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Enfermedad de Alzheimer e
Inhibidores de la
Acetilcolinesterasa
Dra. Xinia Ma. Jiménez Campos
Médico Geriatra
Asociación Costarricense de Alzheimer y
otras demencias asociadas
Definición
« La enfermedad de Alzheimer es un desorden
neurodegenerativo, progresivo que afecta
memoria, cognicion, las actividades de la vida
diaria y el comportamiento »
Clin Geriatr Med 20 (2004) 141-152
Fisiopatología
Presencia de placas amiloideas y ovillos
neurofibrilares
Disminución de la densidad sináptica
Pérdida neuronal
Proceso inflamatorio
Oxidación de radicales libres
Excitotoxicidad
Clin Geriatr Med 20 (2004) 141-152
Consecuencias Económicas
Tercera enfermedad más cara en USA
Se gastan más de $100 billones por año
Además de $33 millones en pérdidas en la
productividad y en costos de otros
empleados
¾ de los pacientes son admitidos a Centros
Residenciales sin realizarse diagnóstico en
los primeros 5 años
Carga en el Cuidador
46% más controles médicos
71% más prescripciones médicas
Alta Presión diastólica
Estado hipercoagulable
Niveles más altos de norepinefrina
plasmática
AM J Geriatric Soc. 1987 May
JPsichosom Res 2003 (54)
Am J of Cardiol 1987 June
Pshosom Med 1999 (61)
Diagnóstico
Alzheimer
Clínica
Test Neuropsicológicos: Mini-mental
Escala de Depresión Geriátrica
(Yesavage) – ADAS – Barthel – Test del
Cuidador
TAC
Resonancia Magnética
PET
PET en Demencia
Sensibilidad 93%
Especificidad 76%
PET Scan negativo implica que se tiene la
posibilidad de deterioro cognitivo menor a
un 20% en los próximos 3 años
Jama 2001 Nov.
Marcadores Preclínicos de
Enfermedad de Alzheimer
Tamaño de la cabeza (memoria verbal), cuerpo
y tallo del hipotálamo
Asimetría del lóbulo temporal
Asociación entre ApoE, función cognitiva y
cambios metabólicos de la corteza cingulada
posterior
Hipometabolismo en la corteza cingulada
Reducción en volumen del hipocampo y
aumento en la hiperintesidades de la materia
blanca……Triple riesgo
Pérdida del olfato + disminución del hipocampo
Curr Opin Psychiatry 16(6): 643-648,2003
Cambios
Neuroquímicos
Cambios Colinérgicos Mayores
Depleción de Acetilcolina: especialmente
en estadíos moderados y severos
Disminución de la Acetilcolinatransferasa
Pérdida de neuronas colinérgicas:
Pérdida de receptores muscarínicos
Pérdida de receptores nicotínicos
Aumenta AChE
Aumenta BuChE
Anatomopatología
Pérdida de las neuronas
colinérgicas:
Hipocampo: Centro de la
Memoria
Corteza cerebral: Razonamiento,
Memoria, Lenguaje y otros
procesos del pensamiento
Ganglios basales: (Actividad de
la Corteza Motora)
Neurotransmisores
Sistemas afectados:
Sistema colinérgico
Sistema Serotoninérgico
Sistema Dopaminérgico
Sistema Noradrenégico
Sistema Colinérgico
Disminución de
Acetilcolina por
Acetilcolinesterasa y
Butirilcolinesterasa
Deficiencia corteza y
en hipocampo
Sistema Colinérgico
Corteza parietal
Corteza frontal
Nucleo septal
medio
Nucleo
basal
Corteza occipital
Hipocampo
Adapted from Coyle et al., 1983
Función colinérgica
Presynaptic
neurone
Acetyl
CoA
Glial cell
+
Choline
Choline
ChAT
BuChE
ACh
Synaptic cleft
BuChE
ACh
AChE
Postsynaptic
neurone
Choline
+
Acetate
AChE
Cholinergic receptor
AChE = acetylcholinesterase; BuChE = butyrylcholinesterase;
ChAT = choline acetyltransferase; CoA = coenzyme A.
ACh = acetylcholine
Adapted from Adem, 1992
Clásico Circuito de Memoria - Hospital Practice
Genética
Genes involucrados
Cromosoma 21 (proteína Beta amiloide)
Cromosoma 14 : Presenilina 1 : codifica
proteína 182……EA precoz
Cromosoma 1: Presenilina 2: codifica una
proteína STM 2
Ambas son proteínas citoplasmáticas
neuronales expresadas en todo el sistema
nervioso
Genes involucrados
Cromosoma 19: Gen APO E
Interviene en el transporte del colesterol
Tiene 3 alelos: E2, E3, E4
E4 tiene una fuerte asociación con EA
Cromosoma12 ( la alfa macroglobulina)??
Gen CYP64 proteína que ayuda al cerebro
a procesar y eliminar colesterol
Cromosoma 21
beta secretasa
bAPP
alfa- secretasa
gam m a -secretasa
C99-bAPP
P3
P3
Péptido B-am iloide
Secuencia del Precursor del Péptido beta Amiloide
Cromosoma 19
APOE
Variantes: E2: 2% población
E3: Normal - 40-90% población
E4: 6-37% población (Alzheimer:
40%)
Hay dos tipos: periférica (transporta
lípidos)
APOE mRNA (propia de
los astrocitos y de la microglia)
APO E afecta los procesos metabólicos del cerebro - Hospital Practice
Hallazgos
Neuropatológicos
EXTRACELULARES:
Placas amiloides
Frunce el espacio entre
las células nerviosas
Neuronas se hinchan y
se deforman
Aparecen células
inflamatorias: microglia
Péptido beta-amiloide
Hallazgos
Neuropatológicos
INTRACELULARES:
Ovillos
neurofibrilares
Forman hélices
Formadas de
Proteínas TAU
TAU se unen a la
tubulina:
Microtúbulos
Placas amiloideas y ovillos
neurofibrilares
Tratamiento
Tratamiento
Inhibidores de la
acetilcolinesterasa
Antiglutaminérgicos:
Memantadina
Vitaminas
Estatinas
AINES
Tratamiento antipsicótico
Manejo no farmacológico
Inhibidores de
Acetilcolinesterasa
Mesilato de Ergolina
Lecitina
Fisostigmina
Tacrina
Tacrina:
Conocido como Cognex
Primer inhibidor de la acetilcolinesterasa
Aminoacridina
Efectivo en apatía, alucinaciones,
desinhibición, conductas aberrantes
Severos daños hepatotóxicos
Inhibidores de
Acetilcolinesterasa Actuales
Donepezilo
Rivastigmina
Galantamina
Donepezilo
Eranz….. Wyeth en Costa Rica
Presentaciones: 5 y 10 mgrs
Dosis diaria única
Inhibidor de la acetilcolinesterasa
Excreción: orina y hepática
Metabolismo: Citocromo P450
Vm:70 hrs
Unión a proteínas: 90%
Rivastigmina
Excelon…… Novartis
Presentaciones de 1.5- 3.0 -4.5 y 6.0 mgrs
Inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa y
butirilcolinesterasa
Vm: 0.88 a 1.25 hrs
Unión a proteínas 40%
Metabolito: ZNC 114-666 VM: 2hrs
Eliminación 24 hrs más de 90% (renal)
Galantamina
Reminyl…….Janssen-Cilag
Presentaciones de 4 y 8 mgrs
Hipersensibiliza receptores nicotínicos
Inhibe débilmente la acetilcolinesterasa
Biodisponibilidad 88.5%
Vm: 7- 8hrs
Metabolismo hepático Citrocromo P450
Isoenzimas 2d6 y 3a4
Eliminación renal
Inhibidores Comunes de
Acetilcolinesterasa
Donepezilo
Rivastigmina
Galantamina
Clase Química
Piperidina
Fenilcarbamato
Alcaloide fenantreno
Dosis
5-10mgr/d
6, 9 o 12 mgr/d
16-24mgr/d
AChE
Si
Si
Si
BuChE
No
Si
No
Inhibición sotenida de
AChE durante largo
tiempo
No
Si
No
Reversibilidad
Reversible
Pseudo-irreversible
Reversible
Modulación alostérica
de Receptores
nicotínicos
No
No
Yes
Enzimas inhibidas
Curr Med Res Opin 19(8); 707-714,2003
Antiglutaminérgicos
Memantina
Akatinol………Merz
Presentación: Líquida, comprimidos (5 -10
mgrs) y ampollas.
Vm: 75-100 hrs
Unión a proteínas: 42-45%
Excreción: renal
Tratamiento no
Farmacológico
Para los familiares
Establecer rutinas que
mantegan el orden
Estimular independencia
Modificar el entorno
Orientación a la realidad
Respetar su integridad
Darles mucho cariño
No discuta con ellos
Busque grupos de
soporte
Capacite familias!!!
Asociación Costarricense de
Alzheimer y otras demencias
asociadas
Teléfonos:237-75-27 y 260-17-16
Porque ellos recuerdan con el corazón...
Asociación Costarricense de Alzheimer