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Boletín 1 Medicina Molecular
8 de diciembre de 2007
Boletín 1
7 Diciembre
1
Índice
Revisiones
3
Estructuras de amiloide y enfermedad
3
Temas
7
Maduración del ARN mensajero
7
Redes de señalización intracelular
9
Receptores de virus
12
Glosario
15
Codón
15
Leucotrieno
16
Proteómica
17
Enlace peptídico
19
Enzima
20
Adipocito
22
Citoesqueleto
23
Código Genético
25
Neurotransmisor
26
Noticias
27
Motifs de secuencia importantes en el paso de priones de una especie a otra
27
Estudios de análisis de networks descubren nuevos procesos biológicos involucrados
en la diabetes
28
Términos de Uso
Boletín 1
7 Diciembre
Se analiza la ora bacteriana durante el primer año de vida
2
29
Papel del GTP mitocondrial en el control de la secreción de insulina en respuesta a la
glucosa
30
Se consigue determinar la estructura tridimensional del receptor beta 2 adrenérgico
31
Conexión entre sistema inmune y sistema reproductor a través de los TLRs
32
La ARN polimerasa II puede usar ARN como molde
33
La proteína nAG permite la regeneración de extremidades en la salamandra
34
El BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor: factor neurotróco derivado de cerebro)
podría ser una nueva diana terapéutica para la depresión y la ansiedad.
35
Eventos
35
El Instituto Healthtech de Cambridge (Cambridge Healthtech Institute) organiza del 25
al 28 de Marzo la 15 Tri-Conferencia internacional sobre Medicina Molecular en San
Francisco, California
36
Términos de Uso
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3
Revisiones
Estructuras de amiloide y enfermedad
Resumen
Las brillas de amiloide pueden estar formadas por distintas proteínas. Un conjun-
to de enfermedades se asocian a las brillas de amiloide y en cada una de ellas las proteínas
formadoras de amiloide y las características de estas bras son especícas. Sin embargo todas
comparten características estructurales comunes detectándose en todas ellas la presencia de la
estructura llamada lámina beta cruzada formando columnas de amiloide (cross-beta spine). Recientemente se ha conseguido describir la estructura atómica de la columna (spine) de amiloide
correspondiente al fragmento GNNGGNY del prion de levaduras Sup35 que es el responsable
de la formación de brillas de amiloide. Esto se ha conseguido utilizando técnicas innovadoras
de microcristalografía. La estructura muestra 2 láminas beta con las cadenas laterales de las dos
láminas interconectadas y entrelazadas formando una especie de cremallera de tipo dry steric
zipper. En esta revisión se recogen y describen otros 30 péptidos formadores de amiloide. Entre ellos se analizan los péptidos responsables de la formación de beta-amiloide de la enfermedad de Alzheimer, péptidos de las proteínas tau, de la alfa-sinucleína asociada a la enfermedad
de Parkinson, de la proteína priónica PrP, de la insulina, de la lisozima, de la mioglobina, de la
beta2-microglobulina y el polipéptido de amiloide de los islotes o IAPP (Islet Amyloid PolyPeptide).
Existen características estructurales comunes a nivel molecular que son compartidas en los distintos tipos de enfermedades que presentan amiloide. Las estructuras analizadas comparten estructuras de tipo cremallera con distintas
variaciones. Este análisis permite formular algunas hipótesis para explicar cómo un mismo péptido priónico puede
plegarse de forma distinta originando distintas cepas de
priones con idénticas secuencias.
Introducción
Las amiloidosis se caracterizan por el de-
pósito de brillas proteicas, conocidas como brillas de
amiloide, en la región extracelular. La enfermedad de Alzheimer es uno de los ejemplos de amiloidosis más conocidos. Las brillas de amiloide tienen una serie de características en común aunque estén formadas por distintas
proteínas. Todas presentan una morfología alargada, se
tiñen con Rojo Congo y presentan un patrón de difracción
de rayos X característico, llamado patrón cross-beta. Las
brillas se forman por la unión cooperativa de moléculas
con una cinética de formación característica que incluye
Términos de Uso
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una fase inicial más lenta de nucleación y una fase posterior más rápida de elongación o crecimiento.
Los primeros fragmentos formadores de brillas que se cristalizaron fueron el péptido GNNGGNY
y el péptido NNQQNY del prion de levaduras Sup35.
En esta revisión se describirán los estudios realizados sobre otros 30 fragmentos formadores de
brillas de amiloide presentes en proteínas asociadas con distintas enfermedades.
Estado actual
Ya se había comprobado la capacidad de los péptidos GNNGGNY y NNQQNY
de formar brillas y microcristales relacionados con la estructura de las brillas cuya estructura a nivel
atómico se consiguió describir. En estos microcristales se vio que la columna beta cruzada (crossbeta spine) estaba formada por 2 láminas beta perpendiculares al eje de la brilla que interactuaban
fuertemente en una interfaz sin agua con una estrecha complementariedad entre ellas en una
estructura de tipo cremallera (steric zipper).
Estas láminas beta interactuantes se apilaban unas
encima de otras a lo largo del microcristal que tenía forma
de aguja. En este estudio se seleccionaron un conjunto
de proteínas con capacidad de formar bras de amiloide
y se buscaron los péptidos responsables de la formación
de la columna beta cruzada. Para ello se utilizaron métodos bioinformáticos, métodos experimentales y datos de
publicaciones. Finalmente en este estudio se consiguieron 30 péptidos formadores de amiloide procedentes de
14 proteínas distintas. La mayoría de ellos formaron microcristales en forma de aguja de unas 2x2 micras de
sección. Los péptidos formadores de amiloide eran muy
variados en sus características incluyendo péptidos muy
polares como NNQQ, otros no polares como MVGGVV,
péptidos con cadenas laterales cortas como SSTSAA y
otros con abundancia de cadenas laterales largas como
FYLLYY. A pesar de su variedad todos compartían la autocomplementariedad en la interfaz de interacción consigo
mismos.
Que sea posible extrapolar la estructura de las bras de amiloide que forman estos péptidos en
los microcristales a la estructura de las bras de amiloide in vivo está fundamentado en 3 puntos:
Existe similitud entre las características estructurales de las brillas reales de amiloide y aquellas de los microcristales.
En experimentos de formación de bras de amiloide con proteínas enteras, si se añade un
agregado de péptidos como semilla se acorta la fase de nucleación.
Mutaciones en los segmentos correspondientes a los péptidos formadores de brillas afectan
también a la formación de amiloide por la proteína completa.
Términos de Uso
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Estudiando la estructura de los cristales y teniendo en cuenta su posible relación con la estructura
de las cross-beta spine se cree que éstas tienen la siguiente estructura:
Están formadas por un par de láminas beta
Cada lámina beta está formada por moléculas del fragmento peptídico extendidas a modo de
hebra beta. Estas moléculas quedan unidas mediante puentes de hidrógeno
Las hebras beta formadas por los fragmentos peptídicos extendidos se disponen perpendicularmente al eje de la cross-beta spine
Las láminas beta interaccionan fuertemente entre sí a través de una supercie totalmente
libre de agua, en esta zona las cadenas laterales de los aminoácidos de cada lámina beta se
disponen alternándose con las cadenas laterales de los aminoácidos de la otra lámina de un
modo que se conoce como cremallera estérica (steric zipper)
Este motivo formado por las dos láminas beta complementarias unidas a modo de cremallera estérica se repite a lo largo de un eje hasta formar la çolumna beta cruzada"(cross-beta spine).
En las brillas formadas por proteínas completas determinadas regiones de cada proteína constituyen
la cross-beta spine en el interior de la brilla, mientras que el resto de la proteína se dispone en la
periferia.
Muchas proteínas que se asocian a enfermedades y
que forman brillas pueden presentar varios de estos péptidos formadores de brillas en su secuencia. Por este
motivo es posible encontrar distintos tipos de cremalleras
estéricas dependiendo del fragmento que las forme. Tal
es el caso de las proteínas tau asociadas a Alzheimer, las
proteínas priónicas PrP y la insulina entre otras.
Analizando la estructura de los 11 cristales que se han
obtenido recientemente y comparándola con las demás
estructuras de proteínas almacenadas en las base de datos PDB (PDB: Protein Data Bank) y CSD (CSD: Cambridge Structural Database) se ha comprobado que el motivo
conocido como cremallera estérica es especíco del estado amiloide y no parece encontrarse en otro tipo de estructuras. Todos estos cristales comparten características con
los cristales formados por los fragmentos GNNGGNY y
el NNQQNY (descritos anteriormente).
A pesar de que todos los cristales tienen unas características en común se pueden denir hasta ocho tipos de
cremalleras estéricas dependiendo de los siguientes factores:
Si las hebras beta que forman una lámina se disponen de forma paralela o antiparalela
Términos de Uso
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Si las dos láminas beta se unen por la misma cara (este caso se conoce como face-to-face) o
se unen por caras diferentes (face-to-back)
Si las dos láminas beta se disponen de forma paralela o antiparalela una con respecto a otra
De los ocho tipos de cremalleras estéricas que pueden obtenerse combinando estos tres factores
cinco se han encontrado en los cristales estudiados. Las cremalleras en las que las láminas beta se
asocian de modo face-to-back permiten que varias láminas beta se apilen favoreciendo la formación
de estructuras macroscópicas. Fragmentos encontrados en proteínas como la beta-amiloide y en
proteínas priónicas generan este tipo de cremalleras.
Además de la complejidad estructural que supone que una proteína formadora de brillas contenga más de un fragmento formador de brillas, un mismo fragmento amiloidogénico puede dar
lugar a distintas cremalleras estéricas según sea la forma en la que se asocia a otros fragmentos
originando distintas estructuras de brillas. Este hecho explicaría el polimorsmo que se observa en
las bras de amiloide compuestas por un único tipo de proteína. También podría explicar el concepto
de cepas de priones ya que un mismo péptido priónico podría originar estructuras distintas según el
tipo de interfaz que adoptara.
Puesto que las brillas pueden llegar a ser muy complejas estructuralmente para poder conocer
con detalle todas sus características sería necesario estudiar la estructura de los cristales de las
brillas formadas por la proteína completa y no solamente por los fragmentos formadores de brillas.
Conclusiones
Según las estructuras analizadas los autores arman:
Un fragmento de 4 a 7 aminoácidos es capaz de formar brillas de amiloide
El motif de cremallera estérica (steric-zipper) formado por 2 láminas beta interactuando entre
sí es la unidad estructural fundamental en el amiloide. Las enfermedades por depósito de
amiloide comparten similitud a nivel molecular.
El proceso de formación de amiloide sigue una cinética de 2 fases que podría corresponder a
una primera fase de nucleación, en la que es necesario que coincidan un grupo de proteínas
descubran su péptido amiloidogénico y una segunda fase más rápida en la que sólo es necesario que una proteína descubra su péptido amiloidogénico para que pase a incorporarse a la
brilla.
El polimorsmo de las brillas en una misma enfermedad podría deberse a la presencia de
varios péptidos amiloidogénicos en una misma proteína y a la posibilidad de que adopten
distintos tipos de interfaz en la interacción consigo mismos.
Esta capacidad de interactuar de distintos modos podría explicar las distintas cepas con secuencias idénticas de un mismo prión.
Conocer la estructura molecular común de los depósitos de amiloide asociados a distintas enfermedades, muchas de ellas de gran repercusión, puede abrir nuevas vías de investigación tanto en
su diagnóstico y su prevención como en su tratamiento.
Términos de Uso
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Bibliografía
Atomic structures of amyloid cross-beta spines reveal varied steric zippers.
(Ver página Web)
Temas
Maduración del ARN mensajero
Resumen
Los procesos de transcripción y maduración que originan el ARN mensajero son proce-
sos muy complejos en los que intervienen un gran número de proteínas y factores de transcripción y
de procesamiento. La maduración es un proceso simultáneo, coordinado y regulado recíprocamente
con el proceso de transcripción. La ARN polimerasa II es la enzima encargada de la transcripción de
genes que codican proteínas. Su dominio CTD, se encarga de regular los procesos de adición de la
caperuza en el extremo 5' del ARNm y de la cola poliA en el extremo 3'. También regula los procesos
de splicing y splicing alternativo. Son estos tres procesos los que constituyen la maduración del
ARNm. La caperuza en 5' y la cola poliA son estructuras básicamente protectoras. El splicing elimina
los intrones del ARNm uniendo los exones consecutivos y el splicing alternativo combina los exones
de un gen de otra manera para obtener otras proteínas a partir de un mismo gen.
Concepto
El dominio CTD se encuentra en el extremo carboxilo terminal de la enzima ARN poli-
merasa II y consiste en una serie de repeticiones en tándem de la secuencia de siete aminoácidos
YSPTSPS que está muy conservada evolutivamente. El número de repeticiones varía según la especie. En levaduras hay unas 26 repeticiones y en mamíferos puede haber hasta 52 repeticiones.
Según estudios mutacionales el número de repeticiones es fundamental para su función modicadora. Sobre este dominio actúan e interaccionan una gran cantidad de proteínas con diferentes
funciones. En levaduras se han descubierto más de 100 diferentes.
Algunas de estas proteínas tienen actividad reguladora. Existen quinasas que fosforilan la Ser2
y la Ser5 así como fosfatasas que eliminan dichos fosfatos. También existen enzimas que cambian
los patrones de fosforilación como la peptidil-prolil isomerasa. Estas modicaciones varían según
avanza la transcripción de forma que la proporción de residuos fosforilados Ser5/Ser2 es alta al
sintetizar el extremo 5' y baja al llegar al nal 3'. Según el patrón de fosfatos que haya se unirán
unos factores u otros.
En un primer momento la ARN polimerasa II sintetiza el extremo 5' del ARNm y en su dominio CTD
se unen las enzimas guanilil transferasa y 7-metiltransferasa que van a sintetizar la caperuza en 5'. En
humanos la adición de la caperuza es previa a la fase de elongación de la transcripción y es un punto
Términos de Uso
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de regulación en el proceso de transcripción. El proceso de adición de la cola poliA requiere también
la participación de una serie de factores que se van uniendo al ARNm durante la síntesis del transcrito.
Debe realizarse un reconocimiento especico de la Ser2
fosforilada en el CTD y de otros factores para realizar, por
un lado el corte del ARN en la zona naciente cercana a la
ARN polimerasa II, y por otro la adición de la cola poliA por
la acción de la poliA polimerasa. El proceso de transcripción termina con el desensamblaje del complejo formado
alrededor de la ARN polimerasa II y la desintegración de
un trozo de ARN sobrante que queda unido a la enzima
después del corte.
El proceso de splicing consiste en la eliminación de los
intrones del pre-ARN. Para ello se forma un bucle con el
trozo a escindir, se corta ese trozo y se vuelven a conectar
los extremos exónicos del ARNm. En este proceso participan una gran cantidad de proteínas llamadas factores de
procesamiento. Algunos de estos factores se unen directamente al ARNm y otros interactúan entre sí. El ARNm
y los factores de procesamiento constituyen el espliceosoma (spliceosome). El proceso de splicing consiste en
la eliminación de los intrones para obtener un ARNm maduro que se traduce a una proteína concreta. El splicing alternativo va más allá y consiste en un
reordenamiento de los exones, incluyendo en algunos casos la exclusión de exones. El splicing
alternativo permite codicar diferentes proteínas en un mismo gen. Así, por ejemplo, un mismo gen
de inmunoglobulinas puede codicar por splicing alternativo una inmunoglobulina de membrana y
un anticuerpo secretado. Tras un reconocimiento del patógeno, se produce un splicing alternativo
que elimina el dominio de unión a membrana y produce un anticuerpo secretado.
El proceso de splicing se realiza simultáneamente a la transcripción, pero puede continuar posteriormente. Esto depende básicamente de la velocidad de la síntesis de ARNm y del ensamblaje del
espliceosoma y su actuación. Existen factores, como el PGC-1 en humanos, que tiene una función
doble modulando recíprocamente los procesos de splicing y de elongación. La velocidad del proceso
no es algo trivial. Estudios con mutantes lentos de la ARN polimerasa II han revelado que la baja
velocidad de esta enzima fomenta el splicing ya que deja tiempo suciente para que interacciones
más débiles formen bucles en el ARNm.
Los mecanismos que actúan en los complejos procesos de splicing no están del todo esclarecidos.
En humanos se ha visto que del gen para la bronectina (FN) se pueden obtener hasta 20 proteínas
diferentes. En estos mecanismos parece estar involucrada la familia de proteínas llamadas SR, ricas
en los aminoácidos Ser y Arg que participan en los dos tipos de splicing. También participa la familia
de deaminasas ADAR que se encargan de editar el ARN. Existen estudios que demuestran que los
factores de transcripción que se unen al promotor de un gen afectan al splicing cambiando el patrón
de los cortes.
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Bibliografía
Rules of engagement: co-transcriptional recruitment of pre-mRNA processing factors.
On the importance of being co-transcriptional.
Multiple links between transcription and splicing.
Analysis of the requirement for RNA polymerase II CTD heptapeptide repeats in pre-mRNA
splicing and 3'-end cleavage.
(Ver página Web)
Redes de señalización intracelular
Resumen
Las redes de señalización intracelular permiten el funcionamiento integrado de los siste-
mas moleculares. Estas redes procesan gran cantidad de información y son elemento indispensable
en la comunicación intercelular. Los organismos pluricelulares se fundamentan en una elevada capacidad de relación y coordinación entre sus células. Las redes de señalización intracelular integran
las señales extracelulares e intracelulares elaborando de forma compleja respuestas adecuadas a
cada estado. En este tema se revisan los elementos fundamentales de estas redes.
Concepto
Las redes de señalización intracelular tam-
bién se modelizan como grafos dirigidos. En los grafos
que representan las redes de señalización los nodos son
proteínas y los arcos son interacciones dirigidas que representan el cambio que ejerce una molécula sobre otra,
por ejemplo, fosforilándola. Las entradas de estas redes
son los receptores que captan las señales del exterior
y que suelen tener un dominio extracelular, un dominio
transmembrana y un dominio intracelular.
Estos receptores pueden unir moléculas especícas
llamadas ligandos solubles o interactuar con otros receptores de membrana de otras células. Muchos receptores al
unir su ligando cambian la conformación de su porción intracelular que se activa. Esta activación puede realizar un
cambio químico especíco (frecuentemente fosforilación)
sobre alguna proteína intracelular. Una vez fosforilada la
proteína, ésta tiene capacidad para modicar (fosforilar) a
otras proteínas que a su vez modican a otras y así sucesivamente. Estas cascadas de señalización se entrecruzan
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unas con otras dibujando unas complejas redes que son capaces de integrar la información de los
estímulos y estados externos e internos. En estas cascadas de señalización se suele producir un
proceso de amplicación de la señal ya que cada elemento activa a más de uno, y según avanzamos
de nivel puede haber más elementos involucrados. Para limitar en el tiempo la acción de la señal y
preparar la red para detectar nuevos estímulos se necesita que actúen las fosfatasas que retiran el
fósforo de las quinasas inactivándolas. Un no equilibrio entre la acción de quinasas y fosfatasas es
clave en las redes de fosforilación.
Las redes de señalización intracelular son mucho más rápidas en su dinámica que las redes
transcripcionales. Funcionan en el rango de segundos a minutos. Frecuentemente están acopladas
nalmente a la modicación de factores de transcripción especícos que provocan un cambio en la
expresión del grupo de genes que regulan.
En las redes de señalización intracelular el procesamiento de la información se inicia con el
reconocimiento ligando-receptor. Dependiendo del número y tipo de ligandos que lleguen a los
receptores de membrana se activarán unas vías u otras de la red y además con intensidades
diferentes, según la concentración de ligando. Esto hará que unas fosforilaciones se produzcan más
que otras y por tanto unas vías se activen y otras se inhiban y como resultado se obtenga una
respuesta especíca para cada estado. La cantidad de receptores y componentes intracelulares que
forman la red y el hecho de que respondan de forma gradual según concentración hace que la red
pueda procesar mucha información diferente con los mismos elementos.
Para poder modelizar una red de señalización necesitamos información sobre los elementos que
la componen y sus relaciones. Para conseguir esta información es necesario recurrir a varias fuentes
de datos. Técnicas de alto rendimiento (HTT:High-Throughput Technologies) como la llamada yeast
two-hybrids permiten obtener datos experimentales de interacción entre proteínas a gran escala.
Existen bases de datos especializadas en las redes de señalización como la base de datos de la
AfCS (Alliance for Cellular Signaling).
En el genoma humano se han detectado hasta ahora unos 1543 genes que codican receptores
de señales, unos 518 genes que codican proteín-quinasas y aproximadamente unos 150 genes
de fosfatasas como posibles genes relacionados con las redes de señalización intracelular. Pero si
consideramos los procesos de splicing alternativo y las modicaciones postraduccionales se estima
que se pueden conseguir por combinatoria 30864 receptores, 10360 quinasas y 3000 fosfatasas,
cada uno con posibles funciones diferentes en la red de señalización. Estos datos evidencian que
el splicing alternativo y las modicaciones postraduccionales son un punto muy importantes en el
establecimiento de las redes de señalización complejas. Obviamente estos números están limitados
por los genes que se expresen en un determinado tipo celular y hay que tener en cuenta que no
todas las combinaciones son funcionales. Otro grado más de variabilidad lo aportan los complejos
macromoleculares. Recientes estudios han identicado hasta 367 receptores acoplados a proteínas
G (GPCRs). Aunque muchos de ellos aparecen en varios tipos celulares, un tipo celular se caracteriza
por un patrón especíco de receptores expresados. Estos receptores pueden tener ligandos comunes
como ocurre con los GPCRs para adrenalina y esto puede suponer otro nivel de variabilidad en la red
de señalización. Asumiendo solo 15 tipos diferentes de GPCRs para adrenalina en un tipo celular
concreto y cada uno con dos estados distintos, unido o no unido a ligando, podrían existir unos
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32768 estados de unión. Esto reeja el hecho de que un número pequeño de receptores operando
de manera combinatoria permite captar y transmitir una gran variedad de señales en la red.
Los motivos de red más frecuentes en las redes de señalización intracelular son el motivo bifan y
el motivo diamante. Estos motivos de red son diferentes de los motivos más frecuentes de las redes
transcripcionales. Estos dos motivos de red dibujan el esqueleto fundamental de muchas redes de
señalización aunque la estructura completa de las redes reales sea mucho más compleja. Simplicar
y esquematizar los módulos de la red permite modelizar computacionalmente el comportamiento de
las redes reales y hacer predicciones sobre sus elementos. En estudios de inteligencia articial
y redes articiales de neuronas se emplea el término de perceptrón multicapa que consiste en
una estructura en red idéntica a la que obtendríamos si acoplamos en serie varios motivos bifan.
Algunas subredes de señalización tienen una estructura similar a estos perceptrones multicapa y
aunque el tipo de información es diferente se puede analizar su comportamiento de forma similar
al comportamiento de las redes neuronales. Los estudios con perceptrones han detectado ciertas
propiedades de las redes que podrían aplicarse a las redes de señalización. Los perceptrones tienen
la capacidad de interpretar un estímulo complejo a partir de patrones parciales de estímulos, siempre
que no exista ambigüedad. Los perceptrones tienen la capacidad también de amortiguar el daño
en los elementos que lo componen o entre sus conexiones. Así, se ha comprobado que mutaciones
en componentes de la red de señalización tienen un efecto poco llamativo en la respuesta celular
global, particularmente en organismos pequeños.
Existen numerosos estudios que utilizan elementos de estas redes de señalización para comprender el desarrollo del cáncer y poder desarrollar agentes antitumorales. Por ejemplo, la ruta
intracelular de Ras-Raf-MEK-ERK es común a muchas subredes de señalización que son activadas
por factores de crecimiento que se unen a receptores tirosín-quinasa y estimulan la proliferación
celular.
El funcionamiento y coordinación de las células del sistema inmune se basa en el reconocimiento
celular. Los estudios basados en modelizaciones de las redes de señalización que integran la
comunicación de información entre los distintos tipos celulares del sistema inmune pueden ser muy
útiles. Este tipo de estudios puede aportar información clave para desarrollar nuevos tratamientos
para enfermedades en las que el funcionamiento del sistema inmune está alterado.
Bibliografía
Reconstruction of cellular signalling networks and analysis of their properties.
Raf kinase as a target for anticancer therapeutics.
Scale-free networks in cell biology.
(Ver página Web)
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Receptores de virus
Resumen
Los virus son estructuras sin autonomía metabólica. A pesar de su simplicidad existen
virus capaces de parasitar organismos procariotas y eucariotas. Todos los virus necesitan entrar
en una célula hospedadora para reproducirse y para ello siguen varias estrategias que dependen
de la estructura del virus y del organismo hospedador que parasitan. En muchos casos, los virus
reconocen proteínas de membrana de las células del hospedador como punto inicial del proceso de
fusión de membranas que les permitirá depositar su material genético en el citoplasma del huésped
e iniciar su ciclo reproductor. El conocimiento de los receptores de entrada en algunos casos ha
permitido elaborar terapias ecaces frente a virus que afectan al hombre.
Concepto
Los virus son partículas formadas por un material genético que se protege con una
envoltura de glicoproteínas llamada cápside. En algunos casos el virus puede tener además una
envoltura membranosa originaria del huésped que rodea la cápside. Debido a la gran variedad de
virus y huéspedes no hay un patrón único de infección.
Es frecuente que el ciclo de vida de un virus acabe
con la lisis de la célula huésped, pero también existen
otras estrategias de propagación de una célula a otra. En
algunos casos, una vez formada la partícula vírica en la
célula, ésta se rodea de una envoltura que puede provenir del núcleo, del retículo endoplásmico, del aparato de
Golgi o del sistema endosomal del hospedador. Esto permite al virus salir al exterior de la célula como contenido
de una vesícula secretora. Si la membrana que rodea al
virus la obtiene de la membrana plasmática el proceso de
fusión con otra célula será más sencillo, ya que se fusionaran membranas muy parecidas. Hay casos, como el del
sarampión, en los que el virus se transmite sin formar la
partícula vírica. El sarampión provoca la fusión de células
hospedadoras al expresar proteínas de fusión de membrana en la membrana del hospedador. El resultado es la
formación de un sincitio (célula multinucleada) entre todas
las células infectadas. Esta estrategia limita la infección a
células vecinas.
En otros casos los virus provocan la lisis celular para salir del hospedador. Una vez que la partícula
se encuentra en el exterior debe buscar otra célula para internalizarse. Los virus pueden adoptar
distintas estrategias de internalización. Pueden usar los mecanismos de endocitosis mediada por
clatrinas o caveolinas pasando a formar parte del sistema endosomal. El pH del interior del endosoma
es más bajo y algunos virus utilizan esta bajada de pH para activar el proceso de fusión y pasar su
material genético al citoplasma.
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Tanto si se introducen vía endocitosis como si fusionan su membrana con la membrana plasmática, los virus necesitan que se produzca un reconocimiento molecular entre las glicoproteínas de la
cápside vírica y receptores de membrana del hospedador. Este reconocimiento va a activar a otras
proteínas del virus que provocan la fusión de las membranas. Virus de la clase alfavirus, avivirus
o inuenza son ejemplos de virus que fusionan tras un descenso en el pH. Virus como el del HIV-1
fusionan a pH neutro tras un doble reconocimiento del receptor CD4 y CCR5 o CXCR4 que son
receptores miembros de la familia de las quimiocinas. Para la mayoría de los virus la identidad y/o
características funcionales de las proteínas de fusión no han sido aún determinadas. Por lo general,
las proteínas de fusión son de naturaleza apolar y se activan tras un primer reconocimiento celular,
sufriendo drásticos cambios conformacionales que causan la fusión de las membranas. Algunas
proteínas de fusión tienen estructuras tridimensionales similares lo que ha llevado a algunos autores
a clasicarlas en dos grupos. Las proteínas de fusión de clase I se constituyen básicamente por
hélices alfa cuya estructura después de la fusión presenta un trímero de hélices alfa formando un
ovillo. Se ha visto que hay moléculas pequeñas que inhiben al grupo de proteínas de fusión que
presentan esta estructura. Las proteínas de fusión de clase II en el proceso de fusión pasan de ser
un dímero de láminas beta a un homotetrámero. En ambas clases la proteína de fusión se estabiliza
al internarse en la membrana del hospedador. En los alfavirus parece ser que el colesterol y los
esngolípidos (abundantes en células nerviosas) pueden ser objetivo de las proteínas de fusión.
El reconocimiento molecular previo a la fusión depende
del tipo de virus. El virus de la polio reconoce a un receptor
llamado receptor humano de poliovirus (hPVR). Por procesos de splicing alternativo el gen del receptor hPVR se
expresa en distintas formas según el tejido. El virus de la
polio reconoce a dos de los tipos expresados en células
nerviosas. En este caso el reconocimiento desestabiliza la
cápside y un mecanismo independiente al reconocimiento
internaliza el material genético sin fusión de membranas.
En el caso del virus del herpes simple (HSV) se requieren múltiples contactos con los receptores de membrana
del hospedador. Las glicoproteínas B y C se unen a unas
secuencias de heparán sulfato y la glicoproteína D se une
a receptores que tengan heparán sulfato modicado por
la enzima 3-O-sulfotransferasa. Las cadenas de heparán
sulfato se asocian a proteoglicanos de la supercie celular,
a receptores de la familia del factor de necrosis tumoral
(TNF) y a miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas.
Los Rhinovirus incluyen el virus del catarro común y otros relacionados que afectan a humanos.
El grupo más numeroso se une a la molécula de adhesión celular ICAM-1 y el menos abundante a
los receptores de lipoproteínas de baja densidad (VLDL-R:Very Low Density Lipoprotein Receptor).
Los VLDL-R unen sus ligandos mediante ocho repeticiones de un mismo elemento estructural (de
Términos de Uso
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unos 40 aminoácidos). El Rhinovirus sólo reconoce especícamente a dos de ellos, siempre que el
calcio esté presente formando una red de interacciones entre las dos moléculas.
Los retrovirus necesitan la transcriptasa inversa ya que su material genético está en forma de
ARN en la partícula vírica y necesitan pasarlo a ADN para infectar a la célula. El HIV-1 (virus del SIDA)
pertenece a este grupo. El HIV-1 reconoce al CD4 en un primer momento, pero esto no es suciente
para la infección. Posee también la capacidad de reconocer galactosil ceramidas presentes en las
membranas de neuronas y células del epitelio intestinal. Esto puede tener relación con la acción
neuropatogénica del virus del SIDA. El HIV-1 también reconoce a los receptores de quimiocinas
CCR5 y CXCR4. Una vez establecidos los reconocimientos pertinentes se activa el proceso de
fusión de membranas. La glicoproteína transmembrana del virus HIV-1 llamada gp160 se escinde
en dos, la gp120 y la gp41. Es la gp120 la que se une a CD4. Esto hace que la gp41 se exponga al
exterior y sufra los cambios conformacionales que originan un poro de fusión. En el momento de la
exposición de la gp41 el virus es vulnerable a ciertas moléculas antivirales.
Existe gran variedad en los tipos de receptores que usan los virus para entrar en los diferentes
tipos celulares. En la primera animación se ven distintos receptores que son reconocidos por virus.
Muchos de ellos pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas (CD4, CD46, CAR, PVR). A
veces los receptores toman el nombre del virus que se une a ellos como PVR (Polio Virus Receptor) o
CAR (Coxsackie Adenovirus Receptor). También sirven como receptores proteínas transmembrana
multipaso como el receptor de quimiocinas CXCR para virus como el HIV o el transportador de
aminoácidos catiónicos por donde entra el virus de la leucemia felina. Otros tipos de receptores son
el receptor de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o miembros de la superfamilia de las
integrinas que son glicoproteínas que participan en procesos de adhesión y quimioatracción celular.
En la segunda animación se esbozan diferentes variaciones en la estrategia de infección de
diferentes clases de virus. En común tienen el objetivo de llevar su material genético en forma de
ADN al interior del núcleo, pero el modo en que lo consiguen es muy diverso compartiendo sólo
aspectos de la internalización. Así, los retrovirus requieren el paso intermedio de la transcriptasa
inversa que pasa el ARN a ADN. Virus como los herpesvirus o el del HIV internalizan una partícula
vírica tras un proceso de fusión de membranas. Otros se internalizan como una vesícula recubierta
con clatrina como ocurre con los adenovirus y los virus inuenza o se internalizan recubiertos con
caveolina como es el caso del virus SV40 (Simian Virus 40). Adenovirus, virus inuenza y hepatitis B
fusionan con las membranas de vesículas. Parvovirus y virus SV40 se internalizan en el retículo antes
de pasar al núcleo. Parvovirus, adenovirus, herpesvirus y el HIV usan elementos del citoesqueleto
para internalizar su ADN. Un paso bastante importante es el paso del material genético del virus al
núcleo celular. Los virus como SV40, hepatitis B, herpesvirus y adenovirus internalizan la partícula
vírica con cápside y liberan el material genético al contactar con el poro nuclear. El parvovirus
introduce su partícula vírica entera.
El estudio detallado de los elementos y procesos que intervienen en el reconocimiento molecular
y fusión de membranas sirve para diseñar tratamientos especícos contra patógenos y también para
optimizar el uso de los virus como vectores genéticos en terapia génica y en investigación.
El conocimiento profundo de la interacción virus-receptor aportará datos clave para diseñar
nuevos fármacos antivirales.
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Bibliografía
Virus membrane-fusion proteins: more than one way to make a hairpin.
Epidemics to eradication: the modern history of poliomyelitis.
Herpes simplex virus: receptors and ligands for cell entry.
A cellular receptor of human rhinovirus type 2, the very-low-density lipoprotein receptor, binds
to two neighboring proteins of the viral capsid.
A binding pocket for a small molecule inhibitor of HIV-1 entry within the transmembrane helices
of CCR5.
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Glosario
Codón
Denición
Un codón es un triplete de nucleótidos. Es la
unidad básica de información en el proceso de traducción.
Cada codón codica un aminoácido y esta correspondencia es la base del código genético que permite traducir la
secuencia de ARNm a la secuencia de aminoácidos que
constituye la proteína.
Un codón es un triplete de nucleótidos. Porta la información para pasar la secuencia de nucleótidos del ARNm
a la secuencia de aminoácidos de la proteína en el proceso
de traducción, ya que cada codón codica un aminoácido.
Hay 64 codones diferentes por combinación de los 4
nucleótidos en cada una de las 3 posiciones del triplete,
pero sólo 61 codican aminoácidos. Los 3 restantes son
codones de terminación de la traducción, conocidos como
codones de parada o codones stop llamados ocre (UAA),
ámbar (UAG) y ópalo (UGA). Hay un codón de inicio de
la traducción, el AUG, que codica la metionina. Salvo
la metionina y el triptófano que están codicados por un
único codón, los aminoácidos pueden estar codicados
por 2, 3, 4 ó 6 codones diferentes. Los codones que codican un mismo aminoácido muchas
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veces tienen los dos primeros nucleótidos iguales, cambiando sólo el tercero. Así, cambios en el
nucleótido de la tercera posición no suponen cambios en el aminoácido (mutaciones silenciosas).
De este modo se minimiza el impacto de mutaciones puntuales cuando éstas ocurren en la tercera
posición del codón. En cambio las mutaciones en la primera y segunda posición del codón suelen
suponer un cambio de aminoácido (mutaciones missense). Normalmente los aminoácidos con
las mismas características físico-químicas presentan el mismo nucleótido en la segunda posición
del codón. Así los aminoácidos polares presentan adenina mientras que los apolares presentan
uracilo. Mutaciones puntuales en la primera posición dan lugar a aminoácidos similares mientras
que cambios en la segunda posición del codón, dan lugar a la incorporación de aminoácidos de
propiedades muy diferentes.
Mutaciones en cualquiera de las tres posiciones del codón pueden dar lugar a la aparición de
codones stop provocando una terminación de la traducción.
(Ver página Web)
Leucotrieno
Denición
Los leucotrienos son eicosanoides derivados de lípidos de membrana. Son producidos
por leucocitos y su principal función es la de participar como mediadores de la inamación. Están
involucrados en alergias y asma, entre otras enfermedades inamatorias.
Los leucotrienos son eicosanoides derivados de lípidos
de membrana que se sintetizan a partir de ácido araquidónico. Son sintetizados por la enzima 5-lipoxigenasa. Esta
enzima necesita la proteína activadora de la lipoxigenasa
(FLAP) para actuar. Hay 4 leucotrienos importantes: LTC4,
LTD4, LTE4 y LTB4.
Los leucotrienos son producidos por leucocitos de tipo
mastocitos, macrófagos, eosinólos, basólos y neutrólos, frente estímulos como IgE, IgG, peptidoglucano o
citoquinas. Los cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4 y LTE4
actúan en la respuesta inamatoria. Sus células diana son
las células del músculo liso de bronquios y de intestino produciendo broncoconstricción y aumento de los movimientos peristálticos, respectivamente. También actúan sobre
las células endoteliales de vasos sanguíneos, provocando vasodilatación y aumento de permeabilidad con una
llegada de mayor ujo de sangre a la zona. Estas células diana presentan receptores para estos leucotrienos.
El leucotrieno LTB4 también favorece el reclutamiento de
neutrólos a la zona de inamación ya que los neutrólos tienen receptores para el LTB4. Se ha
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encontrado el receptor de LTB4 en placas ateroescleróticas por lo que podría estar relacionado con
la patogenia de la ateroesclerosis. Los leucotrienos parecen estar involucrados en la patogenia de
procesos inamatorios como alergias y asma. En las alergias, los leucotrienos son liberados en la
fase tardía. Hay diversos fármacos que se usan especícamente frente al asma cuyo mecanismo de
acción está basado en la inhibición de la síntesis de leucotrienos, actuando sobre la 5-lipoxigenasa
o la FLAP, o con acción antagonista de receptores de leucotrienos. Se ha encontrado una actividad aumentada de la enzima 5-lipoxigenasa en enfermedades cardiovasculares. Actualmente se
está estudiando la relación de un incremento en la actividad de esta enzima con enfermedades
neurológicas como depresión y ansiedad.
(Ver página Web)
Proteómica
Denición
La proteómica es el estudio y caracterización de todo el conjunto de proteínas expresa-
das de un genoma (proteoma). Las técnicas de proteómica abordan el estudio de este conjunto de
proteínas. La Proteómica permite identicar, categorizar y clasicar las proteínas con respecto a su
función y a las interacciones que establecen entre ellas. De este modo, se pueden caracterizar las
redes funcionales que establecen las proteínas y su dinámica durante procesos siológicos y patológicos. La proteómica se está aplicando en la identicación de nuevos marcadores para el diagnóstico
de enfermedades, la identicación de nuevos fármacos, la determinación proteínas involucradas en
al patogenia de enfermedades y el análisis de procesos de transducción de señales.
La proteómica es el estudio y caracterización del conjunto de proteínas expresadas de un genoma (proteoma).
El proteoma de una célula varía según el estado en el que
se encuentre la célula, si se encuentra en una situación de
estrés, bajo el efecto de fármacos o de una hormona. Así,
en cada momento y en cada tipo celular el perl de proteínas expresadas será diferente. La proteómica es útil para
estudiar estas diferencias. Existen tres ramas en la proteómica que tratan de caracterizar el proteoma estudiando
distintos aspectos del mismo:
La proteómica de expresión se encarga del estudio
de la abundancia relativa de las proteínas y de sus
modicaciones postranscripcionales
La proteómica estructural se encarga de la caracterización de la estructura tridimensional de las proteínas
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La proteómica funcional se encarga de la localización y distribución subcelular de proteínas y de las
interacciones que se producen entre las proteínas y
otras moléculas con el n de determinar su función
La Proteómica permite identicar, categorizar y clasicar las proteínas con respecto a su función
y a las interacciones que establecen entre ellas. De este modo, se pueden caracterizar las redes
funcionales que establecen las proteínas y su dinámica durante procesos siológicos y patológicos.
Las aplicaciones de la proteómica son múltiples, pero actualmente se destacan las siguientes:
Identicación de nuevos marcadores para el diagnóstico de enfermedades
Identicación de nuevos fármacos
Determinación de mecanismos moleculares involucrados en la patogenia de enfermedades
Análisis de rutas de transducción de señales
Las técnicas más usadas en proteómica se basan en la electroforesis y en la espectrometría de
masas. Dependiendo del objetivo del estudio podemos agrupar las técnicas de proteómica en los
siguientes grupos:
Técnicas empleadas para analizar globalmente el proteoma y separar sus proteínas. Cabe
destacar la electroforesis bidimensional, DIGE (Difference In Gel Electrophoresis: electroforesis diferencial en gel), ICAT (Isotope-Coded Afnity Tags: marcaje isotópico diferencial)
y MudPIT(Multidimensional Protein Identication Technology: tecnología de identicación de
proteínas multidimensional)
Técnicas usadas para analizar individualmente las proteínas. Con este objetivo se utilizan distintos tipos de espectrometría de masas, como el MALDI-TOF (Matrix-assisted laser desorption/ionization Time Of Flight: desorción/ionización mediante láser asistida por matriz en
tiempo de vuelo), SELDI-TOF-MS (Surface Enhanced Laser Desorpcion Ionization Time Of
Flight Mass Spectrometry: espectrometría de masas en Tiempo de Vuelo mediante desorción/ionización por láser de supercie), MS/MS (Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry: espectrometría de masas en tándem). Con estas técnicas se obtiene la huella peptídica (peptide
mass ngerprint). La huella peptídica es el conjunto de fragmentos peptídicos que se obtienen tras tratar una proteína concreta con una proteasa determinada. La huella peptídica es
característica de cada proteína y depende de la enzima con la que se fragmente. Actualmente
hay numerosas bases de datos que recogen las huellas peptídicas de multitud de proteínas
conocidas. Estas bases de datos se pueden rastrear usando programas bioinformáticos para
buscar la huella peptídica que corresponda con la huella peptídica de la proteína que se esté
estudiando y por tanto poder identicarla.
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Técnicas que se usan para estudiar interacciones entre proteinas, como los sistemas
east
two hybrids"de alto rendimiento o y la técnica Phage Display. La técnica Phage Display
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permite averiguar con qué proteínas interacciona una proteína problema o sonda. Esta técnica
consiste en la expresión en la supercie de un fago de las proteínas que se quieren analizar.
La proteína problema o sonda se inmoviliza sobre un soporte o membrana de tal modo que
los fagos que expresan las proteínas que se unen a la sonda quedan inmovilizados sobre el
soporte. Estos fagos se pueden recuperar fácilmente de la membrana y pueden ser empleados
para la expresión de la proteína en Escherichia coli y su posterior identicación.
El análisis y la interpretación de los datos obtenidos con las técnicas de proteómica descritas
anteriormente, especialmente cuanto se utilizan a gran escala, necesita herramientas bioinformáticas. Durante los últimos años la genómica, la proteómica y la bioinformática se han desarrollado de
forma sinérgica experimentando un desarrollo sorprendente que está aportando grandes avances a
la medicina.
(Ver página Web)
Enlace peptídico
Denición
El enlace peptídico es un enlace amida que
se establece entre dos aminoácidos. En la formación del
enlace amida se produce una reacción química entre el
grupo amino (-NH2) de un aminoácido y el grupo carboxilo (-COOH) del otro, formándose un enlace covalente
entre el átomo de carbono y el de nitrógeno -OC-NH-, con
la pérdida de un grupo OH y un H para forman una molécula de agua. El ribosoma cataliza la formación sucesiva
y ordenada de una serie de enlaces peptídicos entre distintos aminoácidos en el proceso de la síntesis de proteínas. Esta sucesión de enlaces peptídicos ja la secuencia
primaria de una proteína y su conguración. Cualquier variación de esta secuencia requiere de la rotura del enlace
peptídico.
Los aminoácidos se caracterizan por tener un grupo
amino y un grupo carboxilo unidos a un mismo átomo de
carbono, el carbono alfa. Además del grupo amino y del
grupo carboxilo el carbono alfa tiene unido un átomo de
hidrógeno y la llamada cadena lateral que es variable y
caracteriza a cada tipo de aminoácido.
El enlace peptídico, a pesar de ser un enlace simple, tiene cierto carácter de enlace doble.
Este carácter parcial de doble enlace hace que los átomos que participan en este enlace (carbono,
nitrógeno, oxígeno e hidrógeno) no puedan moverse unos con respecto a otros y queden en un
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mismo plano. Sin embargo, los enlaces que se establecen entre los átomos del plano (carbono o
nitrógeno) y los carbonos alfa de los aminoácidos enlazados sí tienen carácter de enlace simple y
permiten cierto grado de giro.
Un átomo de carbono que sólo establezca enlaces simples, como es el carbono alfa, presenta
estos enlaces dispuestos en una geometría tetraédrica, donde el núcleo atómico está en el centro
del tetraedro y cada enlace va desde el centro hacia un vértice. Esta visión de la geometría del átomo
de carbono es relevante para comprender que la sucesión de aminoácidos no es una línea recta
en el espacio y que el giro entre el carbono alfa y un plano de enlace peptídico es el responsable
de la conformación que adquiere la secuencia lineal de aminoácidos para establecer la estructura
tridimensional (conguración) de la proteína. El giro que puede realizar cada uno de estos enlaces
dependerá en gran medida de las cadenas laterales y las posibles interacciones que haya entre ellas
y del medio en el que se encuentre la molécula.
(Ver página Web)
Enzima
Denición
Una enzima es una proteína que actúa como
catalizador de una reacción química acelerándola. Las enzimas son protagonistas fundamentales en los procesos
del metabolismo celular. Las enzimas unen su sustrato en
el centro reactivo o catalítico, que suele estar protegido del
agua para evitar interacciones no deseadas. En el centro
reactivo la disposición espacial y los tipos de cadenas laterales de aminoácidos son fundamentales para orientar
correctamente el sustrato y poder interaccionar de la forma deseada para llevar a cabo la catálisis de la reacción.
Las enzimas son muy selectivas en relación a los sustratos
que modican. Las enzimas suelen ser mucho más grandes que sus sustratos y en muchas ocasiones requieren
de la participación de otras moléculas más pequeñas no
polipeptídicas como las coenzimas (biotina, NADH entre
otros) o los iones metálicos llamados cofactores.
El hecho de que una reacción química sea termodinámicamente favorable depende de la diferencia de energía
libre que haya entre los sustratos y los productos. Si esta
diferencia es negativa, la reacción es espontánea. Aunque una reacción sea espontánea no signica
que la velocidad de la reacción sea elevada, existiendo reacciones espontáneas que tardan segundos y otras que tardan horas. En las reacciones químicas sencillas la transformación de un sustrato
en un producto suele pasar por un estado intermedio llamado estado de transición. Este estado
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de transición es muy inestable y suele necesitar aporte de energía. La velocidad de una reacción
química depende de esta energía de activación. Para que se produzca una reacción química, sin
intervención de enzimas, es necesario que los reactivos entren en contacto, para lo que es necesaria
una concentración suciente, y que el choque de moléculas tenga energía para superar la barrera
de activación. Este es el motivo por el que la temperatura inuye en el equilibrio químico. La enzima
acelera la reacción química disminuyendo la energía de activación. La enzima lleva a cabo esta disminución de la barrera energética interaccionando con los elementos que participan en la reacción
química estabilizándolos en el centro reactivo. Así, aumenta enormemente la probabilidad de que se
produzca la reacción química ya que concentra y pone en contacto los elementos necesarios para
la reacción.
La regulación del metabolismo celular se lleva a cabo regulando la actividad enzimática. Existen
varias formas de regular la actividad de una enzima que no son excluyentes entre sí. Se puede
regular su concentración, modicar su conformación con ligandos activadores o inhibidores, modicar
su localización celular o introducir modicaciones covalentes como metilación o fosforilación que
incluso pueden llegar a alterar la enzima de forma irreversible. No todas las enzimas tienen la misma
importancia en la regulación de una ruta. Suele ser especialmente clave la regulación de las enzimas
que catalizan reacciones poco favorables con energía de activación elevada. En muchos casos las
reacciones termodinámicamente desfavorables se acoplan a reacciones espontáneas favorables
que les aportan energía. Éste es el caso de la hidrólisis del ATP (reacción favorable) asociada a los
procesos de biosíntesis.
El nombre de las enzimas reeja la especicidad de su función. Las enzimas suelen nombrarse
con el nombre del sustrato seguido de la actividad enzimática más el sujo asa. Hay seis tipos de
enzimas fundamentales en el metabolismo celular:
Oxidorreductasas: Catalizan reacciones redox con ganancia o pérdida de electrones. Aquí se
agrupan deshidrogenasas y las oxidasas entre otras.
Transferasas: Transeren grupos funcionales. Las quinasas que transeren grupos fosfatos al
sustrato y son fundamentales en metabolismo y señalización intracelular están incluidas en
este grupo.
Hidrolasas: Rompen enlaces introduciendo grupos -H y -OH.
Liasas: Pueden añadir grupos funcionales a dobles enlaces, formar nuevos dobles enlaces o
participar en la formación de estructuras cíclicas.
Isomerasas: Convierten unos isómeros en otros. Un ejemplo es la TPI o triosa fosfato isomerasa.
Ligasas o sintasas: Forman enlaces aprovechando la energía de ruptura del ATP como por
ejemplo las polimerasas.
Es frecuente que las enzimas que participan en una misma ruta metabólica se encuentren asociadas
formando un complejo que permite la canalización de los sustratos y el incremento de la velocidad
de la ruta.
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En algunas reacciones enzimáticas participan coenzimas que permiten que durante la reacción la
enzima no sufra modicaciones químicas que le impidan repetir el proceso. La actividad enzimática
se restaura con sólo reemplazar la coenzima y el complejo enzimático queda listo para catalizar una
nueva reacción.
Además de las enzimas de naturaleza puramente proteica existen moléculas no proteicas capaces de catalizar reacciones como las ribozimas, formadas por moléculas de ARN.
(Ver página Web)
Adipocito
Denición
El adipocito es un tipo celular derivado del broblasto cuya principal función es almace-
nar lípidos, en concreto triglicéridos y colesterol estericado, como reserva energética. Existen dos
tipos de adipocitos, el blanco y el pardo, que forman dos tipos de tejido graso. El adipocito blanco se
caracteriza por tener una sola vesícula de grasa que ocupa casi todo el volumen celular quedando
el citosol, los orgánulos y el núcleo en una estrecha franja periférica. El adipocito pardo tiene menos
cantidad de grasa presentando un mayor número de vesículas de menor tamaño además de un
gran número de mitocondrias. El tejido adiposo pardo tiene como principal función generar calor y el
tejido adiposo blanco está especializado en el almacenamiento de lípidos como reserva energética
a largo plazo.
Entre las células del tejido adiposo blanco se han observado tabiques de tejido conectivo probablemente relacionados con la función de amortiguación. En los niños
pequeños la grasa blanca se distribuye por todo el cuerpo
mientras que en los adultos la acumulación de este tejido es más localizada. La localización diferenciada en los
adultos es un carácter sexual secundario. El tejido adiposo
puede aumentar por un crecimiento del número de células
que lo forman (crecimiento hiperplásico) o por el tamaño
de las células existentes (crecimiento hipertróco).
El tejido adiposo pardo es más abundante en neonatos y va transformándose en tejido adiposo blanco con
el desarrollo. Está situado en regiones estratégicas como
rodeando grandes vasos sanguíneos para mantener siempre la temperatura corporal adecuada. Sus mitocondrias
presentan un gran número de crestas donde se produce
una oxidación desacoplada del proceso de fosforilación
oxidativa con lo que la energía se disipa en forma de calor
sin producir ATP.
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Determinados estudios in vitro con células del tejido conjuntivo han determinado factores que
pueden inuir en la diferenciación hacia adipocitos. La hormona del crecimiento y el IGF-1 (Insulinlike Growth Factor-1) estimulan esta diferenciación. También se ha visto que la falta de espacio en
los cultivos inhibe la diferenciación hacia adipocitos. En cualquier caso parece ser una combinación
de señales solubles y contactos con la matriz lo que determina su formación, aunque los efectos de
cada elemento dependerán también del microambiente de la célula.
(Ver página Web)
Citoesqueleto
Denición
El citoesqueleto es una estructura dinámica
de las células eucariotas que permite mantener o cambiar la forma celular reaccionando a estímulos externos o
internos. Está formada por tres tipos de lamentos de proteínas de diferente composición, función y características:
Filamentos de actina conocidos también como microlamentos
Microtúbulos
Filamentos intermedios
Cada uno de estos lamentos se forma por polimerización de miles de proteínas iguales. Estos lamentos
constituyen el andamiaje celular al que se pueden asociar
muchos tipos de proteínas diferentes para realizar funciones muy diversas. Estos tres tipos de lamentos actúan
de forma coordinada para poder realizar sus funciones. El
citoesqueleto es un factor crucial en la evolución de las
células eucariotas.
El citoesqueleto es una compleja red de lamentos característica de las células eucariotas imprescindible para
el buen funcionamiento celular. Está formado por tres tipos de lamentos: los microtúbulos, los
microlamentos y los lamentos intermedios.
Los microtúbulos están formados por la polimerización de un dímero formado por alfa y beta tubulina. Son lamentos rígidos y huecos de unos 25 nanómetros. Los microtúbulos son
lamentos polarizados que crecen por un extremo y por el otro se degradan si no están estabilizados. Los dímeros de tubulina unidos a GTP son más estables que si están unidos a
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GDP. Sobre estos microtúbulos, y también sobre lamentos de actina, se pueden asociar las
proteínas motoras, que gracias a repetidos ciclos de hidrólisis de ATP pueden ir moviéndose
a lo largo de estos lamentos pudiendo transportar vesículas e incluso orgánulos. Existen varios tipos de estas proteínas motoras dependiendo del elemento que transporten, orgánulos o
vesículas, y de la dirección que tomen. Por ejemplo, las kinesinas se dirigen hacia el extremo
positivo (por donde crecen los microtúbulos) y las dineínas hacia el negativo (por donde se
degradan). Es importante que exista un orden y una regulación en el movimiento de los distintos elementos intracelulares para el correcto desarrollo de funciones celulares como el tráco
vesicular, en el que las vesículas deben dirigirse desde el retículo endoplásmico al aparato
de Golgi. Los microtúbulos son esenciales también para la estabilidad de distintos orgánulos
como el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi y para la organización y distribución de
cromosomas en la mitosis. También forman estructuras capaces de moverse como cilios y
agelos.
Los microlamentos o lamentos de actina forman una red cerca de la membrana plasmática.
Son más exibles que los microtúbulos y tienen un grosor de 5 a 9 nanómetros. Se forman
por polimerización de la molécula actina. La orientación de estos lamentos está controlada
por complejos que se forman en la membrana y pueden cambiar por señales externas. Estos
complejos actúan como lugares de nucleación de lamentos de actina que también están
polarizados. A la actina también se le unen gran número de proteínas que le dan la capacidad de
poder realizar una gran variedad de movimientos superciales como fagocitosis o citocinesis en
los cuales es fundamental la densidad y orientación de lamentos así como el tipo de proteína
asociada. En el caso particular del tejido muscular la asociación de actina y miosina (que es
una kinesina) conere la capacidad contráctil a este tipo de células. La actina y la tubulina son
proteínas muy conservadas evolutivamente y los lamentos que forman participan de forma
coordinada en la polarización de la célula.
Los lamentos intermedios tienen un grosor de 8-10 nanómetros que es intermedio entre los
microtúbulos y los lamentos de actina (de ahí su nombre). A diferencia de los microtúbulos y los
lamentos de actina que están formados por proteínas globulares, los lamentos intermedios
están formados por proteínas lamentosas polimerizadas. Varios lamentos intermedios se
enrollan sobre sí mismos a modo de cuerdas. Existen varios tipos de monómeros, que varían
en sus extremos amino y carboxilo terminal, que forman estos lamentos. Por ejemplo, la
lámina nuclear es un tipo de lamento intermedio distinto al que hay en el citosol o a los que
forman la queratina en las células epiteliales. Otra diferencia muy importante con respecto
a los otros tipos de lamentos es que los lamentos intermedios no están polarizados. Los
lamentos intermedios se distribuyen en la célula formando una red densa cerca del núcleo
que se prolonga hasta la membrana, interaccionando con ella. La función principal de estos
lamentos es la de soportar la tensión mecánica que sufre una célula así como participar en
uniones celulares contribuyendo a la cohesión tisular.
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Código Genético
Denición
El código genético es el conjunto de re-
glas usadas para traducir la secuencia de nucleótidos del
ARNm a una secuencia de proteína en el proceso de traducción.
El código genético es el conjunto de reglas usadas
para traducir la secuencia de ARNm a secuencia de proteína. Se dilucidó en el año 1961 por Crick, Brenner y
colaboradores. Características del código genético:
La correspondencia entre nucleótidos y aminoácidos
se hace mediante codones. Un codón es un triplete
de nucleótidos que codica un aminoácido concreto.
El código genético es degenerado: un mismo aminoácido es codicado por varios codones, salvo Triptófano y Metionina que están codicados por un único codón. Existen 64 codones diferentes para codicar 20 aminoácidos lo que obliga a un cierto grado de degeneración en el código. Los codones que
codican un mismo aminoácido en muchos casos
comparten los dos primeros nucleótidos con lo que
se minimiza el efecto de las mutaciones. En estos
casos una mutación en la tercera posición del codón
no cambia el aminoácido codicado denominándose
mutación silenciosa.
El codón AUG que codica la metionina es el codón de inicio y hay tres codones que establecen
la señal de terminación de la traducción (UAA, UAG, UGA). Las mutaciones que ocurren en
estos codones dan lugar a la síntesis de proteínas anómalas.
Es un código sin solapamiento.
Es casi universal. Está conservado en la mayoría de los organismos.
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Neurotransmisor
Denición
Un neurotransmisor es una molécula liberada por las neuronas al espacio sináptico
donde ejerce su función sobre otras neuronas u otras células (células musculares o glandulares).
Son elementos clave en la transmisión de los estímulos nerviosos.
Un neurotransmisor es una molécula liberada por las
neuronas al espacio sináptico. A estas neuronas se les
llama pre-sinápticas y contienen gran cantidad de neurotransmisor en vesículas sinápticas. Una vez liberado al
espacio sináptico el neurotransmisor difunde y llega a la
membrana postsináptica donde ejerce su función al unirse
a su receptor. Los receptores para neurotransmisores pueden encontrase en otras neuronas, en células musculares
o en células glandulares. Las células que portan los receptores se llaman células post-sinápticas. Los receptores de
estas células pueden ser canales iónicos abiertos por ligando o receptores acoplados a proteínas G. La función
del neurotransmisor es transmitir una señal desde la célula pre-sináptica a la célula post-sináptica. Su efecto puede
ser excitatorio si tiende a despolarizar la membrana o inhibitorio si la repolariza. Después de actuar es degradado o
recapturado por la célula pre-sináptica rápidamente. Los
neurotransmisores pueden clasicarse según su tamaño
en:
Neurotransmisores de pequeño tamaño: aminoácidos (glicina, ácido glutámico, ácido aspártico), derivados de aminoácidos (GABA, histamina, serotonina y catecolaminas ) acetilcolina ,
ATP.
Neuropéptidos, compuestos por más de 3 aminoácidos: somatostatina, vasopresina, oxitocina. Muchos de estos neuropéptidos actúan también como hormonas, conociéndose como
neurohormonas.
Defectos en la síntesis, liberación, degradación o función de los neurotransmisores están involucrados en la patogenia de una gran cantidad de enfermedades neurológicas, musculares y
psiquiátricas.
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Noticias
Motifs de secuencia importantes en el paso de priones de una
especie a otra
Los priones son proteínas que pueden adoptar una conformación anómala que se autoperpetúa y altera la función
celular. En este trabajo se demuestra que el paso al estado priónico es controlado con gran especicidad por pequeños motifs de secuencia. Estos mismos elementos de
secuencia gobiernan la formación de las distintas conformaciones capaces de autoperpetuarse (cepas de priones)
y determinan la especicidad de especie y la capacidad
de traspasar la barrera de especie.
En este trabajo una proteína quimérica del prión de
levaduras Sup35 que incluía los elementos de secuencia
especícos de 2 especies distintas fue capaz de pasar de
una especie a otra. Usando esta proteína quimérica se
ha analizado cómo aspectos críticos de la conversión al
estado priónico están cifrados en pequeñas diferencias en
la secuencia de estos elementos de reconocimiento.
Fuente:Prion recognition elements
govern nucleation, strain specicity and species barriers
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Estudios de análisis de networks descubren nuevos procesos
biológicos involucrados en la diabetes
La diabetes tipo 2 es una enfermedad compleja que se
asocia con múltiples factores genéticos, epigenéticos, del
desarrollo y medioambientales. Existen distintos modelos
animales de diabetes basados en diferentes factores causales. Así existen modelos animales basados en la dieta,
en tratamientos farmacológicos y en knockout de genes.
Los estudios con microarrays permiten estudiar a una escala genómica la diabetes tipo 2 en los diferentes modelos
experimentales. En este trabajo usando una metodología
de análisis de networks (redes) se han identicado 2 conjuntos de genes asociados con la señalización de la insulina y un network de receptores nucleares que están
alterados en muchos modelos de diabetes y en diversos
tipos de tejidos. En este trabajo también se ha identicado
un network de interacciones entre las proteínas de ambos
conjuntos que permite dibujar las vías de señalización entre ellos y sus relaciones funcionales.
En este trabajo la integración de datos de microarrays
con datos de networks de interaccción entre proteínas
ha permitido descubrir nuevos procesos biológicos importantes en el desarrollo de enfermedades
complejas como la diabetes tipo 2.
Fuente:Network-based analysis of affected biological processes in type 2 diabetes models
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Boletín 1
7 Diciembre
29
Se analiza la ora bacteriana durante el primer año de vida
Unos cien trillones de bacterias pertenecientes a más
de 400 especies habitan en el intestino humano adulto.
El número de bacterias sobrepasa por un factor de 10 el
número de nuestras propias células. La colonización por
bacterias del tracto gastrointestinal del recién nacido es
un punto clave en el desarrollo pero muchos aspectos de
este proceso aún no se conocen con exactitud.
En este trabajo se ha analizado la ora de 14 niños sanos durante su primer año de vida. Los autores del estudio
diseñaron un microarray en el que midiendo DNA ribosómico de la subunidad pequeña (SSU rDNA) eran capaces
de medir la abundancia relativa de los más importantes
grupos de bacterias (muchas especies comparten la secuencia de su SSUrDNA).
Estos estudios detectaron un dominio casi total de
3 grupos taxonómicos: Proteobacteria (46 %), Firmicutes(32 %) y Bacteroidetes (20 %)
Esta convergencia podría tener relación con la selección a lo largo de la evolución de grupos capaces de establecer una relación de simbiosis que
difícilmente sea superada por nuevas bacterias colonizadoras.
Cada niño tenía un perl personal en su ora que aún pasado un año se podía reconocer. Algunas
de las muestras iniciales de los niños coincidían con el perl de bacterias de las muestras vaginales
y/o de la leche materna.
Los gemelos compartían un perl muy similar en su ora bacteriana.
La comparación de la ora de niños sanos con niños prematuros o niños enfermos puede ayudar
a conocer la verdadera importancia de la ora bacteriana y a diseñar modos de intervención sobre
ella.
Fuente:Development of the Human Infant Intestinal Microbiota.
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Boletín 1
7 Diciembre
30
Papel del GTP mitocondrial en el control de la secreción de
insulina en respuesta a la glucosa
La enzima succinil coenzima A sintetasa cataliza la síntesis del guanosín trifosfato (GTP) mitocondrial y del adenosín trifosfato (ATP) mitocondrial. Mientras que el ATP
mitocondrial que proviene del metabolismo de la glucosa está acoplado con la fosforilación oxidativa y por tanto
puede variar, cada molécula de glucosa metabolizada en
la célula beta pancreática produce aproximadamente una
molécula de GTP. Esta proporción constante hace que el
GTP mitocondrial sea un buen indicador del estado energético de la célula. En este trabajo se suprimió la producción de GTP mediante ARN corto de interferencia (siARN)
comprobando que esto producía una disminución del 50 %
de la secreción de insulina por estimulación con glucosa.
En cambio la supresión de la producción de ATP incrementó al doble la secreción de insulina. El incremento en
la secreción de insulina correlacionaba con un incremento
en el calcio citosólico. Estos datos sugieren un papel del
GTP mitocondrial en el control de la secreción de insulina
en respuesta a la glucosa a través de la modulación del metabolismo mitocondrial. Probablemente
el calcio mitocondrial participa en este proceso.
El estrecho acoplamiento del GTP mitocondrial con los niveles de actividad del ciclo oxidativo de
los ácidos tricarboxílicos convierte al GTP en una importante señal molecular de esa actividad.
Fuente:Mitochondrial GTP regulates glucose-stimulated insulin secretion.
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Boletín 1
7 Diciembre
31
Se consigue determinar la estructura tridimensional del receptor
beta 2 adrenérgico
El análisis de la estructura de los receptores acoplados a
proteínas G (GPCR: G-Protein-Coupled Receptors) tanto
en el caso de los receptores de hormonas como de neurotransmisores presenta varias dicultades técnicas. Por un
lado su poca abundancia y por otro su exibilidad estructural y su inestabilidad en soluciones detergentes. En este
trabajo se ha conseguido cristalizar en un ambiente lipídico el receptor beta 2 adrenérgico. El extremo citoplásmico
de los segmentos transmembrana y los lazos de interconexión entre ellos están bien resueltos pero las regiones
extracelulares no se han podido determinar. La estructura
del receptor beta 2 adrenérgico diere de la rodopsina en
tener una interacción más débil entre los extremos citoplásmicos de los fragmentos transmembrana TM3 y TM6
que contienen las secuencias conservadas E/DRY. Estas
diferencias pueden ser responsables de la relativamente
alta actividad basal y de la inestabilidad estructural que
hace tan difícil la obtención de datos que permitan resolver la estructura tridimensional de este tipo de receptores
acoplados a proteínas G.
Fuente:Crystal structure of the human beta2 adrenergic G-protein-coupled receptor.
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Boletín 1
7 Diciembre
32
Conexión entre sistema inmune y sistema reproductor a través
de los TLRs
Existen evidencias de que en la interacción entre el
sistema inmune y el sistema reproductor son muy importantes los TLRs (Toll-like Receptors). Los TLRs participan
en la defensa contra la infección en el tracto reproductor pero sus acciones en relación al sistema reproductor
van más allá. Los TLRs han sido implicados en aspectos de la función ovárica, endometrial y de la placenta.
Así, en la mujer, parece demostrada su implicación en el
cáncer de ovario, la enfermedad pélvica inamatoria, la
pre-eclampsia y los nacimientos pretérmino. En el varón
los TLRs parecen jugar un papel en el control de la esteroidogénesis y la espermatogénesis tanto en estados
patológicos como en el desarrollo normal de estas funciones.
Estudios recientes también han demostrado el papel
de varios TLRs en la etiología de la prostatitis y el cáncer
de próstata.
Son necesarios nuevos estudios para ampliar el abanico de conexiones entre los TLRs, importantes protagonistas de la respuesta inmune innata, y la
función reproductora.
Fuente:Toll-like receptors in the gonads and reproductive tract: emerging roles in reproductive
physiology and pathology.
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Boletín 1
7 Diciembre
La ARN polimerasa II puede usar ARN como molde
En el proceso de transcripción la ARN polimerasa cataliza la síntesis de ARN mensajero (ARNm) a partir de
una cadena molde de ADN. En este trabajo se muestran
las bases moleculares que permiten sintetizar ARN también partiendo de ARN como cadena molde. Con sólo
ARN polimerasa II, un ARN molde y nucleósidos trifosfato (NTPs) los autores consiguen demostrar la capacidad
intrínseca de la ARN polimerasa II de copiar ARN. Esta
actividad reside en el mismo sitio activo que se usa para
la transcripción pero esta actividad es más lenta.
Esta nueva actividad supone un nuevo eslabón en la
evolución molecular que permite hipotetizar un estadío de
la evolución en el que genomas de ARN eran replicados
por una replicasa ancestral de la que proviene la actual
ARN polimerasa II.
Fuente:Molecular
basis of RNA-dependent RNA polymerase II activity.
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33
Boletín 1
7 Diciembre
34
La proteína nAG permite la regeneración de extremidades en la
salamandra
Las salamandras son capaces de regenerar sus extremidades pero sólo si los nervios dañados son capaces de
regenerarse previamente y alcanzar el blastema (conjunto
de células madre mesenquimales que aparecen en extremo en el que se inicia la regeneración de la extremidad).
Este caso es uno más del creciente número de evidencias que sustentan la importancia del sistema nervioso en
los procesos regenerativos. Varios factores de crecimiento
han sido implicados en esta conexión entre bras nerviosas y tejido en regeneración. En este trabajo se descubre
una proteína que es capaz de inducir la regeneración de
las extremidades de la salamandra aún sin la presencia
de terminaciones nerviosas en el blastema.
La proteína Prod 1 es una pequeña proteína anclada en la membrana de las células del blastema y que se
expresa en gradiente a lo largo de la extremidad en formación (mayor concentración en la zona proximal y menor en
la zona distal). nAG es un ligando de Prod 1 y es miembro
de una gran familia de proteínas que se distribuyen en gradiente y que contienen un dominio de tipo
tioredoxina. Con anticuerpos anti-nAG se comprobó que esta proteína se expresaba en las células
de Schwann y en las células glandulares de la epidermis alrededor de la herida y su expresión
dependía de los axones.
Se inyectó ADN por electroporación para conseguir articialmente la expresión de nAG en el
blastema denervado. Esta expresión de nAG produjo la regeneración completa de la extremidad.
Estos experimentos demostraron que la presencia de nAG (expresada articialmente) podía sustituir
a la presencia de terminaciones nerviosas necesaria para la regeneración.
Estos hallazgos resultan prometedores por su posible aplicación en medicina regenerativa.
Fuente:Molecular basis for the nerve dependence of limb regeneration in an adult vertebrate.
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Boletín 1
7 Diciembre
35
El BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor: factor neurotróco
derivado de cerebro) podría ser una nueva diana terapéutica para
la depresión y la ansiedad.
La ansiedad y las alteraciones del estado de ánimo
están entre las causas más frecuentes que inhabilitan a
la población. Entender las bases celulares y moleculares
de estas alteraciones es crucial para desarrollar nuevos
tratamientos ecaces.
El BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) de la familia de las neurotronas se ha relacionado con la ansiedad y la depresión. Existe correlación entre el stress y la
disminución de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
que concuerda con el aumento de BDNF relacionado con
los tratamientos antidepresivos. El bloqueo genético de las
vías de señalización del BDNF y de su receptor TrkB no
parece causar conductas depresivas pero sí obstaculiza
los efectos de los fármacos antidepresivos.
Avances en el conocimiento de los múltiples promotores desde los que puede transcribirse el BDNF y de los
procesos de tráco intracelular y de secreción que sufre pueden ayudar a profundizar en las bases de algunos
trastornos emocionales.
El precusor de BDNF llamado proBDNF parece producir efectos contrarios al BDNF maduro
sobre en las funciones celulares. El procesamiento del proBDNF, por tanto, puede ser un punto
clave a estudiar. El proBDNF facilita el proceso celular de depresión a largo plazo (LTD:Long Term
Depression) mientras que el BDNF maduro facilita la potenciación a largo plazo (LTP:Long Term
Potentiation) lo que implica una función celular opuesta para ambas formas de la proteína. Su acción
contraria podría ser la causa de esa dicotomía del BDNF en su acción sobre las conductas mediadas
por los sistemas de stress y de recompensa a nivel cerebral.
El BDNF podría ser una nueva diana terapéutica para la depresión y la ansiedad.
Fuente:New insights into BDNF function in depression and anxiety.
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Boletín 1
7 Diciembre
36
Eventos
El Instituto Healthtech de Cambridge (Cambridge Healthtech Institute) organiza del 25 al 28 de Marzo la 15 Tri-Conferencia internacional sobre Medicina Molecular en San Francisco, California
Del 25 al 28 de Marzo de 2008 se celebra en San Francisco la 15 Tri-Conferencia internacional
sobre medicina molecular. La Tri-Conferencia engloba congresos sobre diagnóstico molecular, análisis de rutas, células madre, marcadores moleculares de tumores y terapia basada en citoquinas
entre otros. Para más información visite la web:http://www.tri-conference.com/index.asp
(Más Información)
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