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El codigo neural, una problema que requiere una
nueva pregunta (version 0.21)
Juan Carlos Letelier
June 23, 2008
Departamento de Biologia, Facultad de Ciencias, Universidad de Chile.
1
Que sabemos o que deberiamos saber?
1. Como se propaga un potencial de accion en un axón (Canal de Sodio,
Teoria del cable, etc..)
2. Cual es el efecto de un potencial de accion en la parte post-sinaptica
de una sinapsis. En este punto se recomienda eventualmente ver el sitio
synapse/movie www.williams.edu/imput/synapse. En realidad el problema del Codigo Neuronal (Neuronal Coding) no se puede resolver pensando en un vacio habitado solo por entelequias llamadas señales ...en
otras palabras el sistema nervioso ....es, antes que nada, una sociedad de
celulas y no un sistema telefonico o el espacio electromagnetico.
3. El hecho esencial (central) que se debe tener en cuenta es que continuamente el potencial de membrana en el cono axonico (Vm ) varia alrrededor
del potencial de reposo (-70mVolts). Estas oscilaciones son el producto
de la constante danza de excitacion e inhibicion concurrentes que continuamente llegan a la neurona en algunas de sus 10.000-500.000 sinapsis1 .
La excitacion se debe a la activacion de las sinapses excitatorias que,
principalmente, permiten la entrada de sodio (N a+ ) a la neurona. La
inhibicion se debe a la activacion de las sinapsis inhibitorias que permiten
la entrada de cloruro (Cl- )2 , vean este sitio: simulacion sinapsis www.uam.
es/personal_pdi/medicina/algvilla/sinapsis/sinapsis.html
4. Cuando Vm se depolariza (es decir es mas positivo que...) respecto del
potencial umbral (Vthreshold = −55mV olts), en la zona del cono axonico,
1 Las neuronas de Pukinje, que se encuentran en el cerebelo) son las indiscutidas campeonas
ya que reciben medio millon de sinapsis sober su arbol dendritico, todos estos axones provienen
de celulas granulares. Se recomienda leer sobre la anatomia y fisiologis del cerebelo.
2 Es un error asociar inmediatamente la entrada de iones cloruro como un elemnto inhibitorio ...existen varias condiciones donde esta entrada tiene un efecto excitatorio.
1
se gatilla un potencial de accion que se aleja, en el axón, ortodromicamente
del soma neuronal. Sabemos que la corriente que entra en las synapsis se
propaga en forma pasiva3 y que se disipa de acuerdo al largo electrotonico
de la dendrita (es decir de acuerdo a exp( −x
λ ), con λ = largo electrotonico
de la dendrita). Asi el efecto de una synapsis excitatoria ubicada en un
lugar alejado (i.e. 500 micrones) del soma es muy pequeño en Vm dado que
la constante de espacio de las dendritas esta siempre en el rango 50 a 100
micrones.
5. El cerebro de Homo sapiens contiene aproximadamente 1011 neuronas y
cada neurona recibe en promedio 10000 synapsis. Hay casos y casos... por
ejemplo las celulas de Purkinje, en su tipico candelabro dendritico reciben
medio millon de sinapsis de las neuronas granulares pero una motoneurona
de la medula recibe, la no despreciable cantidad de, 20.000 sinapsis.
6. La corriente que entra a la neurona postsinaptica por cada sinapsis se
denomina EPSC (excitatory postsynaptic current) y tiene un perfil temporal como el mostrado en al figura 1. Tambien existen IPSC (Inhibitory
PostSynaptic Current). Tampoco debemos olvidar que existen muchas
synapsis electricas cuyo modo de funcionamiento es radicalmente diferente de las sinapsis quimicas, pero que siguen teniendo con resultado final
la modulacion de Vm en el cono axonico.
2
2.1
de Purkinje (cerebelo)
Un poco de historia: La ley de Adrian (1928),
la contribucion de Hartline (1938) y un paper
clasico de Humberto Maturana (1959)
La contribucion de Adrian
En 1932 el Premio Nobel de Medicina se lo ganó Edward Adrian (Ingles) por
su trabajo midiendo la respuesta de las fibras sensoriales de un musculo (el
otro ganador ese año fue Charles Sherrington). Este trabajo consistio en medir
la descarga de las fibras sensoriales, de musculos de vertegrados, en diferentes
condiciones. Uno de los resultados importantes4 de Adrian es que la descarga
de una fibra se puede describir como una función (monotona) del estimulo (ver
figura 1 ). Esta propiedad de las fibras sensoriales (que su tasa media de descarga
de alguna manera codifica la intensidad del estimulo) se ha considerado desde
entonces como una caracteristica de las neuronas.
Pero en realidad muchas excepciones existen y justamente hoy en dia nos
damos cuenta que la Ley de Adrian es solo una primera aproximacion a un
fenomeno bastante mas complejo ya sea a nivel de las neuronas individuales
3 Nuevas investigaciones han revelado la existencia de potenciales de acción en las dendritas
qeu se propagan desde el soma hacia la dirección distal. Este fenomeno se llama dendritic
backpropagation y podria llegar a ser muy importante.
4 Otra conclusión de Adrian es la ley del Todo o Nada
2
A forgotten, but
necesary, guy
Figure 1: Relación entre frecuencia de descarga y estimulo.
Según
este gráfico las neuronas son sensores no lineales.
Esta idea es
poderosa ...pero no es la unica manera de comportarse que tienen las
neuronas!
3
Figure 2: kjfgjkjkg kjfgkj kgj ghkjkjhgkjkghkjhg kjghkj hg jgjljgh jgh kljg
hkljghlkj ljgh jl f
o a nivel de los ensambles (o ensembles) neuronales (manera “sofisticada” de
decir población neuronal). Pero la idea central; que las neuronas “miden” un
parametro a traves de usar un simple codigo de frecuencia esta detras de una
buena parte de la neurofisiologia moderna.
2.2
Hartine (registros en sapos y Limulus)
En muchas situaciones esta aproximación es (asombrosamente) valida ... sobretodo en las laminas sensoriales (retina, cochlea, propiocepcion muscular...).
Pero aun en estas laminas sensoriales las neuronas no son simples transductores
de señales que convierten una magnitud fisica (ie. luz o sonido) en un tren
de potenciales de acción. Por ejemplos los experimentos de Hartline sobre vision en sapos (1938) mostraron que algunas neuronas hacen operaciones mas
complicadas ...como una especie de derivada espacial de la señal fisica. Estas
respuestas se conocen como respuestas “on/off”
2.3
Kuffler Ganglionares del gato.
De hecho una vez que se tranquilizó el mundo despues de los cataclismicos
eventos de 1939-1945 se pudieron hacer experimentos nuevos .. los mas clasicos
son los experimentos de Stephan Kuffler sobre las ganglionares de gatos.
En estos experimentos que hicieron, y continuan haciendo furor ya que
mostraron que las neuronas no hacen una simple transformacion de una magntidu fisica ..sino que hacen una especia de derivada espacial del estimulo. Es
decir la actividad de la neurona (mediad en la tasa media de descarga ...i.e a la
Adrian) es en uan primera aproximacion
Actividad = (Luz en Centro) − (Luz en P erif eria)
kkk
4
Figure 3:
Figure 4:
Figure 5:
5
Figure 6:
2.4
La contribucion de Lettvin y Maturana; una pequeña
revolución en 1959.
Asi en la decada de lso 50s era cada vez “cierto” que las neuronas (sensoriales)
eran sensores que eran o monotonso con el estimulo (a lo Adrian) o hacian
operaciones linelaes simples con el estimulo (campos receptivos concentricos).
Por eso es que en 1959 un grupo trabajando en MIT mostró que las celulas
ganglionares de sapos .. en realidad hacian operaciones mucho mas complicadas
sober el estimulo: en realidad reconocian configuraciones. En este grupo estaba
Jerome Lettvin y un joven cientifico chileno que acababa de obtener su doctorado
en Harvard: Humberto Maturana. En este trabajo se mostro que las celulas
respondian por ejemplo a ciertos tipos de bordes en su campo receptivo o a
la presencia de pequeños objetos en movimientso en el campo receptivo. Este
trabajo fue conceptualmnete muy importante en su momento5 ya que mostró
que neuronas en laminas sensoriales (es decir supuestamente “simples”) hacian
operaciones muy complejas sobre el estimulo fisico. Esto indicaba (e indica) que
el “codigo neuronal” subyacente era muy complicado.
3
La hora de un gran salto..... un poco de teoria
despues de los primeros experimentos.
Pero entonces que miden las neuronas y como lo informan? Durante los años
70 y 80s se hicieron muchos experimentos que, de manera implicita, sostenian
la tesis de Adrian, es decir las neuronas codificaban (talvez no de una manera
lineal) caracteristicas de los estimulos en la tasa media de descarga (medida
en spikes/sec). Esta cantidad se llamó Spiking rate, Discharge rate, Frequency,
Rate, Neuronal activity, Un tipico experimento es mostrado aqui
5 Eventualmente algunas personas postularon, hacia 1970, a Lettvin y Maturana al premio
Nobel por este trabajo
6
Figure 7:
En efecto la “sensación”definida por la direccion del estimulo parece estar
codificada por la tasa de descarga. Por lo tanto es posible pensar que un circuito neuronal explote esta propiedad de estos sensores para construir un super
detector de caricias. Este deseo es lo que se encuentra tras esta foto... un
gran cibernetico (Heinz VonFoerster . “vendiendo la pomada” a un coronel dela
USAF afirmando que el estudio de la retina del “frog” era el futuro de las nuevas
armas.....6 )
.
Lo que quedó absolutamente en claro hacia finales de los años 1970s es que
la Ley de Adrian era solo una sub-ley de un mundo mas general que habia que
descubrir. En efecto las neuronas parecian comunicarse con una multitud de
codigos. rapidamente se llegó a clasificar estos codigos en las siguientes familias:
1. Rate coding.. es decir el nivel de descarga de una neurona, la idea de
Adrian
2. Temporal coding... talvez lo importante es la estructuar temporal de los
trenes de spikes ... no solo su frecuencia promedio. Por ejemplo el codigo
6 Aunque en esta “pomada” Foerster estaba equivocado.. en realidad la USAF sacó un
increible provecho de su plan de financiamiento de la ciencia básica. WEn la actualidad las
bombas caen con uan precision de metros, despues de haber volado miles de kilometros debido
al esfuerzo continaudo de un tecno-ejercito que continuament esta desarrollando tecnologias
y ciencia básica)
7
Figure 8:
de Morse en el telegrafo es un codigo temporal.. no es un codigo de tasas
de descargas.
3. Codigos poblacionales. Esta es una idea novedosa... talvez lo realmente
importante es como estan activas las neuronas de uan poblacion o grupo
neuronal, es decir no es importanet la actividad de cada neurona aislada.
Para poder responder esta pregunta, que aún hoy no esta respondida, fue necesario el desarrollo de varias tecnologias de registro especialmente durante los
años 1980s. Podemos destacar las siguientes tecnologias (enabling technologies).
1. Aumento de la capacidad de almacenamiento y procesamiento de los computadores usados en Neurociencias. Para que se den cuenta del cambio....
en 1980 un computador de laboratorio tenia a lo mas 64Kbytes de RAM
(y andaba a 8MHz). De esos 64K a lo mas se podia disponer de 20K
para guardar datos (32KB era para el sistema operativo que se llamaba
CPM). Es decir que si se queria registrar y guardar la actividad de un electrodo de registro extracelular (que deben samplearse a 10 muestras por
mili-segundo... solo se podian guardar dos segundos de actividad). Comparen esto con la situacion actual donde es comun tener computadores
con un GigaRAM (es decir mas de un millon de Kbytes).. el cambio, en
capacidad de memoria, ha sido de 214 veces mientras que en velocidad de
procesamiento hemos pasado de 8MHz a 1GHz.. es decir un cambio de
125 veces en velocidad, respecto de almacenamiento externos... en 1983
un sistema de disco duro de 10Megas costaba US$12.000 (y eran muy muy
escasos) ahora nadie se considera feliz si no cuenta con un disco duro de
40GB.. es decir un incremento de 4000 veces en almacenamiento externo.
2. Registro de multicanal. Hasta 1980 la gran mayoria de los laboratorios
podian solo poner un electrodo (extra o intra) celular en una preparación.
En la actualidad ya es posible, pero solo en muy pocos laboratorios, de
poner hasta 200 electrodos. Ademas cada electrodo puede obtener señales
de mas de una neurona (este es el problema del spike sorting).
8
Figure 9:
3. Experimentos en animales conscientes y durante entrenamiento. Para descontar el efecto de la anestesia, que mal que mal es un venemo del sistema
nervioso, es importante hacer experimentos en animales lo mas cercanos
a la condición “normal”. Este es un hecho importante ya que muchos
anestesicos son en realidad inhibidores globales del sistema nervioso. En
la actualidad se hacen experimentos en animales conscientes en: Monos,
gatos, algunas aves (esencialmente palomas).
4. Capacidad de comprensión numérica. El campo del neuronal coding ..,.
es el campo del experimentalista avezado... pero tambien del teorico que
busca relacionar nociones. Esto implica que los avances en esta area dependen de la comprehension teorica que se tiene del fenomeno. Aunque
las ideas centrales no son nuevas ... su aplicación en el mundo moderno
si lo son. Asi en los ultimos 30 años se ha producido una verdadera explosión en en campo del modelamiento numerico de sistemas neuronales.
Esto tambien ha sido importante.
5. En la practica las investigaciones sobre dilucidar el codigo neuronal se
centran en los siguientes sistemas
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
Registro Multicanal en corteza motora de monos
Registro multicanal en Barrel-cortex de la rata
Registro multicanal en Hipocampo (rata, principalmente)
Registro multicanal en Cerebelo (gato, rata)
Experimentos en slices (rebanadas) donde se usan multi-electrodos
planares
(f) Experiemntos en sistemas aislados, synapsis especificas donde se buscan efectos como resonancias o plasticiadad neuronal dependiente de
un solo espiga
4
Como se registra(mide) la actividad neuronal
in-vivo?
Obviamente las tecnicas experimentales que se refieren a entender el funcionamiento
del sistema nervioso como un todo no pueden ser las mismas usadas para en9
Figure 10:
Figure 11:
10
tender la biofisica del potencial de accion. En la practica es (casi) imposible
hacer registros intracelulares en animales enteros (hay mucho movimiento residual producipo por la respiración y el latido cardiaco). En efecto las vibraciones
(debidas al latido cardiaco y a la respiración) hacen muy dificil poner electrodos
intracelulares que permanezcan en una neurona duarante periodos largos (esto
implica que el sistema no debe moverse mas de 5 micrones). La tecnica intracelular (que es muy popular) está restringida a preparaciones in-vitro (rebanadas o
neuronas aisladas). Pero desde hace unos 15 años existen experimentos donde
personas tratan (y logran!) hacer experimentos de registro intracelulares en
animales que van desde sapos, ratas, gatos y palomas.
Los experimentos para entender el funcionamiento global del sistema nervioso
usan registros extracelulares los cuales tienen varias peculiaridades que mas vale
entender de entrada.
1. La parte activa (es decir registrante) del electrodo se posiciona fuera de la
neurona, pero muy cerca del soma o dendritas o axón.
2. Los registros extracelulares se pueden hacer encualquier parte del cerebro..
aun despues de atravesar varios mm de tejido. Observes que en humanos
se hacen registros extracelulares durante las operaciones de neurocirugia
atravesando hasta 10 cms (!!) de tejido.
3. Crucialmente ...... no se puede registrar el potencial de membrana (why?)
(hay dos razones)
4. Se pueden usar electrodos fluidos (es decir micropipetas rellenas con un
liquido conductor.. usualmente soluciones de varias sales que van desde lo
trivial N aCl hasta mezclas mas esotericas donde no hay iones cloruro) o
de metal (es decir micro-agujas recubiertas casi totalmente de un material
aislante). Los microelectrods de metal vienen en los siguientes tipos:
(a) Metal de Wood, es un metal que es liquido a 45Celsius....
(b) Tugnsteno afilado (terminan en una punto conica de 15x5 micrones)
recubierto de Barniz de cable electrico, Vidrio, Parylene
(c) Micro-wires (alambres de metal de 25 microens de diametro cubiertos
en teflon)
(d) tecnologias especiales (al estilo de Silicon Michigan probe, or Utah
probe)
(e) Tecnologias opticas......desde el two-photon microscope a Fluorescence.
5. La fisico-quimica de los electrodos fluidos es radicalmenet distinta de la
de los electrodos de metal. Esto es un hecho importante que uds. deben
dominar
6. Los registros extracelulares tienen dos propiedades importantes. la primera
es que la amplitud de la señal (es decir de un potencial de acción) es de
100-200 microVolts (y no de 100 mVolts!) y .......
11
7. Ademas el perfil está invertido... es esencialmente parecido a la derivada
del potencial de acción.
8. Pueden Uds. explicar estas dos caracteristicas?
9. El punto 6 (es decir la baja amplitud de la señal) explica una buena parte
de la cocina, magia o artesania que rodea el campo de los registros extracelulares. Se les recuerda a los alumnos que los registros intracelulares
son mas dificiles de establecer (la penetración de la neurona es un arte) ..
pero generan señales con poco ruido. En cambio los registros extracelualres son faciles de establecer.. pero la señal siempre esta fuertemente
contaminada por varios tipos de ruido electrico. El mas común es el ruido
proveniente de la red (50Hz, 60Hz en EEUU).
10. Ademas, para resolver el problema del codigo neuronal, se requiere medir
simultaneamente la actividad de muchas neuronas (idealmente cientos,
miles, millones...) esto implica disponer de una electronica no trivial y
una programación potente.
5
Codigos poblacionales
En la clase pasada vimos las tecnicas y resulatdos clasicos que miden la actividad
neuronal a traves de medir la cantidad de potenciales de accion. Esta manera
de ver el funcionamiento del sistema nervioso se remonta a los resultados de
Adrian y que consideran a las neuronas como detectores de parametros fisicos.,
todo eso queda subsumido en la figuar clasica de Adrian y sus millones de
seguidores (neurons as transducers). Repetimso que esta metafora es (mas o
menos) valida en las laminas sensoriales... pero no es aplicable en reas “centrales”
(desde la corteza motora hasta lobulos frontales o pasando por el hipocampo y
el cerebelo). Interesantemente un dato esencial fue obtenido mediante un solo
electrodo sabiamente puesto en la corteza motora de un mono despierto que
estaba especialmente entrenado a hacer una tarea muy muy especifica.
5.1
Population vector como predictor de la direccion del
movimiento.
1. Se entrena un mono a mover el brazo de forma controlada en una mesa..
hay 8 direcciones posibles
2. Se registran neuronas de zonas pre-motoras de la corteza del mono. Es
decir neuronas que estan involucrdas en la planficacion del movimiento.
Ojo, estas neuronas no controlan a los musculos...... ellas controlan a las
neuronas que controlan a los musculos, por eso se llaman pre-motoras. De
hecho alcanzan su maxima respuesta 100-200 mseg antes que el brazo se
comienze a mover.
12
Figure 12:
Figure 13:
13
Figure 14:
14
Figure 15:
3. Estas neuronas, que se encuentran en la corteza motora, tienen las siguientes curvas de sintonia respecto del movimiento
4. Por lo tanto es posible definir una direccion preferencial (es decir la direccion del movimiento que genera una respuesta optima) para cada neurona.
las respuestas son muy ruidosa.. es decir tienen mucha variabilidad. Ademas neuronas con la misma direccion preferencial tienen tasas de descargas
muy diferentes, algunas (en la direccion oprima) descargan a 10 esp/seg
... mientras que otras lo hacen a 80 esp/seg.
5. Introduzca un multi-electrodo en la corteza motora.... con eso Ud. debe
ser capaz de registrar 50-100 neuronas. (el verdadero experimento de 1988
fue hecho de otra manera ...con solo un microelectrodo y el movimento de
la mano del mono era en 3 dimensiones, ver The Journal of Neuroscience,
August 1988, 8(8): 2928-2937)
6. haga que el mono ejecute varios movimientos ... con esos datos construya
la curva de sintonia (en 3D y estas curvas tienen un nombre tecnico tunning curves) de cada neurona ... y encuentre la direccion preferencial
→
−
di para cada neurona i. Asi se podra construir una poblacion de vectores
→
−
preferenciales. Ojo cada vector di esta en el espacio tri-dimensional.
7. Quere Ud. saber donde va a mover el brazo el mono en los proximos mseg?
Es (bastante) facil.... siga registrando la misma poblacion de neuronas.
Digale al mono que ejecute un movimiento. Obtenga para cada neurona
i la frecuencia media de descarga fi ahora (y aqui esta la magia) haga la
siguiente suma vectorial
X →
−
→
−
v =
fi d i
15
Figure 16:
−
el vector →
v le dara una excelente aproximacion de la verdadera direcci’on
del movimiento. Este resultado (de comienzo de los 90) se conoce como
POPULATION CODING y muestra como una propiedad (dirección de un
movimiento en el futuro) es construida por una poblacion de neuronas.
8. Lo interesante, en realidad hay muchos aspectos interesantes, es que con
pocas neuronas (100) se obtiene una buena aproximacion de la direccion
del movimiento
5.2
Regresion lineal con trenes de espigas— la misma idea
de population coding 30 años despues.....
A continuacion se presntará un experimento clinico, moderno, donde confluyen
aspectos de ciencia básica como de innovación. Aqui no solo trata de predecir la
direccion del movimeinto ... pero tambien su perfil (es decir la trayectoria real
que tomara el brazo) y ademas nos va a servir para introducir el interesantisimo
tema de BRAIN-MACHINE INTERFACE .... una area de la biotecnologia que
no tiene que ver con moleculas y genes......
El resultado que vamos a ver depende, en su parte matematica, de una
supergeneralizacion de la idea de regresion lineal. En general (en estadistica)
Uds. aprendieron que es posible predecir el valor de una variable (Z) si se conoce
una variable X .. a traves del uso de un modelo de regresion (usualmente solo
se usan modelos lineales)
Z = aX + b
donde los valores a y b se obtienen a traves de experimentso previos en los
16
Figure 17:
cuales se miden en forma simultanea X y Z para algunos valores. Ahora viene
las preguntas del mill’on
1. se acuerdan de como se deducen los valores de a y b? Esto lo tienen que
haber pasado en Mate IV o bioestadisticas.
2. Creen Uds. que la idea de la regresion simple se pueda generalizar a varias
dimensiones? y donde X y Z sean vectores de dimensiones diferentes?
Efectivamente la idea de al regresion es generalizable a otras dimensiones. EN
este caso se hace el siguiente modelo matematcio de la situación.
Z =(coordenada x, coordenada y) del mouse.
X =conjunto de funciones que representan la “actividad¨” de las neuronas.
(ver mas abajo)
Este tipo de experimentos se ha hecho varias veces en los ultimos 10 años...
pero el mas espectacular se refiere a un caso de tetraplegia humana (ver Hochberg
et al., “Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with tetraplegia,” Nature, vol. 442, pp. 164-171, July 2006.) Como se hacen estos experiementos en la actualidad?
1. Consigase un mono y entrenelo en una tarea motora
2. Introduzca un multi-electrodo en la corteza motora, son experimentso
cronicos... el mono termina viviendo varios años con el electrodo implantado en la superficie de la corteza.
17
3. Haga que el mono ejecute su conducta motora y registre la mayor cantidad posible de neuronas de la corteza motora durante la ejecucion de la
conducta.
4. Usando las tecnicas de SPIKE SORTING y magias asociadas obtenga
la mayor cantidad de TRENES DE ESPIGAS de diferentes neuronas.
Trate de obtener al nemos 100 neuronas distintas. Esto genera 100 trenes
(distintos) de potenciales de accion.
5. Transforma cada tren de espigas (de 40 hacia arriba) en una funcion continua de acuerdo al truco explicado mas abajo.
6. DE esta manera Ud. va a tener muchas (40-100) curvas continuas (Ei)
que representan la actividad de cada neuronas. Estas curvas son nuestras
X.
7. DEfina el movimiento a predecir como curvas (por ejemplo H y V para
las coordenas Horizontal y Vertical de un mouse de computador). Estas
curvas son el Z.
8. LLame a un matematico para que le ayude a hacer una regresion matricial
de modo que


E1
 E2 


H
+B
= A


V


E100
9. Voila...... ahoar resulta que lso datos provenientes de lso electrodos sirven
para predecir los movimientos.
10. Esta tecnica ha sido usada para que un tetraplegico pueda controlar un
mouse.
18
Resumen de clase enterior En la primera parte de estas clases vimos que la
primera manera de evaluar un tren de espigas es mediante evaluar la densidad
de un tren. Es decir cuantificando la frecuencia promedio (medido como espigas
por ventanas de tiempo). Esta medida es muy simple... pero muy efectiva ya que
en muchos fenomenos hay una relacion directa entre la tasa de descarga de una
neurona y ciertos parametros externos (color, contraste, frecuencia, etc...). Lo
que esta detras de esta tecnica es la llamada Ley de Adrian y forma el nucleo de la
escuela de pensamiento que opina que lo importante para entender la actividad
neuronal es solo la tasa de descarga (RATE CODE o RATE MODULATION).
6
Codigo temporal ISI y otros parametros.
Pero existe otra manera de ver el problema y es el TEMPORAL CODE (o
TEMPORAL CODING) que asume que lo que importa es la secuencia especifica
de potenciales de accion .. y no solo su densidad. (Figura 1). Asi estos dos
trenes, auqnue tienen la misma cantidad de espigas, son fundamentalemenet
distintos.
pero si es facil evaluar la densidad de potenciales de accion en un intervalo
dado no es facil evaluar la estructra temporal de un tren de espigas. Por ejemplo
en la figura siguiente (Figura 2) tenemos 4 trenes, todos con la misma cantidad
de espigas, pero con distinta estrutura temporal.
A
B
C
D
Como se puede describir la estrutra temporal de los trenes?. Observe que el
trenC parece ser muy regular y D tambien... pero no de la misma manera. Este
es un problema muy interesante que tiene muchas soluciones y que aparece en
19
todas las ramas de la biologia donde se estudien series de eventos similares (por
ejemplo aparicion de nuevos casos de una enfermedad o el latido del corazon). La
primera cosa que uds. deben hacer cuando se enfrenten al un tren es averiguar
su estructura temporal mediante el calculo de la distribucion de ISIs (InterSpikes Intervals). La figura 3 muestra que se deben medir todos los tiempos
entre eventos sucesivos.
....uf es dificil dibujar en
LaTeX
t3
t1
Tren
t2
por
t4
Asi si se tiene un tren de N espigas se calculan todos los tiempos definidos
ti = tiempo entre espiga (i) y espiga (i − 1)
por lo tanto si se tienen N espigas se pueden calcular N-1 tiempos entre espigas
sucesivas. El siguiente paso es calular la distribuci’on estadistica de todos estos
ti. Esto se puede hacer mediante la construcci’on de un histograma de los ti.
Por ejemplos consideremos los dos trenes mostrados en la figura 4 .. que son
trenes obtenidos al azar.. es decir la neurona es un generador al azar de espigas.
4
tren2
3
2
tren1
1
0
0
2
4
6
8
10
s
Obviamente el tren1 tiene una mayor densidad de espigas (en efecto la tasa
de tren1 es aproximadamente 30 espigas/sec mientras que la tasa del tren2 es
la mitad). Si se calcula los ISI de ambos trenes se tiene:
20
40
x10
-3
30
20
10
0
0
50
100
150
200
TREN 1
40
x10
-3
30
20
10
0
0
50
100
150
200
Esta es una de las figuras mas importants que van a ver Uds. en su educacion... en efecto muestra el hecho altamente no trivial de que la distribucion de
ISI de un tren de eventos al azar es aproximado por una distribucion de poisson.
Si se tomara un tren mucho mas largo la aproximacion a una exponencial seria
mucho mejor.
Pero los trenes reales de espigas no son (siempre) al azar. La primera desviacion respecto del azar es la existencia del periodo refractrio. Imaginemos que
tenemos un tren al azar... pero con periodo refractario, la proxima figura nos
muestra el tren .. y el la distribucion de ISI correspondiente
21
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
56
58
60
62
64
66
s
tren con periodo refractario... observe que no se puede
distinguir en los datos crudos
pero si en el la distribucion de los ISI
10
6
x10
-3
8
4
2
0
0
100
200
300
400
500
Como se puede ver el periodo refractario se ve muy bien.
Ahora imaginemos un tren de espigas que dispara casi regularmente. Es
decir dispara con una periodo T... pero al cual se le ha superimpuesto un jitter
(concepto muy importante en neurofisiologia) al azar. Una porcion de un tren
asi se muestra en la figura de abajo
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
12.2
12.4
12.6
s
Uds. podran observar que el tren parece regular, existe como una frecuencia o
periodo preferencial, pero hay una cierta variabilidad. Pues bien la distribucion
de su ISI correspondiente nos muestra claramente lo que esta pasando.
22
12.8
13.0
80
60
x10
-3
ISI de un tren regular
con jitter gaussiano
40
20
0
0
20
40
60
80
Hay una frecuencia central, equivalente a unos 35 msec y un jitter de unos
+/- 10 msec. Observe la diferencia con los ISI de los trenes al azar o azar +
periodo refractario.
7
El segundo paso; calculo de la AUTOCORRELACION
Pero saber el ISI (o mas precisamente la distribucion de ISI) de un tren de
espigas es solo el comienzo en la descripcion temporal de un tren de espigas (o
...perdon que lo repita eventos que pueden significar otras cosas muy distintas).
El segundo paso es calular la autocorrelacion de un tren de espigas. La
autocorrelacion es un concepto mas dificultoso que el ISI. Para entender como
se calcula veamos la proxima figura.
23
100
t15
t14
t13
t12
1
2
3
4
5
6
7
Aqui se calculan todos los tiempos entre la primera espiga y las demas espigas.. es decir el conjunto {t11 , t12 , t13 , ....., t1n }si el tren tene N espigas este
conjunto N elementos. Despues repetimos el calculo pero comenzando en la
espiga 2, segun lo muestra la siguiente figura.
t25
t24
t23
t21
1
2
3
4
5
6
7
de esta manera se define el conjunto {t21 , t22 , t23 , ....., t2n } (ojo observe que
los tii = 0 para todos los i). El esquema anterior se repite para todas las espigas
del tren y por ende se construye el sgte conjuto de numeros
{t11 , ....., t1n , t21 , ....., t2n , t31 , ....., t3n , ......tn1 , ....., tnn }
ahora lo que se hace es que se construye el histograma de este conjunto de
numeros.
Veamos algunos casos......
caso1. Un tren al azar.....se recuerdan el ISI de un tren totalmente al zar..
pues bien su AUTOCORRELOGRAMA es
24
100
80
60
40
20
0
-200
-100
0
100
200
Aqui hay varios puntos importanet que comprender.
1. Porque hay un maximo en ZERO?
2. Porque la figura es par?
3. que significa que la curva sea esencialmente plana?
Ahora hagamos el mismo calculo con un tren al azar .. pero con periodo refractario.
25
100
80
60
Random neuron with
refractory period
40
20
0
-200
-100
0
100
200
Aqui es importante que vean como se manisfiesta el periodo refractario ... y
como se diferencia este grafico de su correspondiente ISI. Ahoar vemos la funcion
de autocorrelacion de un tren periodico con jitter.
26
80
ISI de un tren regular
con jitter gaussiano
x10
-3
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
200
Autorrelograma de un tren regular
mas jitter gaussiano.... grafico fundamental
150
100
50
0
-200
-100
0
100
El grafico de la Autocrrelacion (abajo) es un grafico muy importante.. ya
que sirev apara detectar las regularidades en un tren de eventos. El primer
maximo (aqui cerca de 30 ms) dice cual es al frecuecnia basica de repeticion ..
y el ancho de los peaks dice cuanto ruido hay presente.
Por ejemplo a continuacion muestro el Autocorrelograma de dos trenes ...
observen sus diferencias.
27
200
200
30Hz, 5msec GaussJitter
150
100
20Hz, 10msec GaussJitter
50
0
-200
-100
0
100
Observen
1. La posicion del primer peak es distinta y depende de la frecuencia basal
del tren (20Hz versus 30Hz).
2. El ancho de los peaks depende del ruido. A menor jitter temporal lso
peaks son mas angostos
3. La definicion de los peaks va disminuyendo... porque?
4. hay en la practica un periodo refractario ...porque?
8
Cual es la importancia de todo esto?
hay infintos aspectos que recalcar.
28
200
• El analisis temporal de series de datos es una tecnica muy importante que
Uds. deben poder usar. Se usa en muchos dominios
• Para entender todas estas ideas es improtante educarse en las areas de las
matematicas y la computacion
• Lo primero que se debe hacer, cuando se tiene un tren de espigas es calcular
su ISI. La forma de esa distribucion nos va adecir como es que el tren difiere
de un sistema que dispara al azar
• Lo segundo es calcular su autocorrelograma. Esto nos dice las regularidades internas (i.e. las frecuencias) en el tren de espigas.
9
Preguntas para estudiar
1. Haga una linea temporal con las fechas de las tomas de poder de los Directores supremos, Presidentes, y dictadores en Chile desde 1810. Construya
la distribucion de los Inter-TomadePosesion-Interval.
2. Cual seria la distribucion de ISI y el Autocorrelograma de un tren de
espigas que estuviera definido por:
tiempo al azar
1
2
3
4
5
6
7
3. Siempre=3msec
4. Es decir el tiempo entre las espigas solidas es al azar, ...pero siempre una
espiga punteada sigua auna solida por 3 msec. Considere que, al final de
cuentas, todas las espigas son iguales.
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