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RESEÑA CLUB DE REVISTA POSGRADO DE MEDICINA DE LA
ACTIVIDAD FÍSICA Y EL DEPORTE - FUCS
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AUTOR
BIBLIOGRAFÍA
ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO Y NITROGENO COMO SEÑALES
INTRACELULARES EN EL MUSCULO ESQUELÉTICO
Scott K. Powers, Erin E. Talbert and Peter J. Adhihetty
Department of Applied Physiology and Kinesiology, University of Florida,
Gainesville, FL 32611, USA
Fue presentado en The Journal of Physiology.- Simposio de oxígeno reactivo y
especies de nitrógeno en el músculo esquelético: Efectos agudos y a largo
plazo, que tuvieron lugar en la Conferencia Europea del músculo XXXIX,
Padua, Italia, 11 de septiembre 2010
Fue encargado por el Junta y Editorial refleja los puntos de vista de los autores.
Compilación de la revista The Physiological Society 2011
INTRODUCCIÓN
Es bien sabido que la contracción de los músculos esqueléticos producen radicales
libres. Teniendo en cuenta que los radicales se sabe que juegan un papel destacado en la
patogénesis de varias enfermedades, el dogma 1980s-90s fue que la producción de radicales
inducida por la contracción fue perjudicial para los músculos debido al daño oxidativo a
macromoléculas dentro de la fibra.
En contraste con esto perspectivas iniciales, ahora está claro que ambas especies reactivas de
oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) juegan un papel importante en rutas de
señalización celular implicadas en la adaptación del músculo al ejercicio y la remodelación que se
produce en el músculo esquelético durante los períodos de la inactividad prolongada. Esta revisión
se hará hincapié dos importantes vías de señalización redox sensibles que contribuyen a ROS y
adaptación del músculo esquelético inducida por RNS al ejercicio de resistencia.
El primer informe de que el ejercicio muscular aumenta la producción de especies reactivas de
oxígeno (ROS) en los seres humanos apareció en 1978. Posteriormente se demostró que la
contracción de los músculos esqueléticos es una fuente importante de la producción de ROS y se
observó más tarde que los músculos se contraen también producen óxido nítrico (NO) y otras
especies reactivas de nitrógeno (RNS). Muchos estudios han confirmado que el ejercicio muscular
promueve la producción de ambos ROS y RNS en las fibras musculares esqueléticas.
Durante la década de 1980 de los 90 se creía que la producción de ROS inducida por el ejercicio
estaba dañando a las fibras musculares esqueléticas. Sin embargo, la evidencia actual indica que
el aumento de la producción de ROS y RNS juega un papel clave en la regulación de las vías de
señalización que son esenciales para la adaptación muscular en respuesta al entrenamiento de
resistencia.
A continuación, se destacan dos importantes moléculas de señalización redox-sensibles en el
músculo esquelético, el factor nuclear-kB (NF-kB) y peroxisomas coactivador-1α del receptor-γ
activado por el proliferador (PCG-1α). Esto será seguido por un resumen de la evidencia que las
ROS y / o RNS contribuyen a la adaptación del músculo esquelético en respuesta al entrenamiento
de resistencia.
Fuentes de la producción de ROS / RNS en contraer los músculos esqueléticos
Las mitocondrias son comúnmente citados como la fuente principal de la producción de superóxido
en la contratación de las fibras musculares debido a los primeros informes sugirieron que el 2-5%
del total de oxígeno consumido por las mitocondrias se somete a una reducción de un electrón
para formar superóxido. Han asumido que el aumento de la generación de ROS que se produce en
los músculos de contratación está directamente relacionada con el aumento del consumo de
oxígeno durante el ejercicio, lo que supone un gran aumento (por ejemplo, 50 - 100 veces) en la
generación de superóxido por el músculo esquelético durante el contracciones aeróbicas.
Pero se calcula que menos de 0,15% de oxígeno consumido por las mitocondrias se utiliza para
formar superóxido. Por otra parte, abundantes datos indican que las mitocondrias producen más
ROS en el estado 4 (basal) de la respiración en comparación con el estado activo 3 (máxima ADP
estimulado) respiración. Estos resultados sugieren que las mitocondrias no son la fuente primaria
de la producción de ROS en las fibras musculares durante el ejercicio.
Además de las mitocondrias, superóxido se puede producir por numerosas otras localizaciones
celulares incluyendo NADPH oxidasas situados dentro del retículo sarcoplásmico, túbulos
transversales y sarcolema. La evidencia también indica que la xantina oxidasa produce superóxido
en el citosol de los músculos esqueléticos de rata contratación pero en comparación con las ratas,
los músculos esqueléticos humanos contienen niveles más bajos de la xantina oxidasa.
La dismutación de superóxido en las células produce peróxido de hidrógeno (H2O2) y este proceso
puede ocurrir espontáneamente o por la acción de las superóxido dismutasa (SOD), el
H2O2 reacciona con muchas moléculas celulares y puede activar una variedad de vías de
señalización. Estas propiedades hacen de H2O2 una importante molécula de señalización ROS en
las células.
La producción de óxido nítrico en contracción de los músculos El óxido nítrico se sintetiza a
partir del aminoácido L -arginina utilizando tres isoformas diferentes de la sintasa de óxido nítrico
(NOS1, NOS2 y NOS3). El Músculo esquelético Normalmente expresa dos de estas isoformas (es
decir NOS1 y NOS3) y el NOS2 también puede ser expresado en el músculo esquelético durante
los estados inflamatorios.
El óxido nítrico es conocido por tener muchas funciones de señalización y puede reaccionar
fácilmente con el superóxido para formar peroxinitrito la fuerte agente oxidante que conduce a la
depleción de grupos tiol en las células que podría alterar la señalización redox y puede jugar un
papel importante en numerosas rutas de señalización celular.
ROS como molécula de señalización en la remodelación del músculo esquelético: la
paradoja de ROS
Muchos estudios han concluido que la producción de ROS inducida por la inactividad en el
músculo esquelético contribuye al desuso atrofia muscular. Paradójicamente, la evidencia creciente
sugiere también que la producción intracelular de ROS es una señal necesaria para la
remodelación normal que se produce en el músculo esquelético en respuesta a episodios repetidos
de ejercicio de resistencia.
Nuestro conocimiento sobre las implicaciones biológicas de ROS inducida por el ejercicio se ha
expandido rápidamente en los últimos años y ha proporcionado algunas pistas sobre este aparente
misterio. Sobre la base de la evidencia actual, parece que existen al menos dos posibles
explicaciones para esta aparente paradoja ROS.
En primer lugar, mientras que las tasas continúas y altas de producción de radicales libres pueden
dañar los componentes celulares, deprimir la síntesis de proteínas, y activar proteasas, una serie
aguda de ejercicio muscular que resulta en la producción aguda de niveles bajos a moderados de
oxidantes no genera esta respuesta. Por el contrario, un aumento agudo y pequeña en la
producción de ROS durante un combate de ejercicio muscular parece jugar un papel importante en
la regulación de las vías de señalización celular que promueven la expresión génica que conduce a
un aumento del fenotipo oxidativo del músculo esquelético.
Un segundo factor potencial que puede contribuir a la 'ROS paradoja es que el sitio (s) de la
producción de ROS en el músculo puede ser distinto entre las fibras de contratación y fibras
expuestas a períodos prolongados de inactividad. Un estudio reciente indica que los resultados de
la inactividad muscular prolongada en un gran aumento de la producción de ROS mitocondrial. Por
el contrario, parece poco probable que las mitocondrias son la fuente principal de la producción de
ROS en la contratación de las fibras musculares. Por lo tanto, es factible que los diferentes sitios
de la producción de ROS músculo en estas dos condiciones también pueden influir en la
señalización redox sensible y contribuir a la paradoja de ROS en el músculo esquelético.
Vías de señalización redox sensibles en el músculo esquelético
El músculo esquelético es un tejido maleable que puede sufrir cambios fenotípicos importantes en
respuesta a episodios repetidos de ejercicio. De hecho, tan pocos como cinco días consecutivos de
resultados de ejercicio de resistencia en mejoras significativas tanto en el oxidativo y la capacidad
antioxidante de las fibras musculares esqueléticas. Durante la última década, se ha aprendido
mucho acerca de las vías de señalización celular inducida por el ejercicio que median estos
cambios. Curiosamente, muchos de estas vías parecen ser iniciado, o al menos potenciada, por
señales de ROS y RNS. Varias de estas vías sensibles a redox producen cambios en la actividad
del factor de transcripción, ya sea aumentando o disminuyendo la transcripción de genes diana.
Control de redox de la activación de NF-Kb
La evidencia revela que las vías sensibles a redox utilizan ROS o RNS para transferir señales
desde el citoplasma al núcleo para promover la expresión de genes. Un enlace de señalización
importante entre la producción de ROS inducida por la contracción y remodelación del músculo
esquelético consiste en la regulación redox de la familia NF-kB de activadores transcripcionales.
Factores de transcripción NF-KB son moléculas de señalización conservados evolutivos que
controlan la expresión de numerosos genes implicados en un gran número de procesos celulares
tales como la inflamación, el crecimiento celular, las respuestas de estrés, y la apoptosis.Varias
enzimas antioxidantes incluyendo la superóxido dismutasa de cobre y zinc, manganeso superóxido
dismutasa, y γ-sintetasa glumatilcisteina contienen sitios de unión de NF-kappa B en la región
flanqueante 5 'de su promotor. Estos genes son dianas potenciales para la señalización mediada
por ROS través de la activación de NF-kB.
Un breve resumen de la regulación de NF-kB y la evidencia de que activa NF-kB desempeña un
papel importante en la adaptación muscular inducida por el ejercicio siguiente. El aumento de los
niveles de ROS en el citosol pueden activar IKB-α cinasa (IKK) que resulta en la fosforilación de las
proteínas IkB; Esto da inicio a la ubiquitinación y posterior degradación IkB través del
proteasoma. La degradación de IkB elimina la inhibición y libera los complejos de NF-kB por lo que
pueden ocurrir dimerización y translocación nuclear.
Una disminución en citosólica IkB y un aumento en las proteínas IkB fosforilados se produce
inmediatamente después del ejercicio. La evidencia actual indica que la unión al ADN de NF-kB
alcanza un pico a ~ 2 h después de una serie aguda de ejercicio. Del mismo modo, la exposición
de las células musculares 1-2 mmol/L-1 H2O2 da lugar a la activación de NF-kB con máxima NFκB/DNA vinculante que ocurre a las 2 h después de la exposición a ROS.
La actividad de unión a ADN de NF-kB oxidado se disminuye lo que sugiere que las ROS también
puede inhibir la actividad transcripcional de NF-kappa B. Pero la videncia sugiere que la producción
de ROS inducida por el ejercicio promueve la activación de NF-kB inducida por la contracción en el
músculo esquelético.
Para resumir, de ROS generados por contracción de los músculos juega un papel importante en la
activación de NF-kappa B en el músculo esquelético en respuesta al ejercicio. Además, la
activación inducida por el ejercicio de NF-kB que parece ser un requisito para la expresión inducida
por el ejercicio de MnSOD y quizás muchas otras proteínas celulares que son fundamentales para
la adaptación muscular inducida por el entrenamiento.
Control de Redox de PGC-1α
Los aumentos inducidos por el ejercicio en las mitocondrias en el músculo esquelético se asocian
con una variedad de beneficios para la salud, incluyendo mejoras en la capacidad oxidativa del
tejido, la tolerancia al ejercicio y la resistencia a la insulina. La biogénesis mitocondrial requiere la
respuesta coordinada de los genomas nucleares y mitocondriales de mantener la disposición
estequiométrica correcta de las proteínas durante la síntesis de orgánulo.
PGC-1α interactúa y coactiva con una variedad de factores de transcripción y de los receptores
nucleares implicados en la regulación al alza de ambos genes nucleares y mitocondrialescodificada implicados en la síntesis de orgánulos, que incluyen el receptor-α relacionados con
estrógeno (ERR-α), receptores nucleares respiratorias (NRF-1 y NRF-2) la hormona tiroidea (TR) y
el factor potenciador de miocito (MEF).
PGC-1α se ha demostrado que regulan una variedad de procesos celulares, tales como la
termogénesis de adaptación, metabolismo de la glucosa, muscular de tipo fibra de la
especialización y la fosforilación oxidativa en muchos tejidos. Dentro de músculo esquelético,
numerosos estudios han demostrado que PGC-1α es capaz de dictar el contenido y la función
mitocondrial, y potentemente la activación de la biogénesis mitocondrial. Por lo tanto, PGC-1α se
ha convertido en una proteína clave que puede regular el contenido mitocondrial en los tejidos y se
ha denominado el "maestro regulador" de la biogénesis mitocondrial.
Los mecanismos de señalización inducidas por el ejercicio que conduce a la inducción de PGC-1α
se han atribuido principalmente a contráctiles incrementa la actividad mediada por la AMPK y en la
activación de p38 MAPK.
Los estudios revelan que el ejercicio emergentes se incrementó la producción de ROS y RNS en el
músculo se produce coincidiendo con una mejora de la biogénesis mitocondrial señalización
marcadores. Sin embargo, estas observaciones son correlativos y no demuestran causa y
efecto. Así, dos preguntas importantes surgen: (1) es la actividad transcripcional PGC-1α
influenciado por el control redox? y (2) son las inducciones de ejercicio de la expresión de PGC-1α
en el músculo esquelético depende de ROS y / o RNS producción?
PGC-1α parece ser sensible al estado redox de la célula, porque el tratamiento de miotubos de
músculo cultivadas con peróxido de hidrógeno exógeno causa la inducción de PGC-1α, y el
antioxidante N -acetilcisteína inhibe esta regulación al alza. Los niveles celulares elevados de ROS
inducen la transcripción de PGC-1α indirectamente, a través de la activación de AMPK. El promotor
de PGC-1α humana contiene un sitio de unión de NF-kappa B, lo que sugiere NF-kappa B también
puede regular la expresión de PGC-1α.
Análisis del promotor de PGC-1α humana ha revelado una variedad de sitios de unión consenso de
transcripción a los siguientes factores de transcripción: proteínas especificidad 1 (SP1), proteína de
unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB), CREB relacionados miembro de la familia, la
activación de factor de transcripción (ATF2), factor de transcripción forkhead (FKHR), p53,
proteínas de unión a EBox, GATA y MEF2. Muchos de estos factores de transcripción se han
demostrado para ser ROS-sensible que indica numerosas posibilidades potenciales para el control
redox de la expresión de PGC-1α.
RNS, en particular NO, puede también estar implicado en la regulación de PGC1α. Específicamente, Lira y colaboradores en 2010 informan que la producción de NO promueve la
expresión de PGC-1α través de la activación mediada por NO-de la AMPK (es decir, la AMPK α1
isoforma). Por lo tanto, la evidencia actual sugiere que ambos ROS y RNS pueden contribuir a la
expresión de PGC-1α través de una vía de señalización común (es decir, la activación de AMPK).
Se ha demostrado recientemente que la actividad de PGC-1α también está regulada por una
variedad de modificaciones post-traduccionales, incluyendo phosphsphorylation, acetilación,
metilación y ubiquination. Los estudios han demostrado que p38 MAPK y la AMPK son capaces de
fosforilar PGC-1α en una variedad de residuos de aminoácidos, lo que resulta en una proteína de
PGC-1α más estable y activo.
El ejercicio agudo provoca la activación citosólica de PGC-1α, que a continuación se transloca al
núcleo para iniciar la expresión génica mitocondrial antes de aumentos en la expresión de PGC-1α
general. Por lo tanto, las modificaciones post-traduccionales parecen representar un mecanismo
inmediata para activar PGC-1α e iniciar PGC-1α-dependiente de la expresión génica.
¿Se requiere la producción de Ros inducida por la contracción para la inducción de PGC-1α
en el músculo esquelético?
Los tratamientos antioxidantes, se mostró inicialmente para paliar las respuestas HSP72 para el
ejercicio, lo que indica claramente la importancia de las ERO como moléculas de señalización. Sin
embargo, el vínculo entre la producción de ROS inducida por el ejercicio y las elevaciones
inducidas por el ejercicio en el músculo PGC-1α fue sólo recientemente identificada y un breve
resumen de este trabajo sigue.
Gómez-Cabrera y colaboradores en 2008, informó que las ratas que ejercitan suplementados con
vitamina C, que no presentan los cambios fenotípicos normales observados en el músculo
esquelético después de un programa de entrenamiento de resistencia. En concreto, la
administración de suplementos de vitamina C disminuye el incremento inducido por el ejercicio en
el consumo máximo de oxígeno y también evitó el aumento de formación mediada por enzimas
antioxidantes muscular y los niveles de proteína PGC-1α en el músculo esquelético de ratas.
Estos investigadores también complementan los sujetos humanos con la vitamina C y encontraron
que los resultados sean de acuerdo con sus hallazgos en roedores. Trabajos recientes han
confirmado que la suplementación de sujetos humanos con vitaminas C y E se traduce en mejoras
inducidas por el entrenamiento disminución en la sensibilidad a la insulina, así como la expresión
de las enzimas de defensa antioxidante y PGC-1α. En conjunto, estos resultados apoyan la noción
de que las moléculas ROS inducida por la contracción-son moléculas de señalización críticas para
las adaptaciones inducidas por el ejercicio en vivo y que PGC-1α está bajo control redox.
Conclusiones y direcciones futuras
La literatura revela que las ROS y RNS son moléculas de señalización importantes para el ejercicio
de entrenamiento de las adaptaciones inducidas en los músculos esqueléticos. Los estudios tanto
en humanos y animales confirman que la prevención de la señalización redox inducido por el
ejercicio a través de los resultados de la suplementación de antioxidantes en una respuesta de
formación romo en los músculos esqueléticos.
Se requieren importantes avances tecnológicos para proporcionar a los investigadores las
herramientas necesarias para comprender mejor los sitios de producción de ROS y la
compartimentación redox en las fibras musculares.
La activación de NF-kB contribuye a la señalización inducida por el ejercicio en el músculo
esquelético, la identificación de los objetivos de genes desconocidos de NF-kB en el músculo
esquelético sigue siendo un tema importante para la investigación futura. Por otra parte, los
detalles con respecto a la función específica de señalización que juega NF-kB en la promoción de
la expresión inducida por el ejercicio de PGC-1α deben recibir atención experimental adicional.
Hay mucho más que aprender sobre el control redox de la adaptación del músculo esquelético al
ejercicio.
OPINION
Los radicales libres siempre han sido sinónimo de daño celular y en consecuencia de muerte
celular en general. Pero con esta revisión, se entiende una parte de las funciones que podría estar
cumpliendo al producirse en la célula muscular, siendo un importante marcador biomolecular como
respuesta muscular en el entrenamiento, con adaptaciones progresivas del musculo esquelético,
influyendo de manera importante en el fenotipo de la célula y fibra muscular, logrando cambios
adaptativos buscados con el entrenamiento. Viendo buenos resultados tanto en el ejercicio de
fuerza como de resistencia favoreciendo un progreso adaptativo de la función muscular mediante
señales moleculares intracelulares.
Sin embargo el complejo molecular en total, en el cual influyen los ROS es muy amplio y continúa
en investigación, teniendo en cuenta que aún hay falencias con las herramientas necesarias para
determinar que otros organelos o sitios específicos intracelulares producen radicales superóxito
que puedan influir en el funcionamiento intracelular, además de las mitocondrias.
Como especialista en medicina del deporte es muy importante estar al tanto estas bases
moleculares, actualizadas, para tomar decisiones en pro del deportista y los pacientes, sabiendo
que los antioxidantes en algún modo lo que hace es frenar, desde el punto de vista molecular, esas
respuestas musculares adaptativas al ejercicio.
NOTA: EL ESCRITO QUE ENVIO ES UN RESUMEN DEL ARTICULO ORIGINAL, POR LO
CUAL NO LO SUBRAYO, PORQUE TODO ES IMPORTANTE.
ELABORADO POR
YEIDI PAOLA ROJAS RIOS
RESIDENTE DE PRIMER AÑO
MEDICINA DE LA ACTIVIDAD FÍSICA Y EL DEPORTE FUCS
FECHA 29 ABRIL 2014
BOGOTÁ - COLOMBIA