Download Abirl 2012

Neurociencia
en flashes
Abril 2012
La enfermedad de ¡ El plegamiento de las proteínas: un nuevo giro en las
Alzheimer, la corea de eenfermedades del sistema nervioso
Huntington y el síndrome ¿Qué pasaría si muchos de los trastornos la comunicación intracelular e intercelular y
más comunes del sistema nervioso fueran proporcionan defensas básicas frente a las
de Parkinson son algunas todos ellos distintas versiones de una única bacterias y los virus.
de las enfermedades más enfermedad básica? A primera vista puede
Las células fabrican proteínas en forma
comunes del sistema parecer una idea ridícula. La corea de de cadenas, incorporando los aminoácidos
nervioso, y cada una de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, el de uno en uno siguiendo instrucciones
ellas provoca una síndrome de Parkinson y la esclerosis lateral genéticas. De manera casi inmediata, estas
degeneración amiotrófica (ELA) tienen síntomas completa- cadenas comienzan a arrugarse, doblarse y
característica de las mente distintos, afectan a diferentes regio- girar, adquiriendo formas tridimensionales
sólidas y complejas que les permiten
neuronas. Pero después nes del cerebro y responden a tratamientos desempeñar las funciones que tienen
diferentes.
de todo, puede que no
Sin embargo, la cosa cambia cuando se asignadas.
sean tan diferentes. Las observan al microscopio. En todas ellas, las
Este proceso es un tanto delicado, y a
últimas investigaciones células del cerebro acumulan agregados de veces las proteínas se quedan “atascadas”
sugieren que estas proteínas con problemas de plegamiento, en una forma errónea. Por eso las células
enfermedades, y muchos siendo quizá los ejemplos más conocidos los han desarrollado toda una serie de
otros desórdenes cuerpos de Lewy de los enfermos de Parkin- sofisticadas herramientas para optimizar el
neurológicos, podrían ser son, las placas de una proteína denominada proceso de plegamiento, entre ellas, molé-amiloide de los pacientes de Alzheimer o culas que colaboran en este proceso y
distintas versiones de un
la multitud de proteínas mal plegadas, métodos para detectar y destruir proteínas
único trastorno básico: una conocidas como priones, de la enfermedad incorrectamente plegadas.
pérdida de la capacidad del de las “vacas locas”. Cada vez hay más
Sin embargo, en ocasiones este sistema
cuerpo para plegar pruebas de que estos acúmulos podrían ser se ve abrumado. A principios de los años 80,
correctamente las la causa primordial de la enfermedad en los investigadores identificaron un tipo de
proteínas mal plegadas denominadas prioproteínas. Basándose en lugar de una mera consecuencia.
nes que provocaban diversas enfermedades
Los
estudios
de
investigación
también
estos hallazgos, los
neurológicas raras como el kuru, la encéfalosugieren
que
el
origen
de
todos
estos
neurocientíficos esperan
acúmulos es básicamente el mismo: una patía espongiforme bovina (enfermedad de
poder encontrar un
incapacidad del cuerpo para plegar las las “vacas locas”) y la enfermedad de
tratamiento común para proteínas de modo que adquieran la forma Creutzfeldt-Jakob. Este hallazgo sin preceestas afecciones basado correcta. De esta teoría de las “enfermeda- dentes hizo que muchos investigadores se
en nuevos fármacos que des de plegamiento de las proteínas” se preguntasen si el plegamiento erróneo de
las proteínas no podría ser también la causa
sean capaces de prevenir derivan:
Mejores explicaciones sobre cómo última de otras enfermedades cerebrales.
los errores de plegamiento
Los neurocientíficos han descubierto
comienzan, se extienden y empeoran
o reducir al mínimo los
ahora
que los problemas de plegamiento de
las enfermedades del sistema nervioso.
daños celulares.
proteínas son una característica de muchas
.
Nuevos métodos potencialmente universales para tratar diversas enfermedades que se basan en reducir el
plegamiento erróneo de las proteínas o
degradar las proteínas mal plegadas.
Las proteínas son las obreras del cuerpo.
Estas cadenas de aminoácidos aportan gran
parte de los elementos constitutivos y de la
estructura interna del organismo, participan
en reacciones químicas esenciales, permiten
enfermedades del sistema nervioso. En los
pacientes con síndrome de Parkinson se
forman unos agregados de -sinucleína
conocidos como cuerpos de Lewy. En el caso
de la enfermedad de Alzheimer se observan
ovillos de proteína tau dentro de las
neuronas, cerca de los cuales se acumulan
placas amiloides. En la corea de Huntington
aparecen agregados formados por una
versión anómala de la huntingtina que
PARA SABER MÁS:
Soto, C (2003) Unfolding the role of
protein misfolding in
neurodegenerative diseases. Nature
Reviews Neuroscience 4: 49-60.
Gidalevitz T, Ben-Zvi A, Ho K, Brignull
H, Morimoto R (2006) Progressive
disruption of cellular protein folding in
models of polyglutamine diseases.
Science 311: 1471-1474.
Powers E, Morimoto R, Dillin A, Kelly J,
Balch W (2009) Biological and chemical
approaches to diseases of proteostasis
deficiency. Annual Review of
Biochemistry 78: 959-991.
Pie de imagen o gráfico.
Frost N, Diamond M (2010) Prion-like
mechanisms in neurodegenerative
diseases. Nature Review Neuroscience
11: 155-159.
Gidalevitz T, Krupinski T, Garcia S,
Morimoto RI (2009) Destabilizing
protein polymorphisms in the genetic
background direct phenotypic
expression of mutant SOD1 toxicity.
PLoS Genetics 5: e1000399.
© Sociedad Española de Neurociencia
Traducido del original al español por el Dr
Imanol Martínez-Padrón para la Sociedad
Española de Neurociencia. El traductor
asume la responsabilidad por la exactitud de
la traducción. La Society for Neuroscience no
se hace responsable de errores de traducción.
Se recomienda a los lectores acceder a la
publicación original en http://www.sfn.org.
versión anómala de la huntingtina que
acaban obstruyendo el núcleo, mientras que
en el caso de la ELA, dos proteínas denominadas superóxido dismutasa y TD-43 se
acumulan en el cuerpo y en las prolongaciones de las neuronas.
Cada vez hay más indicios de que estos
“pegotes” de proteína, y también sus elementos constitutivos de menor tamaño y
mayor movilidad, son responsables directos
de la muerte de las células del cerebro. En
algunos casos, la proteína afectada deja de
ser útil para una función celular vital o
atrapa a otras proteínas importantes. Otra
posibilidad es que los agregados sean
directamente tóxicos para las células o que
interfieran con el plegamiento de proteínas
esenciales. También hay datos que sugieren
que los agregados pueden desencadenar
una respuesta fatal por parte del sistema
inmunitario. Probablemente, todos o parte
de estos efectos ocurran simultáneamente y
en diferentes grados en las distintas
enfermedades.
Hay algunos experimentos que puede
arrojar luz sobre ciertas características
misteriosas de las enfermedades neurodegenerativas. Así por ejemplo, con la
excepción de la corea de Huntington, todas
las enfermedades pueden aparecer espontáneamente o como consecuencia de
mutaciones genéticas heredadas, y tanto la
gravedad de los síntomas como la evolución
de la enfermedad pueden variar enormemente. Esto puede deberse al grado de
deterioro que acumula el sistema de
plegamiento; los científicos han descubierto
que pequeñas mutaciones normalmente
inocuas en las proteínas pueden agravar la
formación de agregados y hacer que
aparezcan antes en los modelos animales.
Las mutaciones y los problemas de
plegamiento también tienden a aumentar
con la edad, lo cual explica por qué a medida
que envejecemos aumenta también el riesgo
de padecer todas estas enfermedades.
Es posible además que las células
nerviosas sean especialmente sensibles a las
enfermedades de plegamiento. Al vivir
mucho tiempo y no poder dividirse, las
neuronas pueden acumular una cantidad
mayor de proteínas dañadas que otros tipos
celulares. Por otra parte, las neuronas que
mueren no se suelen renovar, los cual
magnifica el efecto de la pérdida celular.
¿Como se extienden por el cerebro las
enfermedades de plegamiento de proteínas?
Un posible modelo, al que cada vez se presta
más atención, es el de los priones. Los
priones son como los zombis; cada vez que
se encuentran con una versión de sí mismos
correctamente plegada, la convierten en una
versión mal plegada, extendiendo así la
enfermedad. Los investigadores intentan
determinar si los agregados de proteínas de
la enfermedad de Alzheimer, Huntington y
otras enfermedades de plegamiento, se
extienden por el cerebro de manera similar a
los priones, lo cual explicaría por qué
tienden a agravarse con el tiempo.
Los estudios de investigación sobre el
plegamiento de las proteínas pueden dar
lugar a nuevos tratamientos para estas
enfermedades neurológicas, que actualmente no tienen cura. Ya se están ensayando
fármacos que estimulan el sistema de
plegamiento de proteínas del cuerpo,
ayudan a las células a destruir las proteínas
mal plegadas y hacen más difícil que las
proteínas vulnerables se plieguen de forma
incorrecta. En el futuro, los científicos
podrían intentar impedir que las proteínas
“infecten” a las células próximas.
Aunque aún está dando sus primeros
pasos, este nuevo enfoque centrado en el
plegamiento de las proteínas ya está
cambiando la visión de los médicos y de los
investigadores sobre las enfermedades del
sistema nervioso. De hecho, muchos lo
consideran un paso esencial en los esfuerzos
por encontrar una forma de predecir,
prevenir y curar las enfermedades
neurodegenerativas.
Adaptado con el permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nature
Reviews Neuroscience 12: 49–60, 2003.
En muchas enfermedades neurodegenerativas se produce
una acumulación de proteínas con errores de
plegamiento, aunque tanto la proteína específicamente
afectada como el lugar donde tiende a acumularse son
característicos de cada enfermedad
© Society for Neuroscience. Translated from the original into Spanish by Dr. Imanol Martínez-Padrón on behalf of Spanish Society for Neuroscience. The
translator assumes responsibility for the accuracy of the translation. The Society for Neuroscience is not responsible for translation errors. Readers are
encouraged to access the original publication at http://www.sfn.org.