Download SOBRE MEDICINA, MÉDICOS Y PACIENTES

ACTUALIZACIÓN
SOBRE
NEURODEGENERACIÓN
Laboratorio de Fisiología de la Conducta
Febrero 2005
Noviembre 2010
Ximena Páez
Facultad de Medicina
ULA
I.
INTRODUCCIÓN
II. PATOGENIA MOLECULAR
III. ENF. NEURODEGENERATIVAS
IV. FUTURO EN PREVENCIÓN,
DIAGNÓSTICO Y
TERAPÉUTICA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Htt
Ab
a sinucleina
Neurodegeneración
ESTRÉS OXIDATIVO
apoptosis
?
DISFUNCIÓN
MITOCONDRIAL
microglia
agregación de
proteínas
degradación de
proteínas
Inflamación
Excitotoxicidad
necrosis
Metales
SOD1
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
II Patogenia en neurodegeneración
MECANISMOS CENTRALES
• Estrés oxidativo y Disfunción mitocondrial
OTROS
• Agregación de proteínas
• Degradación de proteínas
• Excitotoxicidad e Inflamación
• Alteración homeostasis de metales
• Óxido nítrico y acción de proteínas
como priones
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Enfermedades tan diferentes como
Alzheimer, Parkinson, Huntington y ALS
tienen en común:
AGREGACIÓN Y DEPÓSITO DE UNA
PROTEÍNA ANORMAL
La expresión de esas proteínas en animales
transgénicos sirve de modelo
de enfermedad
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PROTEÍNAS ANORMALES
ß-amiloide
ALZHEIMER
Tau
ALZHEIMER
Enf. Pick / Demencia Frontotemporal
Degeneración corticobasal
FTDP-17
Sinucleina
PARKINSON
Degeneración estriato nigra
Síndrome Shy-Drager
Huntigtina
Frataxina
HUNTINGTON
Friedreich ataxia
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Proteínas tóxicas en
Enf. Neurodegenerativas
Enfermedad
Depósitos
Proteína
tóxica
Genes
*
Alzheimer
*
Parkinson
Poliglutamina
* Rep. Nucleot.
Pick
*
ALS
*
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ab oligómeros
Enf.
Neurodeg.
Ab
sAPPb
gsecretasa
BACE1
Placas
amiloide
Proteínas
Anormales
Ab
Tau
SOD1
mutada
ROS
Huntingtina
mutada
Disfunción
mitocondrial
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases.
Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010
http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2
CUERPOS DE INCLUSIÓN
* Estructuras dentro de la neurona visibles con
MO y compuestas de:
Fibrillas de amiloide
Proteínas chaperonas
Componentes del Sist. Ubiquitina Proteasoma
* Permiten la identificación anatomopatológica
de algunas enfermedades ND
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Agregados intranucleares, intracitoplásmicos,
extracelulares y cuerpos de inclusión
Corteza
Alzheimer
Placas
Corteza motora
Huntington
Inclusiones
poliglutamina
Sust. Negra
Parkinson
Cuerpo Lewy
a sinucleina
Corteza frontal
Huntington Inclusiones
Intranuclear antiUb
Hipocampo
Alzheimer
NFT tau P
Corteza
Alzheimer
Anti Ab
Inmunocitoquímica
M. óptico.
Nature Reviews Molecular Cell Biology 6, 891-898, 2005
http://www.nature.com/nrm/journal/v6/n11/fig_tab/nrm1742_F1.html
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
INCLUSIONES
CELULARES
Intranucleares
(depósitos de
proteínas
malplegadas)
Extracelulares
a-synuclein
Neuromelanina
Intracitoplasmáticas
(Granulaciones finas)
Sustancia Negra
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
C. A. Ross, M.A. Poirier
Protein aggregation and neurodegenerative disease
Nature Medicine 10 Suppl: S10-S17, 2004
Inclusiones de proteínas anormales
tau
Inclusión
intranuclear
amiloide
Ataxina3
mutante
Amiloide b
Proteína tau
Cuerpo de Lewy
Inclusión
intranuclear
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
¿ Son causa o consecuencia
de la enfermedad
o
evidencia
de NEUROPROTECCIÓN?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
La función normal de una proteína
requiere que adopte
UNA CONFORMACIÓN
PARTICULAR
entre muchas posibles,
pero incorrectas
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Características de las proteínas
* La FUNCIÓN de la proteína está
determinada por su FORMA (3D)
* La FORMA está determinada
por su ESTRUCTURA PRIMARIA
* La ESTRUCTURA PRIMARIA está
determinada por la SECUENCIA DE
NUCLEÓTIDOS (ADN)
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Estructura
primaria
Cadena de aa
Estructura
secundaria
Puentes H
Estructura
terciaria
Atracciones entre
b sheet y a helix
Estructura
cuaternaria
Más de 1 cadena aa
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“Beta sheet”
Un tipo de estructura secundaria
repetitiva encontrada en proteínas
plegadas
Se forman por alternativo doblez de las
tiras unidas por puentes de hidrógeno
entre aminoácidos y grupos carboxilos
del enlace peptídico
La formación de beta sheets puede ser
estabilizada por oligomerización o
agregación de proteínas
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Estructura primaria de la proteína arreglada
en una hoja plegada por uniones a través de
puentes de hidrógeno dando una estructura
secundaria
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ESTRUCTURA SECUNDARIA BETA SHEET
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Punto COMÚN
en diferentes
Enf. ND
Modelo b sheet
PoliQ expandida
Huntington
Ab 1-40 fibrilar
Alzheimer
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
C. A. Ross, M.A. Poirier. Protein aggregation and neurodegenerative disease.
Nature Medicine 10 Suppl: S10-S17, 2004
INICIADORES DE AGREGACIÓN
1. MUTACIONES:
estructura primaria ALTERADA
2. MODIFICACIONES COVALENTES:
facilitan conversión a conformación
ANORMAL
oxidación: a sinucleina,
fosforilación: a sinucleina y tau
clivaje proteolítico: APP, htt
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Proteínas mutadas
tienen
estructura primaria mutada
que
predispone a la
AGREGACIÓN!!
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
AMILOIDE
Sustancia translúcida que consiste en
proteína en combinación con polisacáridos
que es depositada en algunos órganos o
tejidos animales en condiciones patológicas
Ej. En Alzheimer
AMILOIDE: que parece o contiene almidón
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
AGREGADOS PROTEÍCOS
Ensamblaje de una proteína anormal que
resulta de dos o más proteínas
monoméricas mal conformadas
Los agregados proteicos que forman
fibrillas amiloides son a menudo insolubles
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
FIBRILLA AMILOIDE
Las fibrillas (10 nm x 0.1-10 mm) de:
amiloide beta (Ab)
a sinucleina
poliglutamina o poliQ
Forman beta sheets que son comunes en
las proteínas anormales en Enf.
Neurodeg. relacionadas a amiloide
* En Enf. ND algunas proteínas parecen NO
estar plegadas normalmente
* Al aumentar la concentración de la proteína
aumenta la probabilidad de AGREGACIÓN:
Triplicación del locus de a synuclein
Trisomia 21 tiene depósitos precoces de Ab pues
llevan copia extra del locus de APP
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
¿Cómo se agrega una proteína?
PROCESO DE AGREGACIÓN DE UNA PROTEÍNA
1. Inicio conformación ANORMAL
2. Formación de intermediarios OLIGOMÉRICOS
difusibles, anulares, esféricos, fibrilares (M. F. Atómica)
Se cree que son más tóxicos
3. Ensamblaje de estructuras PROTOFIBRILARES
4. Ensamblaje de FIBRAS DE AMILOIDE (M.E.)
5. Ensamblaje de AGREGADOS O INCLUSIONES (visibles M.O.)
Se cree que son protectores
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Forma normal
Vía potencial de
formación de cuerpos
de inclusión
Cambio de
conformación
monómero
Forma
anormal
Dímeros
Oligómeros
(3-50 monómeros)
Asociación de dos o más
proteína o partes
Oligómeros
Intermediarios
Protofibrillas
Fibrillas
Agregados amorfos
Cuerpos de Inclusión
Agregados
Protofibrillas
Oligómeros
anulares
Agregados
amorfos
Fibrillas
Cuerpos de
inclusión
Nature Reviews Molecula Cell Biology 6, 891-98, 2005
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ensamblaje de amiloide
http://talaga.rutgers.edu/research/images/Amyloid%20Mechanisms-2.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
INTERMEDIARIOS EN LA AGREGACIÓN
MONÓMEROS
OLIGÓMEROS
reactivos
Oligómeros
anulares
fibrillas
AGREGADOS
inertes
protectores?
Agregados
in vitro
Fragmentos
de htt
Imágenes con
microscopio
de fuerza atómica
Agregados
amorfos
Oligómeros
esféricos
P.J. Muchowski, J.L. Wacker. Modulation of neurodegeneration by
molecular chaperones.
Nature Review Neuroscience 6: 11-22, 2005
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ELEMENTOS PROTEICOS FIBRILARES
M. Fuerza Atómica
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Tóxicos??
Proteínas chaperonas
median estabilización
de monómeros nativos
o mal plegamiento en
proceso
Protectoras??
P.J. Muchowski, J.L. Wacker. Modulation of neurodegeneration by
molecular chaperones.
Nature Review Neuroscience 6: 11-22, 2005
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Proteínas anormales diferentes
con lesiones de amiloide fibrilar
tienen características bioquímicas
comunes:
•
Insolubilidad al detergente
•
Alto contenido de beta sheet
•
Estructura beta cruzada
•
Resistencia a proteasa
•
Habilidad para enlazar colorantes
lipofílicos como el Rojo Congo
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
OLIGÓMEROS
Estructuras meta-estables
observadas en diversas proteínas
anormales que forman amiloide
Se cree son las principales
estructuras tóxicas
Detectadas por un mismo
anticuerpo (poliQ, Ab, a synuclein)
¿MECANISMO PATOGÉNICO COMÚN?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
* Hay evidencias de que los Intermediarios
pueden ser los REACTIVOS y los
Agregados los INERTES!
Por Ej.
- Placas de amiloide en individuos
SIN síntomas de Alzheimer
- Severidad de la demencia NO se
correlaciona con la densidad de placas
- En Parkinson las células CON inclusiones
son MÁS sanas que las vecinas
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
AGREGADOS DE PROTEÍNAS
EN
NEURODEGENERACIÓN
¿Son causa o consecuencia?
¿Son perjudiciales o protectores?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PROCESO DE AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS
Inhibición
aminora
toxicidad
TOXICOS?
Inhibición
exacerba
toxicidad
PROTECTORES?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
C. A. Ross, M.A. Poirier. Protein aggregation and neurodegenerative disease.
Nature Medicine 10 Suppl: S10-S17, 2004
Posibles TERAPÉUTICAS FUTURAS
º PRECOZ:
Inhibir formación de OLIGÓMEROS TÓXICOS
º TARDÍA:
No sería conveniente pues se acumularían los
Tóxicos y no se formarían los potencialmente
Protectores
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Defensas contra agregados
de proteínas anormales
Macroautofagia
Chaperonas
Endosoma/
Lisosoma
Forma
anormal
Macroautofagia
Proteasoma
citoplasma
núcleo
Forma
normal
Chaperona
Forma
normal/
replegada
Lisosoma
Inclusión
intranuclear
Nature Reviews Molecula Cell Biology 6, 891-98,2005
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS
EN ALZHEIMER
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Neuronas enfermas
Neuronas sanas
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
GENES EN ALZHEIMER FAMILIAR
Expert Rev Proteomisc 7: 519-42, 2010
GEN
APP
PROTEÍNA
FUNCIÓN
Proteína precursora
de Amiloide b
Proteína integral
membrana implicada
en formación de
sinapsis y plasticidad
neural
PSEN1
Presenilina 1
Subunidad catalítica
Complejo g secretasa
PSEN2
Presenilina 2
Subunidad catalítica
Complejo g secretasa
MTHFD1L * f. riesgo
CLU**
Metabolismo folato
Clusterin
CR1**
Clearance amiloide
PICAL**
Conexiones entre neuronas
* Variación del gel descubierto por GWAS abril 2010. Bajo folato y alta homocisteína son factores de riesgo
http://www.sciencedaily.com/releases/2010/04/100414083305.htm
** http://www.telegraph.co.uk/health/healthnews/6140429/First-new-Alzheimers-genes-discovered-for-15-years.html
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
LESIONES EN ALZHEIMER
PLACA:
lesión extracelular hecha de
péptido Ab con estructura
beta sheet y reactividad de
amiloide con rojo congo y
tioflavina, rodeada de axones
y dendritas degenerados
OVILLO:
lesión intracelular
de proteína tau
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ab oligómero
actuando en
sinapsis
PLACA
Ab
intracelular
glia
OVILLOS
NFT
Déficits
cognitivos
Fragmentos en formas
tóxicas y agregados
Nature Medicine 12: 762-63, 2006, pg 762
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
péptido b-amiloide
proteína tau
ovillos
placas
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PLACA
Axones, dendritas
degenerados
OVILLOS
neurofibrilares
neuronas
degeneradas
Hipocampo de paciente con Alzheimer
Tinción de plata
Apoptosis en neurodegenerative disorders.
Nature Reviews Molecular Cell Biology 1, 120-130, 2000
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Placas en Alzheimer Cresyl violet
http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS093.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Placas y ovillos en Alzheimer
Sección cerebro paciente con Alzheimer
http://www.thenakedscientists.com/HTML/uploads/tx_naksciimages/alzheimer_plaque.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Placas Alzheimer
Tinción plata Bielschowski
http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-2.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Placas de en Alzheimer con terminales
presinápticos, astrocitos y microglia
Tinción impregnación argéntica
http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS090.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Inmunohistoquímica para beta amiloide
en placas y vasos en corteza en Alzheimer
http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-2.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ab
Inmunohistoquímica para
b amiloide
Biopsia cerebral angiitis
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/90/ABRA_beta-amyloid_40x.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Inmunohistoquímica
b amiloide
Tejido fijado con formalina
incluido en parafina
http://www.abcam.com/ps/datasheet/images/11/ab11132/beta-Amyloid-Primary-antibodies-ab11132-4.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Placas Ab y ovillos proteína tau
Inmunohistoquímica
Nature Medicine 12: 762-63, 2006, pg 763
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Neuronas y placas amiloide
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Imágenes difracción
aumentada (DEI)
que usa rayos X
de alta intensidad
para detección
precoz de placas de
Alzheimer
http://www.medgadget.com/archives/img/hist34423.jpg
PROTEÍNA b AMILOIDE Y ALZHEIMER
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
AMILOIDE BETA (Ab)
Un amiloide particular que se deriva de una
proteína precursora grande APP y que es
componente predominante de las placas
características en ALZHEIMER
No es lo mismo que amiloidosis
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MUTACIONES en ALZHEIMER familiar
APP:
proteína precursora de Ab
PS1-PS2 Presenilinas
parte catalítica de g secretasa
que cliva APP
No hay mutaciones de tau descritas en AD
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ALZHEIMER
Pérdida de
neuronas
Placas de
amiloide
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://www.nia.nih.gov:80/NR/rdonlyres
/878C0448-1597-4E49-A23A-D105795B36FD/10890/02_loss_lg.jpg
ALZHEIMER
De APP a la Placa
de Beta Amiloide
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://www.nia.nih.gov:80/NR/rdonlyres/878C0448-1597-4E49-A23A-D105795B36FD/
10887/02_plaques2_lg1.jpg
ALZHEIMER
Del
Amiloide
beta
a la Placa
Placa
Ab
SÍNTESIS, CLIVAJE Y AGREGACIÓN
DE AMILOIDE BETA
Exterior
APP
Precursor
Inhibidores de agregación/
perturbadores fibrilla
> 90%
< 10%
Agregado
Ab42
Agente selectivo
Ab42 inhibidor
Citoplasma
Ab42
agregación
espontánea
Inhibidores b secretasa Inhibidores g secretasa
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
SÍNTESIS, CLIVAJE Y AGREGACIÓN
DE AMILOIDE BETA
ENZIMAS:
•ALFA SECRETASA
•BETA SECRETASA
•GAMMA SECRETASA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
No amiloidogénica
No formación placas
Amiloidogénica
Formación placas
APP
Ab
Ab30-42 oligómeros
Síntesis
amiloide b
Placas
amiloide
b
g
a
g
Neurodegeneración
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Amiloidogénica
Formación placas
No amiloidogénica
No formación placas
Síntesis
amiloide b
g
a
b
APP
Ab
APP
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Síntesis
amiloide b
Señalización aberrante
Muerte celular
Síntomas Alzheimer
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Síntesis amiloide b
APP embebida
en la membrana
b secretasa cliva
primero APP
a secretasa cliva APP
y da péptido no amiloidogénico
g secretasa continua
clivaje y da péptido Ab
Alzheimer: Unraveling the mistery. National Institute of Aging.
http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/Unraveling/
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Síntesis amiloide b
Presenilina
Complejo g secretasa
NATURE MEDICINE 12 JULY 2006 pg 767
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Síntesis
amiloide b
b amiloide
Complejo g secretasa
b secretasa
APP
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Síntesis
amiloide b
Placa
Sitio clivaje
b secretasa
APP
Subunidad
reguladora
g secretasa
Complejo g secretasa
b amiloide
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Complejo
g secretasa
Nicastrin
Aph1
Pen2
PS1 o
PS2
PRESENILIN
(PS1, PS2)
Dímero parte del
complejo de g secretasa
que cliva APP
E.H. Koo. R. Kopan. Potential role of presenilin-regulated signaling pathways in
sporadic neurodegeneration.
Nature Medicine 10 Suppl: S26-S33, 2004
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Complejo
g secretasa
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Complejo
g secretasa
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
SÍNTESIS DE Ab
1. b secretasa genera el terminal N de Ab
2. g secretasa produce clivaje intramembrana
y libera el Ab
Presenilin (PS) es la proteasa en g secretasa
Ab 1-40 más abundante menos tóxico
Ab 1-42 en Alzheimer es menos abundante
y se agrega fácil
En Alzheimer familiar Ab 1-42 está aumentado
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Histología
ALZHEIMER
placas
ovillos
Fosfo-tau
Proteína precursora
APP
(1-770 aa)
Segmento APP
(665-730 aa)
b
g
a
b, g secretasas
Péptidos
Ab40-42
Ab40-42
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
E. Bossy- Wetzel et al
Molecular pathways to neurodegeneration
Nature Medicine 10 Suppl: S2-S9, 2004
Formación de PLACAS extracelulares de beta amiloide
Impregnación de plata
depósito extracelular
de amiloide b
Amiloide beta
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Apoptosis en neurodegenerative disorders.
Nature Reviews Molecular Cell Biology 1, 120-130, 2000
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
SÍNTESIS, CLIVAJE Y AGREGACIÓN
DE AMILOIDE BETA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
SECUENCIA DE FORMACIÓN DE
AGREGADOS Ab 1-42
1. Intermediarios Globulares Oligoméricos*
2. Protofibrillas
3. Protofilamentos
4. Fibras maduras
5. Placas
* Test para medir ADDL (ligando
difusible)!! Ahora es realidad medición
Ab1-42 en LCR de pacientes asintomáticos
Agosto 2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
HIPÓTESIS AMILOIDE
“ la disfunción y muerte neuronal,
degeneración neurofibrilar,
activación de microglía y
manifestación completa de
patología de Alzheimer,
se inician por el depósito
Ab”
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Las placas se forman cuando hay
desbalance entre formación y limpieza
DD Christensen CNS Spectr. 12Nº 2 2007.
http://www.cnsspectrums.com/aspx/articledetail.aspx?articleid=972
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Producción Ab alterada
Aumento total Ab
(mutación APP, trisomia 21)
Aumento Ab42
(mutación PS1-2)
Aumento Ab amiloidogénico
Niveles Ab normales
+ APOE4
Niveles Ab normales
+ envejecimiento
Agregación Ab y acumulación
Amiloide en placas y vasos
Protofibrillas
Oligómeros
Agregados intracelulares
“HIPÓTESIS
AMILOIDE”
Toxicidad
Estímulos proinflamatorios
Aumenta estrés oxidativo
Alterada homeostasis calcio
Disfunción tau y formación ovillos
Muerte Neuronal
Demencia
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
HIPÓTESIS AMILOIDE EN ALZHEIMER
Formas FAMILIARES autosómicas
Formas “ESPORÁDICAS”
Mutaciones genéticas APP, PS
Falla eliminación Ab
Aumento Ab42 a lo largo vida
Elevación gradual Ab42 en cerebro
Acúmulo, oligomerización Ab42 en corteza
Efectos sutiles de oligómeros Ab42 en la eficacia sináptica
Gradual depósito de oligómeros Ab42 como placas
Activación microglial y astrocítica
Homeostasis iónica alterada
Daño oxidativo
Alteradas actividades kinasa/fosfatasa= ovillos
Difusa disfunción neuronal/sináptica y pérdida neuronal
con déficits de neurotransmisores
COMIENZO DE SÍNTOMAS DE DEMENCIA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
A FAVOR DE LA HIPÓTESIS
* Gen que aumenta el riesgo de Alzheimer
APOE e4 alelo implicado en depósito de Ab
Parece que afecta la “limpieza” de Ab
Ratones KO APOE e4 no tienen depósitos
Ab en el cerebro!
* Aumento de expresión de APP
en trisomía 21 (Down) APP (cr. 21)
aumenta Ab 1-42
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PROBLEMAS con la hipótesis
* No hay relación entre
formas agregadas y fibrilares
en las placas, ni la densidad de
placas, con la magnitud de
declinación cognitiva
* Hay placas en ancianos SIN déficits
intelectuales!
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
CAMBIO EN LA HIPÓTESIS
De los AGREGADOS Ab a las formas Ab
DIFUSIBLES NO fibrilares u oligoméricas o
“amiloide invisible” (ADDL) Ab42
* Inyecciones de ADDL en hipocampo de
ratas causan bloqueo de LTP!!
Ab actúa como toxina potente!!
* Un método para medir ADDL en
pacientes! 2005
* 2010 resultados con estos marcadores!!
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
CAMBIO EN LA HIPÓTESIS:
KG Mawuenyega, et al.
Decreased clearance of amyloid-beta in the CNS
of humans with Alzheimer's disease
Science, online diciembre 9, 2010
DOI:1126/science,1197623
El problema parece ser no el péptido amiloide
sino su clearance según los autores!!
http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/ResearchInformation/NewsReleases/PR20101209amyloid.htm
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Neurólogos de la Universidad de Washington
estudiaron 24 pacientes: 12 pacientes con
Alzheimer tardío y 12 personas sanas *
En muestras de LCR midieron la proteína betaamiloide cada hora, durante 36 horas
Los investigadores encontraron el ritmo de
eliminación del amiloide beta 30% más lento en
los enfermos Alzheimer que en los sanos
*Science, online diciembre 9, 2010
DOI:1126/science,1197623
http://www.bbc.co.uk/mundo/noticias/2010/12
^/101210_alzheimer_proteina_eliminacion_men.shtml
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ahora, el Prof. Randall Bateman líder del grupo,
hace la pregunta :
¿qué es lo que causa la disminución
en el ritmo de eliminación?
*Science, online diciembre 9, 2010
DOI:1126/science,1197623
http://www.bbc.co.uk/mundo/noticias/2010/12
^/101210_alzheimer_proteina_eliminacion_men.shtml
PROTEÍNA TAU Y ALZHEIMER
Sigue…
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Aun aprendo
Fco. José Goya
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010