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REVISIÓN
Vías neurofisiológicas de la dependencia a la nicotina.
Oportunidades terapéuticas
C.A. Jiménez Ruiz*, A. Ramos Pinedo**, N. Amor Besada*, A. Cicero Guerrero*, M. Mayayo
Ulibarri*, J.J. Ruiz Martín*, M. Cristóbal Fernández*, S. Solano Reina***, J.I. de Granda Orive***
*Unidad Especializada en Tabaquismo. Instituto de Salud Pública. Madrid. **Servicio de Neumología. Hospital
Fundación Alcorcón. Madrid. ***Coordinador Neumología. Hospital Virgen de la Torre. Madrid. ****Servicio
de Neumología. Hospital Central de la Defensa. Madrid
INTRODUCCIÓN
En la última década, los conocimientos de la neurofisiología
de la dependencia por la nicotina han aumentado espectacularmente. Se han identificado algunos de los mecanismos más importantes y relevantes de este proceso. Este nuevo conocimiento
ha puesto de manifiesto diferentes formas de intervenir terapéuticamente sobre el tabaquismo de los fumadores.
A lo largo de este artículo revisaremos cuáles son las vías neurofisiológicas implicadas en la dependencia por la nicotina, comentaremos cómo se interrelacionan para facilitar este proceso y
cuáles son los más relevantes neurotransmisores que se manifiestan. Sabiendo esto podremos comprender las oportunidades
terapéuticas que en este momento se presentan para el tratamiento farmacológico del tabaquismo, algunas son ya una realidad; en
tanto que otras están en fases más precoces de su desarrollo.
Cinco son las vías neurofisiológicas más importantes en la dependencia por la nicotina: dopaminérgica, nor-adrenérgica, GABAérgica, glutamaérgica y la endocannabinoide. A continuación las
comentaremos más detenidamente.
VÍA DOPAMINÉRGICA
La nicotina ejerce su acción sobre receptores acetilcolinérgicos situados en las membranas de neuronas del área tegmental
ventral (ATV) del mesencéfalo. Actúa sobre estos receptores y
puede activarlos o bloquearlos de manera más eficiente que acetil-colina. Los receptores nicotínicos están constituidos por cinco
cadenas polipeptídicas. Los más numerosos están formados por
dos cadenas alfa 4 y tres cadenas beta 21. Desde los cuerpos neuronales situados en el ATV del mesencéfalo se extienden prolongaciones axonales hasta diferentes localizaciones del sistema
nervioso central (SNC): las neuronas situadas en el córtex cerebral, las neuronas del núcleo accumbens (NA) y aquellas localizadas en el locus ceruleus (LC). La vía formada por las coneCorrespondencia: Dr. Carlos A. Jiménez Ruiz. Unidad Especializada
en Tabaquismo. Instituto de Salud Pública. C/ Santa Cruz del
Marcenado, 9. 28015 Madrid
E-mail: [email protected]
Recibido: 22 de enero de 2008
Aceptado: 28 de enero de 2008
REV PATOL RESPIR 2008; 11(2): 67-70
xiones neuronales entre los cuerpos del ATV y el NA es la vía dopaminérgica.
Hoy día se sabe que la estimulación de los receptores nicotínicos lleva a que se incremente la liberación de dopamina el NA
a través de las prolongaciones axonales de la vía dopaminérgica.
Esta respuesta es la causante de la sensación de recompensa que
tienen los fumadores cuando utilizan esta droga y explica su autoadministración1,2. La vía dopaminérgica es, pues, una de las más
importantes vías en el proceso de creación de dependencia por
la nicotina1,2.
El NA está formado por un grupo de neuronas interconectadas entre sí, en el que anatómicamente se describen dos partes: el
core y el shell3. Cuando un joven comienza a consumir tabaco y
fuma sus primeros cigarrillos, la nicotina que inhala estimula los
receptores nicotínicos de las neuronas del ATV, ello causa liberación de dopamina en el shell, pero no en el core del NA. Esto lleva a que el joven adquiera la conducta de consumir tabaco, aunque todavía no tenga dependencia por la nicotina. Como quiera
que el joven, debido a que ha adquirido conducta de fumar, sigue
consumiendo tabaco; la nicotina sigue estimulando los receptores de las neuronas del ATV. Y ello lleva a que se libere dopamina tanto en el shell como en el core del NA4,5.
Por otro lado, es de tener en cuenta que la administración de
nicotina se asocia a una serie de factores externos. Por ejemplo,
el olor del humo del tabaco, el sabor y la sensación que el humo
causa cuando atraviesa la orofaringe y estimula terminaciones nerviosas situadas en esa zona y los factores medioambientales que
normalmente se asocian al consumo del tabaco: relaciones sociales, consumo de bebidas alcohólicas, estrés, etc.6. Todos estos factores que se asocian con la administración de nicotina sirven, a su
vez, para incrementar aún más los niveles de dopamina en el NA6.
Es más, incluso pueden comportarse como estímulos para el consumo del tabaco. Es decir que, cuando un sujeto adicto a la nicotina es sometido a estos factores externos, va a tener necesidad
de consumir la droga7,8. Éste es uno de los mecanismos que explica la producción de recaídas8.
Teniendo en cuenta todos estos mecanismos podemos concluir que, bien como consecuencia de la estimulación que la nicotina hace en los receptores de las neuronas del ATV o bien como
consecuencia de la actividad estimuladora que realizan los facto67
res externos asociados al consumo del tabaco, se produce un considerable incremento de dopamina en el NA. Esta situación lleva a que el número de receptores dopaminéricos en las sinapsis
del NA se incremente sensiblemente y aparezcan receptores dopaminérgicos extrasinápticos y supernumerarios. La aparición de
estos receptores supernumerarios situados fuera de las sinapsis es
la clave para que el fumador desarrolle dependencia por la nicotina.9-12. Cuando estos receptores son ocupados por las moléculas
de dopamina se produce un incremento de las sensaciones placenteras y de recompensa en el sujeto y ello lleva a hedonia y a
incremento de la propiedades reforzadoras de nicotina. Y, en consecuencia, a adicción por el consumo de cigarrillos9-12.
Resumiendo, podemos concluir que la administración de nicotina mediante el consumo del cigarrillo produce lesiones orgánicas en las neuronas del ATV del mesencéfalo y del NA: incremento en el número y función de los receptores nicotínicos alfa
4 beta 2 y aparición de receptores dopaminérgicos supernumerarios y extrasinápticos. Estas lesiones convierten al fumador en dependiente de la nicotina y esta dependencia produce alteraciones
físicas y psíquicas en el fumador (síndrome de abstinencia). Este
síndrome conduce a una búsqueda “incontrolada e insana” de la
nicotina a través del consumo continuado de cigarrillos. Por ello,
se debe entender que la dependencia de la nicotina conduce a la
adicción por los cigarrillos o, lo que es lo mismo, a la adicción
por el tabaco inhalado. Sin duda, la administración de nicotina
mediante el consumo de cigarrillos o puros es la forma más rápida y segura de llegar a ser dependiente de esta droga. Se entiende así, porque el tabaquismo es considerado como una enfermedad en la que la lesión orgánica (trastornos en receptores nicotínicos y en receptores dopaminérgicos) lleva a aparición de
dependencia por la nicotina y de adicción por el consumo de cigarrillos.
Oportunidades terapéuticas para intervenir en la vía
dopaminérgica
Teniendo en cuenta este esquema, es fácil imaginar las oportunidades terapéuticas que se presentan. Desde impedir la estimulación del receptor nicotínico de las neuronas del ATV, hasta
estimularlo sólo parcialmente o actuar sobre los niveles de dopamina en el NA, pasando por el bloqueo de los factores externos
que sería un excelente tratamiento de prevención de recaídas. A
continuación exponemos estos mecanismos.
Para impedir la estimulación del receptor nicotínico tenemos a nuestra disposición varias medidas: inhibir el metabolismo
de la nicotina (la utilización de methoxsalen y tranil-cipromina se
han mostrado eficaces en algunos estudios), el bloqueo del receptor utilizando mecamilamina es otro mecanismo que se está
estudiando con mayor profundidad e impedir que la nicotina estimule el receptor mediante la utilización de vacunas anti-nicotina es probablemente el tratamiento más prometedor de los que están en fase de investigación13-15.
La estimulación del receptor se puede conseguir utilizando un
agonista completo como es el caso de la terapia sustitutiva con nicotina (TSN) o incluso utilizando agonistas parciales como vareniclina o dianiclina16,17. Éstas son formas de tratamiento, la TSN
y vareniclina, que ya han demostrado ser eficaces para ayudar a
los fumadores a dejar de serlo18,19. Dianicline todavía está siendo estudiado en diferentes ensayos clínicos.
Modular los niveles de dopamina en el NA es otro mecanismo que puede ayudar a dejar de fumar. Varias formas de hacerlo
68
se han estudiado, inhibiendo la recaptación neuronal de dopamina, como hace el bupropión, o bloqueando los receptores dopaminérgicos, como hacen algunas sustancias que están hoy en día
siendo investigadas20,21.
La dopamina es metabolizada por la monoaminooxidasa. La
inhibición de esta enzima condicionaría un incremento de los
niveles de dopamina en el NA y en consecuencia un alivio de
los síntomas del síndrome de abstinencia. La utilización de inhibidores de la monoaminooxidasa en algunos ensayos clínicos se
ha mostrado eficaz para ayudar a los fumadores a dejar de serlo22.
VÍA NOR-ADRENÉRGICA
Esta vía está constituida por las prolongaciones axonales existentes entre los cuerpos neuronales del ATV y el LC. La estimulación de los receptores nicotínicos conduce a un incremento de la liberación de nor-adrenalina en el LC21. La adrenalina en
el LC es capaz de estimular receptores alfa y beta. La estimulación de los receptores alfa contribuye a que no aparezcan síntomas del síndrome de abstinencia tan importantes como la ansiedad, la irritabilidad y el nerviosismo. La falta, pues, de liberación
de nor-adrenalina en el LC en los adictos a la nicotina, cuando
no consumen tabaco, es uno de los principales mecanismos de
producción del síndrome de abstinencia y, como tal, uno de los
responsables del fracaso en la abstinencia21. No obstante, hemos
de considerar que la nor-adrenalina del LC también estimula
receptores beta. La estimulación de estos receptores contribuye
a que el fumador memorice los factores externos que se asocian
al consumo de la nicotina.
Oportunidades terapéuticas para intervenir en la vía noradrenérgica
La utilización de inhibidores de la recaptación neuronal de
nor-adrenalina y de bloqueantes de los receptores beta nor-adrenérgicos puede ayudar a aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia. La inhibición de la recaptación neuronal de nor-adrenalina se ha intentado con fármacos como la nortriptilina y el bupropión20,23. Ambos han demostrado ser eficaces para ayudar a dejar de fumar24,25.
Por otro lado, debemos tener en cuenta que el fumador memoriza los factores que se asocian al consumo de la nicotina como
el olor, el sabor, las situaciones estresantes, etc., merced a la estimulación que sobre receptores beta del LC realiza la noradrenalina26. Recientemente, la utilización, en animales de laboratorio, de beta-bloqueantes, como el propranolol, se ha mostrado
eficaz para controlar las recaídas en ratas adictas a la nicotina
cuando son expuestas, después de un período de abstinencia, a
los factores que asociaban al consumo de la droga26. Parece, pues,
que el mayor conocimiento de la vía nor-adrenérgica nos podrá
proporcionar fármacos que sirvan para un mejor control de las
recaídas que con tanta frecuencia aparecen, a corto y largo plazo, asociadas a la exposición a estímulos externos21,26.
VÍAS GABA-ÉRGICA Y ENDOCANNABINOIDE
Las neuronas GABA-érgicas ejercen control de las neuronas
dopaminérgicas. En tanto que éstas son estimuladas por la nicotina para la libración de dopamina en el NA, aquéllas, las GABAérgicas, ejercen una acción inhibitoria de las neuronas dopaminérgicas impidiendo o disminuyendo la liberación de dopamina
por la mismas. De esta forma se auto-controla la liberación de dopamina por estas neuronas27.
REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 11 Nº 2 - ABRIL-JUNIO 2008
Recientemente, se han puesto de manifiesto un grupo de receptores de membrana que están situados en las membranas de
diferentes células del organismo. Se trata de los receptores cannabinoides. Existen dos tipos: receptores CB-1 situados en los adipocitos y en muchas neuronas del SNC, sobre todo en las del ATV
del mesencéfalo y receptores CB-2 que se sitúan, además de en
las anteriores localizaciones, en los linfocitos28. Estos receptores
son activados por los endocannabinoides. Los endocannabinoides
son sustancias que se producen sólo en determinadas circunstancias, a partir de los fosfolípidos de la membrana celular. Se han
descrito fundamentalmente dos tipos: la anandamida y el ácido 2araquidinoilglicerol29. Estas sustancias son producidas por las propias células cuando existe una sobre-estimulación de sus membranas. Cuando son sintetizadas, se liberan y estimulan los receptores antes explicados, los CB-1 y los CB-2. La estimulación
de estos receptores conduce a que la hiper-estimulación de la membrana desaparezca29. Podemos considerar que la vía endocannabinoide es un mecanismo de auto-regulación que tiene las células
del cuerpo humano para controlar la excitabilidad de sus membranas.
Hoy en día se considera que el sujeto fumador está sometiendo
a las membranas de sus neuronas dopaminérgicas a un continuo
efecto excitatorio. Es por ello por lo que se habla de que el tabaquismo es una situación en la que se produce una hiperestimulación de las membranas de las neuronas dopaminérgicas e incluso de las neuronas GABA-érgicas21. Por ello, el tabaquismo
condiciona que se desencadene la producción de endocannabinoides para que se estimulen los receptores CB-1 y de esta forma
se vuelva a la normalización de la excitabilidad de las membranas.
Como quiera que las acciones de la vía endocannabinoide se
hacen más patentes en las neuronas GABA-érgicas, la situación
que acaece en el tabaquismo crónico es que la estimulación de los
receptores CB-1 de las membranas de estas neuronas lleva a que
no puedan ejercer su actividad inhibitoria de las dopaminérgicas.
La utilización de fármacos bloqueantes de los receptores CB-1,
como el rimonabant y el surinabant, contribuirá a inhibir el efecto inhibitorio que las neuronas GABA-érgicas hacen y a elevar
los niveles de dopamina en el NA. Con esto se facilita el alivio
del padecimiento de síntomas del síndrome de abstinencia30,31. De
hecho, algunos ensayos clínicos han mostrado eficacia del rimonabant para ayudar a los fumadores a dejar de serlo32.
LA VÍA GLUTAMAÉRGICA Y LA POTENCIACIÓN DEL
EFECTO DE LA NICOTINA
Cuando un fumador después de un corto período de abstinencia, la debida al descanso nocturno, por ejemplo, da una calada a un cigarrillo, inhala una cantidad de nicotina que ocupa el
50% de los receptores nicotínicos presentes en sus neuronas. Esto
supone que los fumadores tienen muchos de sus receptores nicotínicos cubiertos, después del consumo de los primeros cigarrillos del día. No obstante, a pesar de esto, continúan fumando.
La presencia de nicotina, aun y cuando muchos receptores nicotínicos están ocupados, conduce al incremento de receptores en
las neuronas del fumador, fenómeno conocido con el nombre de
up-regulation21.
Pero el consumo de tabaco no sólo lleva a que se produzca un
incremento de receptores alfa 4 beta 2 en las membranas de las
neuronas dopaminérgicas, sino que también lleva a que se estimulen receptores alfa 7. La estimulación de este tipo de recepto-
res facilita la liberación de glutamato en el espacio intersináptico. De esta forma el glutamato afecta a receptores NMDA de las
neuronas post-sinápticas sustituyendo el magnesio que normalmente se deposita en estos receptores. La estimulación por el glutamato de estos receptores NMDA sirve para potenciar y alargar
el efecto de la nicotina en cuanto a la liberación de dopamina.
Resumiendo, la nicotina estimula receptores alfa 4 beta 2 de
neuronas dopaminérgicas y se libera dopamina. Pero este tipo
de receptores, una vez que han sido estimulados, permanecen por
bastante tiempo en período de desensibilización; y es la continua presencia de nicotina lo que hace que su número aumente
en las membranas del soma neuronal (fenómeno de up-regulation). Por otro lado, la nicotina también estimula receptores alfa
7 situados en las membranas de neuronas dopaminérgicas. Esta
estimulación facilita la liberación de glutamato en el espacio intersináptico. Ese glutamato causa estimulación de los receptores
NMDA de las neuronas dopaminérgicas post-sinápticas y ello potencia y alarga el estímulo liberativo para dopamina. Hay que
tener en cuenta que los receptores alfa 7 no se desensibilizan tan
rápidamente como los alfa 4 beta 2 y de esta manera facilitan que
el estímulo de nicotina se prolongue en el tiempo33,34.
CONCLUSIONES
La dependencia por la nicotina implica a un buen número de
vías neurofisiológicas. De todas ellas, la vía dopaminérgica es la
más importante. La administración de nicotina incrementa la liberación de dopamina en el NA a través de la vía dopaminérgica. Pero además, también prolonga el efecto dopaminérgico a través de la vía glutamaérgica. Los factores externos que se asocian
a la administración de nicotina quedan memorizados por mediación de la vía nor-adrenérgica y son capaces de contribuir al incremento de la dopamina en el NA a través de la vía dopaminérgica. En condiciones de tabaquismo crónico, la inhibición que la
vía GABA-érgica realiza sobre las neuronas dopaminérgicas queda minimizada por la acción inhibitoria que sobre ellas realizan
los endocannabinoides. Vemos, pues, cómo se interconexionan diferentes vías para facilitar que el fumador desarrolle dependencia
por la nicotina y adicción por el consumo de cigarrillos.
Se han desarrollado diferentes fármacos que actúan sobre
las distintas vías. La utilización de unos u otros podrá contribuir
a que se controlen unos u otros síntomas del síndrome de abstinencia o, incluso, a que se controlen los estímulos asociados a la
recaída. Teniendo en cuenta todos estos datos, se vislumbra que
el futuro tratamiento farmacológico del tabaquismo está integrado por diversos fármacos cumpliendo cada uno de ellos una diferente función terapéutica.
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