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SISTEMA HIPOTALAMO NEUROHIPOFISIARIO
Concepto de neurosecreción.
La técnica de Gomori es un método de tinción histoquímica, que tiñe puentes disulfuro, originalmente
utilizado para estudiar las células β del páncreas. Las primeras investigaciones que utilizaron este método
para estudiar cortes de la región hipotálamo-hipofisiaria mostraron que se teñían selectivamente las fibras
nerviosas del lóbulo neural de la hipófisis y las neuronas que daban origen a estas fibras. A partir de ese
momento se desarrolló el concepto de neurosecreción. Estas neuronas eran de gran volumen
(magnocelulares) y estaban en los núcleos supraóptico (NSO) y paraventricular (NPV) del hipotálamo
(Fig. 1). La técnica de Gomori mostró estas estructuras debido a que las hormonas neurohipofisiarias
oxitocina y vasopresina, y sus neurofisinas correspondientes, tienen puentes disulfuro al interior de sus
cadenas peptídicas.
Fig. 1 Esquema de la vía neurosecretoria hipotálamo - hipofisiaria de un mamífero (perro). N.PV.= núcleo
paraventricular, N.SO.= núcleo supraóptico, III V = tercer ventrículo, H = cuerpo de Herring. Observe las
dilataciones a lo largo del trayecto de los axones hasta llegar al lóbulo neural.- Pars intermedia en negro. Pars distalis
y tuberalis en punteado. (Modificado de Bargmann, V: Z. Zellforsch, 34, 1949).
El concepto de neurosecreción básicamente establece que existen neuronas que tienen la capacidad de
sintetizar péptidos, los cuales son transportados dentro de gránulos secretorios a lo largo del axón y se
almacenan en la terminal axónica, desde donde son liberados a un medio (Ej. la sangre) para alcanzar
blancos a distancia, (Ej. el riñón es el blanco para la vasopresina) El concepto de neurosecreción implica
también la existencia: a) de neuronas que establecen seudosinapsis con vasos sanguíneos; b) de
neurohormonas; y c) de regiones neurohemales, como la neurohipófisis. El criterio de que la liberación
vascular de péptidos era un pre-requisito para considerar a una neurona como neurosecretoria fue
confrontado por dos hallazgos posteriores: 1) una neurona secretora de péptidos no necesariamente los
libera a la sangre, sino que hay un número de ellas que los liberarían al espacio intersináptico entre la
terminal neurosecretoria por un lado y otra neurona (verdadera sinapsis) o una célula epitelial glandular
(contacto sinaptoídeo); 2) hay neuronas que secretan a la sangre productos activos (neurohormonas) pero
no de naturaleza peptídica sino aminas biogénicas.
El fenómeno neurosecretorio debe ser visto como un problema de grado o magnitud, así, la neurona
neurosecretoria clásica difiere de una neurona convencional en que está especializada en la producción de
mediadores químicos (Fig. 2) en un grado sólo comparable al de
las células glandulares.
Dado que el concepto de neurosecreción involucra a mensajeros
que pueden no ser de naturaleza peptídica, surgió el concepto de
neurona peptidérgica. Ellas se definen como células nerviosas
equipadas para sintetizar y exportar mensajeros peptídicos, los
cuales pueden ejercer su efecto localmente (en sinapsis o en
contactos sinaptoídeos), o pueden ser liberados a canales de
comunicación (vasos sanguíneos, cavidad ventricular, espacios de
tejido conectivo) para alcanzar efectores a distancia. De acuerdo a
esta definición, el término "neurona peptidérgica" puede ser
aplicado no sólo al sistema neurosecretorio hipotalámico o
"clásico" sino también que a varios sistemas neuronales que han
sido descritos en diversas áreas del sistema nervioso central.
Sistema hipotálamo-neurohipofisiario. Está constituido por
neuronas neurosecretorias peptidérgicas cuyos somas se localizan
en los núcleos supraóptico (NSO) y paraventricular (NPV) del
hipotálamo; sus axones forman una vía neurosecretoria que corre
a lo largo de la eminencia media (o tuber cinereum) y del tallo
hipofisiario, y terminan en el lóbulo neural de la hipófisis en
íntimo contacto con capilares sanguíneos que pertenecen a la
circulación sistémica (Figs. 1 y 5). El lóbulo neural de la hipófisis
es el sitio de almacenamiento y liberación de al menos dos
hormonas peptídicas secretadas por el NSO y NPV: a) oxitocina
(OXY), que estimula la contracción del músculo liso; b)
vasopresina (AVP) u hormona antidiurética (ADH), que estimula
la reabsorción de agua a nivel del túbulo colector del riñón. Tanto
la OXY como la AVP están formadas por 9 aminoácidos y tienen
un peso molecular de 1000. Cada una de ellas está asociada
química y espacialmente a proteínas "transportadoras" conocidas
como neurofisinas. La neurofisina (Np) asociada a la OXY
(OXY-Np) y la neurofisina asociada a la AVP (AVP-Np) difieren
entre sí en sus secuencias de aminoácidos, pero ambas son de un
peso molecular de 10.000. Los complejos hormona-neurofisina se
almacenan dentro del mismo gránulo neurosecretorio.
Eventos que ocurren en el pericarion.
Síntesis. La OXY y la AVP se sintetizan formando parte de
precursores. En el extremo amino terminal del precursor de AVP
está la hormona, luego sigue la Np y los últimos 39 aminoácidos
(próximo al carboxilo terminal) constituyen el "glicopéptido" así
llamado por estar glicosilado. El precursor de la OXY tiene una
estructura similar, pero carece del glicopéptido (Fig. 4).
Fig. 2. Diagram of a hormone-secreting nerve cell. A
axon; ER ergastoplasm; GA Golgi apparatus showing
different phases in the production of neurosecretory
granules; L Lysosome; M mitochondria; N nucleus; Ns
neurosecretory granules; NT neurotubules (and
neurofilaments).
Empaquetamiento. La neurona
neurosecretoria, al igual que
todas las células especializadas
en sintetizar productos de
exportación, forman gránulos
secretorios de un tamaño
determinado (OXY = 150 nm,
AVP = 130 nm). Las moléculas
precursoras, junto con enzimas
procesadoras, son transportadas
al aparato de Golgi. Allí es
completada la glicosilación del
precursor de AVP. Luego se
forman los gránulos secretorios
en que el precursor y las
enzimas
están
altamente
empaquetadas. Hay varios
millones de moléculas por cada
gránulo y varios miles de
gránulos por neurona. Cada una
de estas hormonas se produce
en tipos neuronales específicos,
no existen neuronas que
produzcan AVP y OXY. Una
vez formados los gránulos
neurosecretorios en el aparato
de Golgi, empiezan a ser
transportados hacia la zona del
axón (Figs. 2 y 3).
Eventos que ocurren en el
axón.
Fig. 3 Esquema de una neurona peptidérgica del sistema hipotálamo-
Procesamiento de los productos neurohipofisiario. Se representa la síntesis del precursor de una hormona
secretorios. Los productos neurohipofisiaria en el soma neuronal. La maduración de los gránulos
contenidos en los gránulos secretorios (procesamiento del precursor) en su trayecto por el axón hacia el
secretorios sufren importantes lóbulo neural (conversión de color negro a blanco). La exocitosis++hacia el
espacio perivascular (PVS) en respuesta a la entrada de Ca . Y la
modificaciones mientras se degradación de los gránulos no liberados en los cuerpos de Herring (HB).
movilizan a lo largo del axón.
Las enzimas procesadoras
presentes en los gránulos cortan la molécula a nivel de los aminoácidos básicos que existen a
continuación de la secuencia de la AVP, con lo cual queda la AVP como molécula libre. Luego se
produce un proceso similar en el aminoácido Nº 108 del precursor, de lo cual resultan la neurofisina y el
glicopéptido como moléculas libres. (Fig. 4). El procesamiento de las moléculas precursoras, es decir, la
conversión de una molécula de 147 aminoácidos (pro-AVP) en una de 9 aminoácidos (AVP), otra de 95
aminoácidos (Np) y una tercera de 39 aminoácidos y glicosilada (glicopéptido) ocurre en un tiempo
aproximado de 1-2 h, mientras el gránulo viaja desde el hipotálamo a la hipófisis. Cuando el gránulo
secretorio llega a la terminal nerviosa, la mayor parte de las moléculas que contiene han sido procesadas.
Transporte. La inyección en la vecindad del
NSO de cisteína S35 hace que este aminoácido
se incorpore durante la biosíntesis a la OXY,
AVP y las correspondientes neurofisinas. De
esta manera estas moléculas quedan marcadas
radioactivamente. Si luego se mide el
momento en que empieza a aparecer
radioactividad en el lóbulo neural se puede
Fig. 4 Estructura de las preprohormonas de vasopresina (AVP y
calcular el tiempo que tarda en viajar la
oxitocina (OT).
molécula desde el NSO al lóbulo neural. En la
rata, esta distancia es de unos 7 mm y la mayor
parte de las moléculas radioactivas la recorren en un tiempo aproximado de 1-2 h, lo que implica una
velocidad de transporte de 140 mm/día. Esto coloca a los gránulos secretorios en la categoría de
transporte axonal ultrarápido. Los otros transportes son el rápido (20-60 mm/día) y el lento (1-4 mm/día).
En el mecanismo por el cual son transportados los gránulos neurosecretorios participan los microtúbulos,
dado que drogas que bloquean la formación de los microtúbulos (colchicina, vinblastina) bloquean el
transporte de los gránulos.
Eventos que ocurren en
las regiones preterminal y
terminal del axón.
Almacenamiento. El lóbulo
neural es un gran depósito
de OXY, AVP y sus
neurofisinas.
En
condiciones normales, sólo
un 5% de este depósito es
liberado a la sangre. Las
hormonas
neurohipofisiarias
están
almacenadas en gránulos
secretorios localizados en la
terminal axónica y en
dilataciones de la región
preterminal del axón. Este
Fig. 5 Corte sagital de la región hipotálamo-hipofisiaria de la rata inmunoteñido para
enorme depósito hormonal
detectar neurofisinas. Se observan cuerpos neuronales inmunorreactivos en el núcleo
no es homogéneo desde el
paraventricular (PVN), y los axones en el tracto hipotálamo-hipofisiario a lo largo de la
punto de vista funcional.
eminencia media (ME) y a su arribo al lóbulo neural (NL). PI=pars intermedia, PD=pars
Estímulos repetidos por
distalis.
hemorragia hacen que
finalmente no se libere más hormona a la sangre, aunque el lóbulo neural contenga todavía gran cantidad
de su depósito. Esto originó el concepto de fracción hormonal liberable, que para el estímulo de la
hemorragia sería de un 10-20% del contenido glandular. La hormona liberable es la última que ha sido
sintetizada, es decir, la última hormona en llegar al lóbulo neural es la que primero se libera.
Liberación. La neurona neurosecretoria está inervada por neuronas convencionales que forman parte del
circuito que controla la función de la neurona secretoria. Al ser estimulada, ésta produce un potencial de
acción que se propaga del pericarion al axón. Al llegar a la terminal axónica los potenciales de acción
inducen la depolarización de la membrana axonal, lo cual determina la entrada de iones Ca++. El aumento
del Ca++ en la terminal axónica promueve la fusión de gránulos secretorios con la membrana celular y la
consecuente liberación de su contenido por exocitosis (Fig. 3). Los gránulos que contienen AVP liberan
AVP y AVP-Np. Se desconoce el destino del glicopéptido y de las enzimas procesadoras. Los gránulos
de las neuronas oxitocinérgicas liberan OXY y OXY-Np. Los gránulos que exocitan primero son los que
están en la terminal axónica. Luego lo hacen los que están almacenados en las dilataciones preterminales
del axón.
Degradación. En condiciones normales, en 24 h sólo se utiliza el 5% del contenido hormonal del lóbulo
neural, y este 5% corresponde al que llegó a la glándula durante las últimas 24 hrs. La hormona que
constituye el 95% restante va siendo degradada a medida que envejece. La degradación ocurriría en los
cuerpos de Herring (Fig. 3). Estos son grandes dilataciones del axón, localizados especialmente en la
porción del axón ubicada en el lóbulo neural. Los cuerpos de Herring poseen abundantes lisosomas que
serían los responsables de la degradación de los gránulos viejos.
Neuronas vasopresinérgicas y oxitocinérgicas con efectores locales.
La obtención de anticuerpos contra la OXY, AVP y ambas neurofisinas posibilitó aplicar, a cortes del
SNC, métodos inmunocitoquímicos de gran sensibilidad y especificidad. Ello condujo a confirmar
algunas observaciones previas y obtener otras nuevas. Entre las primeras se cuentan: 1) La AVP y OXY
se secretan en neuronas separadas, 2) Tanto el NSO como el NPV están constituidos por neuronas
productoras de AVP y OXY. Entre las observaciones post-inmunocitoquímica merecen mencionarse: 1)
existe un tercer núcleo hipotálamo, el núcleo supraquiasmático (NSC), en el que existen neuronas
productoras de AVP; 2) mientras las neuronas secretorias del NSO y NPV envían sus axones
principalmente a los capilares sanguíneos de la neurohipófisis (Fig. 5), las neuronas vasopresinérgicas del
NSC no envían sus axones a la hipófisis, sino que hacia ciertas estructuras del SNC.
Las neuronas AVP del NSC y algunas de las neuronas OXY del NPV dan origen a las llamadas vías
neurosecretorias extrahipotalámicas. Estas vías proyectan a varias regiones del SNC; especialmente al
sistema límbico, tronco cerebral y médula espinal, donde establecen contactos sinápticos con neuronas
convencionales. La mayor parte de los eventos que ocurren en estas sinapsis vasopresinérgicas y
oxitocinérgicas se desconoce.