de droga en rango terapéutico no
siempre garantice el mantenimiento de un nivel terapéutico todo el tiempo, ausencia de rangos terapéuticos
conocidos para todas las drogas (sobre todo para IP potenciados con ritonavir) y en pacientes experimentados
y, finalmente, requerimientos de laboratorio con adecuados controles de calidad. En la tabla 2 se muestran los
rangos terapéuticos para algunas drogas ARV.
Tabla 2. Rango terapéutico para ARV.
www.hivpharmacology.com
Droga
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir/ritonavir
Nevirapina
Efavirenz
Concentración mínima
(mg/l)
0.10
2.1
0.10
0.8
0.4/1.2*
1.0/4.0*
3.4
1.0
Concentración máxima
(mg/l)
s/d
s/d
10
s/d
s/d
s/d
s/d
4.0
Se ha postulado que la integración de la información del TDM con la información de resistencia
genotípica ó fenotípica en índices conocidos como IQ
(inhibitory quotient) proveería una información más
racional para optimizar la terapia ARV. Sin embargos
dichos índices no están aún bien estandarizados ni
han sido adecuadamente evaluados en situaciones
clínicas.
Factores dependientes del virus
La característica viral que mayor impacto tendrá
sobre la respuesta terapéutica es la resistencia. Esta
resistencia puede ser intrínseca o desarrollada o inducida por la presencia de drogas ARV.
Respecto a la primera, es bien conocido que la
respuesta a diferentes drogas variará de acuerdo al
subtipo viral que estamos tratando. Son bien conocidos los patrones de resistencia del VIH-1 subtipo B,
sin embargo se han descrito patrones diferentes tanto
para el VIH-2 como para subtipos virales no-B del
VIH-1. Tanto el VIH-2 como los subtipos no-B tienen
un impacto sobre la respuesta terapéutica a drogas
ARV específicas, inclusive con resistencia intrínseca
a alguna de las familias, y, en otros casos con hipersensibilidad a ARV específicos(20-24).
La resistencia desarrollada en presencia de ARV o
resistencia inducida en pacientes en fallo virológico se ha
asociado a un impacto negativo sobre la sobrevida libre de
enfermedad SIDA y la sobrevida global. El mantenimiento
de un régimen ARV en pacientes en fallo se asocia a la
acumulación sucesiva de nuevas mutaciones de resistencia que comprometen aún más las opciones terapéuticas
futuras(25,26). Además del impacto que el surgimiento de
resistencia intra-tratamiento tiene en el propio individuo,
éste es la fuente de transmisión de VIH con mutaciones
de resistencia, fenómeno conocido como resistencia
primaria a drogas ARV o resistencia transmitida. Varios
estudios realizados en pacientes “naive” muestran tasas
variables y crecientes de transmisión de mutaciones
de resistencia dependiendo, fundamentalmente, de la
historia de uso local de ARV como de la oportunidad de
la realización del estudio, pacientes crónicamente infectados vs pacientes seroconvertidores recientes(27-30).
Algunos datos mundiales que reportados a través
del Worldwide Analysis of Resistance Transmission over
time of Chronically and acute infected HIV-1 patients
(WATCH) a agosto del 2006 mostraban las mayores
prevalencias de resistencia transmitida a ARV en
Europa y EEUU, alrededor de 11%, con tasa menores
de algunas regiones de América del Sur de alrededor
de un 6%, reflejando el mayor tiempo de uso de ARV
en los primeros y una introducción posterior de las
mismas en los segundos(31).
Los escasos estudios realizados en la región en pa-
*pacientes experimentados. S/d: se desconoce
47
Rev Panam Infectol 2007;9(1):38-49
cientes con infección crónica han encontrado prevalencias variables de resistencia primaria desde ausencia
de mutaciones mayores a un 3% de las mismas(32-34).
Un estudio argentino recientemente publicado reporta
una prevalencia de resistencia primaria a los INNTR
en seroconvertidores recientes de un 7.7%(35).
La presencia de resistencia transmitida a antirretrovirales, en pacientes “naive”, puede impactar negativamente en el pronóstico de estos pacientes ya que
condiciona las posibilidades de respuesta al HAART
indicado. Por esta razón algunas guías de tratamiento
antirretroviral recomiendan la realización de test de
resistencia genotípica en paciente seroconvertidores
recientes y previo a la indicación de un primer plan
ARV(36,37). Una prevalencia de resistencia transmitida
mayor a un 5% justificaría por su relación costo/beneficio la realización rutinaria del test de resistencia
genotípica en pacientes ”naive” para asistir a la selección de un primer régimen optimizado(38).
Algunas condiciones que varían según el país y región, permiten predecir una moderada-alta prevalencia
de resistencia primaria: disponibilidad de drogas antirretrovirales desde la década de 80 con tratamientos
iniciales en base a mono y bi-terapia, sustitución de
los regímenes en fallo de forma empírica (sin test de
resistencia), mantenimiento de regímenes en fallo por
tiempo prolongado permitiendo la replicación viral en
presencia de drogas y facilitando la acumulación de
mutantes resistentes, pacientes con múltiples fallos.
La evidencia analizada sustenta la necesidad de
conocer la epidemiología local tanto de los subtipos
circulantes como de la prevalencia de resistencia
transmitida a drogas ARV. Se debe promover la realización de estos estudios en la región lo que finalmente
impactará en un beneficio individual para el paciente
y un beneficio colectivo que permitirá racionalizar los
recursos terapéuticos.
Conclusiones
La durabilidad máxima del primer régimen terapéutico debe ser un objetivo prioritario a la hora de diseñar
este esquema antirretroviral. Son múltiples los factores
que deben ser considerados. Algunos de ellos de fácil
evaluación como los que contribuyen a una adherencia
óptima aunque requieren de la instrumentación de un
equipo multidisciplinario y entrenado. Se deberá hacer
también una exhaustiva valoración de condiciones comórbidas y uso concomitante de drogas, que pueden
facilitar la aparición de efectos tóxicos impactando
negativamente en la adherencia, determinando concentraciones sub-terapéuticas de drogas y permitiendo
la replicación viral en su presencia contribuyendo
finalmente al desarrollo de resistencia.
El desarrollo de resistencia en individuos en trata-
48
miento contribuye a la creciente prevalencia de resistencia transmitida a drogas ARV. La implementación de la
realización de test de resistencia previo al inicio del TARV
dependerá de la prevalencia local de resistencia primaria,
esto exige la realización de una vigilancia epidemiológica
activa. Es fundamental también el conocimiento de los
subtipos virales circulantes a la hora de aplicar y diseñar
guías terapéuticas adaptadas a la realidad a local.
Finalmente herramientas más sofisticadas difíciles de implementar por sus costos son los estudios
farmacogenéticos y el TDM. Quizás en un futuro, la
integración de la información obtenida a través de estos
podría permitir diseñar el plan ideal: la droga correcta,
en la exacta cantidad para el paciente individual.
Cuadro 1. Factores asociados a la durabilidad del TARV
Concentraciones Terapêuticas
Efectos Adversos
farmacogenética
tarv ideal
farmacocinética
Adherencia
Interacciones
Variabilidad individual
Referencias
resistencia
Adherencia
Potencia
Barreira genética
Resistencia transmitida
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