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PRODUCTOS NATURALES COMO FUTURO TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Víctor Sieteiglesias Mansilla OBJETIVO • • • INTRODUCCION Realizar una búsqueda bibliográfica de los principales productos naturales que se están inves<gando en fase preclínica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Conocer la patología del Alzheimer y sus mecanismos moleculares para conocer las principales dianas de estos productos naturales. Tratamiento actual que existe para esta enfermedad y la importancia de inves<gar moléculas presentes en las plantas para tratar y mejorar los síntomas de esta enfermedad. • Actualmente en el mundo hay aproximadamente 44 millones de personas con Alzheimer o una demencia relacionada. Sólo una de cada cuatro personas con Alzheimer están diagnos<cados. • La enfermedad del Alzheimer es una enfermedad progresiva neurodegenera<va que se caracteriza por la pérdida de memoria y deterioro cogni<vo. Estrés oxida<vo MATERIAL Y METODOS Inflamación • Se realizó una búsqueda bibliográfica en dis<ntas bases de datos: • PubMed • Google Scholar • Otras páginas web • Se hizo una revisión de los arcculos que aparecían introduciendo las siguientes palabras clave • Alzheimer, neuroprotección, proteína tau, estrés oxida<vo, beta-‐amiloide, productos naturales. Alteraciones metabólicas Estrés oxida<vo • En condiciones patológicas, el balance de oxidantes y an<oxidantes se ve alterado. El daño oxida<vo ocurre cuando la producción de oxigeno reac<vo supera a las defensas an<oxidantes de la célula. Muerte celular programada El desequilibrio del balance Redox y la inflamación crónica, son unas de las principales causas del daño y muerte celular en las enfermedades neurodegenera<vas. Las especies reac<vas de oxígeno, son mediadores de la supervivencia celular, proliferación, diferenciación y apoptosis. Alteración de homeostasis del calcio Acumulación de proteinas sin plegar En los úl<mos años se ha descubierto que el estrés oxida<vo <ene gran importancia en la enfermedad de Alzheimer: • En condiciones normales, el daño por radicales de oxígeno no se manifiesta, debido a la presencia de enzimas an<oxidantes que destruyen los radicales de oxigeno disminuyendo el daño celular. • Se seleccionaron únicamente arcculos de los úl<mos 10 años y seleccionando los que fueron considerados más relevantes de acuerdo a los obje<vos de este trabajo Proteína tau La proteína tau estabiliza los microtúbulos en las neuronas, pero una hiperfosforilación anormal de tau conduce a la formación de agregados. Con el paso de la edad se produce hiperfosforilación de tau, que conduce a la formación de filamentos helicoidales apareados que a su vez forman los ovillos neurofibrilares lo cual conlleva la pérdida de neuronas y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Alfa secretasa APP Beta-‐ amiloide Placas seniles La alfa secretasa fragmenta la APP, este proceso es anterior a la formación de beta-‐amiloide. La es<mulación del proceso no amiloidegenico contribuiría a disminuir la formación de beta amiloide. Algunos productos naturales han potenciado la ac<vidad alfa secretasa por lo que, al potenciar la acción de esta enzima, se aumentaría la vía que rompe la APP por un proceso no amiloidogénico disminuyendo la síntesis de beta-‐amiloide. RESULTADOS Molécula Acción sobre TAU Planta Curcumina Curcuma longa L. (+)-‐aR,11S-‐myricanol, myriceMna y myricitrina Myrica cerífera L. Cinamaldehido Paclitaxel Emodina S-‐alil-‐cisteina, di-‐alil-‐disulfida Mecanismo de acción Aumenta IL-‐4 y disminuye los niveles de tau y beta-‐ amiloide. Disminuye los niveles de tau y reduce su estabilidad. Inhibe agregación de tau, Cinnamomun zeylanicum desestabiliza las hélices de J. Presl tau Estabilizador de microtúbulos. Desplaza a la Taxus brevifolia NuR. proteína tau de su unión a microtúbulos Inhibe la formación de hélices de tau, y no afecta a Rheum palmatum L. la estabilidad de los microtúbulos. Evitan la formación de Allium sa=vum L. agregados de tau. Inhibición de BACE1 Planta Molécula Mecanismo de acción Inhibe BACE1 de forma Nelumbo nucifera Gaertn. Neferina moderada y la colinesterasa. Inhibe la ac<vidad de BACE1 y disminuye el daño Panax notoginseng F. H. Chen Ginsenósido Rg1 producido por beta-‐ amiloide. Inhibe BACE1 y posee acción Phellinus linteus Berk. et Curt. Hispidina an<oxidante. Además de inhibir BACE1 suprime la ruptra en P de la Glycyrrhiza glabra L. 2,2´,4´-‐Trihidroxychalcona APP. Terapéu<ca actual del Alzheimer Phisos=gma venenosum Balf. Epigalocatequina 3 galato Criptotansinona Molécula QuerceMna Camellia sinensis L. Produce un aumento de la ac<vidad de la alfa-‐secretasa. Salvia mil=orrhiza B. Aumenta la ac<vidad de la alfa secretasa, sobre todo act´úa en ADAM10 Otros mecanismos de acción Planta Mecanismo de acción Alcaparras, manzanas, cebollas, té… Disminución de beta-‐amiloide y disminución de la apoptosisinducida por éste. Luteolina Reduce la hiperfosforilación de tau, Briofitas, Pteridofitas, disminuye síntesis de APP y reduce la Pinofita y Magnoliofita. apoptosis. Hupericina A Inhibe factores apoptó<cos, aumenta secreción NGF y antagoniza Huperizia serrata Trevis receptores de NMDA. Ácido rosmarínico Especies de la familia Lamiaceae Inhibe hiperfosforilación de tau, disminuye NF-‐κβ y TNF-‐α e inhibe la formación de ROS. Berberina Berberis bulgaris L. Disminuye APP e inhibe la producción de factores inflamatorios. Olea europaea L. Disminución de niveles de beta-‐ amiloide, previene autofagia y neuroinflamación. Oleuropeina y oleocantal BACE1 La enzma BACE1 es la enzima limitante en la reacción de ruptura de la APP. Es una proteína transmembrana perteneciente a la familia de las aspar<l proteasas. Su ac<vidad está presente en la mayoría de células y tejidos, sin embargo alcanza su máxima ac<vidad en las neuronas. Inhibiendo esta proteína se evitaría la formación de beta-‐amiloide y mejoraría el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Otros mecanismos de acción Los productos naturales en la enfermedad de Alzheimer actúan principalmente como an<oxidantes y an<inflamatorios. Algunos de los mecanismos que permiten la eliminación de radicales libres son los siguiente: • Eliminación directa de Radicales libres. • Quelación de ca<ones divalentes. • Modulación de encimas asociadas con estrés oxida<vo: BIBLIOGRAFIA CONCLUSION Existen cinco fármacos aprobados para el tratamiento del Alzheimer, tacrina, donepezilo, galantamina, rivas<gmina y meman<na. Los cuatro primeros pertenecen a la familia de inhibidores de ace<lcolinesterasa. La meman<na, sin embargo, actúa inhibiendo los receptores NMDA de glutamato. Galanthus woronowii Losinsk. Molécula Acción sobre alfa secretasa Planta Mecanismo de acción La terapéu<ca frente a esta enfermedad es escasa por ello las búsqueda de nuevos compuestos de origen natural es una de las estrategias más importantes. Se están inves<gando mul<tud de moléculas naturales con resultados prometedores para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Estos productos naturales pueden actuar mayoritariamente sobre una única diana o sobre múl<ples dianas incrementando de esta forma el beneficio que podría producir en los enfermos. Galantamina Algunas de las moléculas que presentaron una ac<vidad importante en el tratamiento del alzheimer son: la curcumina, el placlitaxel, la epigalocatequina 3 galato, la criptotansinona, la hispidina, el ginsenósido Rg1, la querce<na, la berberina o el ácido rosmarínico. Aún se desconoce cual de todos estos mecanismos es más eficaz y es necesario seguir inves<gando RivasMgmina más sustancias y más mecanismos de acción que permitan traer luz al tratamiento y curación de esta patología. • • • • Baker B. Calcul L., Zhang B., Jinwal U., Dickey C. Natural products as a rich source of tau-‐targe<ng drugs for Alzheimer’s disease. Future Med Chem. 2012 Sep; 4(13): 1751–1761. Williams P, Sorribas A, Howes MJ. Natural products as a source of Alzheimer's drug leads. Nat Prod Rep. 2011;28:48–77 Zhang C, Saunders AJ. Therapeu<c targe<ng of the alpha-‐secretase pathway to treat Alzheimer's disease. Discov Med. 2007;7:113–117 Das V, Miller JH. Microtubule stabiliza<on by peloruside A and paclitaxel rescues degenera<ng neurons from okadaic acid-‐induced tau phosphoryla<on. Eur. J. Neurosci. 2012;35:1705–1717. Páginas web: • www.who.int • www.alzheimers.net • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed • scholar.google.es
