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Influencia de la tiroiditis linfocitaria crónica en el
pronóstico de pacientes con carcinoma papilar de tiroides
Influence of chronic lymphocytic thyroiditis on the prognostic
outcome of patients with papillary thyroid carcinoma
RESUMEN
María Susana Olguín1
Erika Nebel1
Laura Moloeznik1
Silvana Quiroga1
Gastón Chiganer1
Oscar Brunás2
Marcela González García2
José Luis Novelli3
ABSTRACT
Introducción: Algunos estudios atribuyen a la tiroiditis linfocitaria
crónica (TLC) asociada al carcinoma papilar de tiroides (CPT) un
efecto protector o de buen pronóstico; otros sugieren que sería un
factor de riesgo para el desarrollo de recurrencias. Objetivo:
Determinar la influencia de la TLC en el pronóstico de pacientes
con CPT. Métodos: De un total de 406 CPT operados por un mismo
cirujano (JLN), se seleccionaron 140 CPT que cumplieron los
siguientes criterios de inclusión: pacientes operados con
tiroidectomía total con criterio curativo y diagnóstico histológico de
CPT variedad usual, sin tratamientos quirúrgicos previos y con
seguimiento mínimo de 5 años. El diagnóstico de CPT y TLC lo
realizó un mismo anatomopatólogo. Se definieron como factores
de mal pronóstico, la edad ≥45 años, el sexo masculino, los
tumores grandes (>40 mm), los ganglios metastásicos al momento
del diagnóstico de CPT, la multifocalidad tumoral y la invasión
extratiroidea. Resultados: Se diagnosticaron histológicamente 51
(36.4%) CPT asociados con TLC y 89 (63.6%) sin TLC. Ninguno de
los factores considerados mostró diferencias estadísticamente
significativas entre los pacientes con y sin TLC (P=NS). Las tasas
de recurrencia (3.6%) y muerte (2.1%) también fueron similares en
ambos grupos (P=NS). Conclusión: La coexistencia de CPT y
TLC es elevada y concordante con algunas publicaciones, pero la
TLC no produjo ningún impacto sobre el pronóstico (recurrencia)
de los pacientes. Aquellos que recurrieron y fallecieron presentaron
3 o más factores de mal pronóstico, sin que la TLC fuese un factor
determinante del pronóstico.
Introduction: Some articles attribute a protect effect of chronic
lymphocytic thyroiditis (CLT) on the prognostic outcome of patients
with papillary thyroid carcinoma (PTC); others suggest it as a risk
factor of PTC recurrences. Objective: To determine the influence of
CLT on the prognostic outcome of patients with PTC. Methods:
From 406 PTC patients surgically treated by a same surgeon (JLN),
which received radioactive iodine ablative dosis, 140 PTC patients
were selected according to the following criteria: patients who
underwent a total thyroidectomy for curative purpose, with
histological diagnosis of pure PTC, without previous related
surgeries, with a minimal 5-year follow-up. PTC and CLT
histological diagnosis were performed by a same pathologist. Bad
prognosis factors were defined: ≥45 years old, male sex, big tumors
(>40 mm), metastatic nodes at the moment of PTC diagnosis,
multifocality and extrathyroideal extension. Results: 51 (36.4%)
were found associated with CLT and 89 (63.6%) showed only pure
PTC. No factors showed significantly statistical differences
between patients with and without CLT (P=NS). Recurrence (3.6%)
and death (2.1%) rates were similar in both groups, too (P=NS).
Conclusion: Coexistence of CLT and PTC is high and these
findings coincide with other experiences, but CLT did not cause any
impact on the prognostic outcome (recurrence and/or death) of
patients with PTC. Patients who had recurrence or died showed at
least three risk factors, but CLT did not a bad prognosis factor.
Key words: papillary thyroid carcinoma, chronic lymphocytic
thyroiditis, risk factors.
Palabras claves: carcinoma papilar tiroideo, tiroiditis linfocitaria
crónica, factores de riesgo.
INTRODUCCIÓN
MÉTODOS
La presencia de tiroiditis linfocítica crónica (TLC) asociada a
carcinoma de tiroides ha originado, a lo largo de los años,
interrogantes y controversias. Esta asociación oscila entre el
0.3% y el 38% según la literatura1-5.
En particular, algunos estudios atribuyen a la TLC asociada al
carcinoma papilar de tiroides (CPT) un efecto protector o de
buen pronóstico, mostrando menor recurrencia y/o mortalidad
en los pacientes con TLC y CPT4-6. Otras series, no han podido
demostrar este hallazgo y sugieren que la TLC sería un factor
de riesgo para el desarrollo de cáncer tiroideo7-9.
El objetivo de este estudio fue determinar la influencia de la TLC
en el pronóstico de pacientes con CPT.
Esta investigación se llevó a cabo bajo un diseño de cohorte, de
tipo observacional.
Entre Octubre de 1979 y Diciembre de 2007 en el Centro de
Tiroides “Dr. José Luis Novelli” se realizaron 1715
tiroidectomías, todas practicadas por el mismo cirujano (JLN);
se diagnosticaron histológicamente 468 cánceres tiroideos, de
los cuales 406 fueron CPT.
La clasificación histológica para el CPT se realizó de acuerdo a
los criterios de la Organización Mundial de la Salud.
Se definió TLC a la presencia de infiltración linfocitaria,
incluyendo desde “islas” alrededor del tumor hasta la clásica
tiroiditis crónica de Hashimoto (Figuras 1 y 2).
1) Endocrinólogo, Centro de Tiroides “Dr. José Luis Novelli”.
2) Anatomopatólogo, Centro de Tiroides “Dr. José Luis Novelli”.
3) Cirujano de tiroides, Centro de Tiroides “Dr. José Luis Novelli”.
Instituição: Centro de Tiroides “Dr. José Luis Novelli”. Fundación “Dr. José Luis Novelli”
Correspondência: Av. Pellegrini 1085 – Rosario, Argentina. E-mail: [email protected], [email protected]
Recebido em: 14/05/2008; aceito para publicação em: 30/07/2008; publicado on-line em: 15/09/2008.
Conflito de interesse: nenhum. Fonte de fomento: nenhuma.
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El diagnóstico de CPT y TLC fue confirmado por una nueva
evaluación del preparado histológico, realizada por los mismos
patólogos (OB y MGG).
realizó con tiroglobulina sérica y rastreo corporal total con
radioyodo. Todos recibieron tratamiento supresivo con
levotiroxina.
Los pacientes tuvieron un seguimiento posquirúrgico entre 5 y
27 años. Se definió recurrencia de CPT a la evidencia de
enfermedad loco-regional o a distancia ocurrida después de 6
meses de de un tratamiento primario exitoso.
Para verificar la significancia estadística se utilizaron las
pruebas ² o Fisher, según correspondiera. Las diferencias
observadas entre los dos grupos se consideraron
estadísticamente significativas cuando la probabilidad de
ocurrencia por azar fuese inferior al 5% (P<0.05).
RESULTADOS
Los criterios de inclusión permitieron seleccionar 140 pacientes
operados por CPT, 51 (36.4%) de ellos asociados con TLC y 89
(63.6%) sin TLC al momento del diagnóstico histológico (Figura
3).
Figura 1 – Carcinoma papilar de tiroides, variedad usual, HE 400x.
CPT sin TLC
(n=89)
63.6%
CPT con TLC
(n=51)
36.4%
CPT: Carcinoma Papilar de Tiroides, TLC: Tiroiditis Linfocitaria Crónica
Figura 3 – Carcinoma papilar de tiroides (n=140): Asociación con
tiroiditis linfocitaria crónica.
Con respecto a la edad, los pacientes con CPT ≥45 años
mostraron similar frecuencia en ambos grupos (con y sin TLC).
En relación al sexo, la proporción de pacientes masculinos fue
también similar en ambos grupos (Tabla 1).
Tabla 1 – Edad y sexo en pacientes con CPT con y sin TLC.
Figura 2 – Tiroiditis crónica linfocitaria asociada a carcinoma papilar de
tiroides, variedad usual, HE 40x
Para este estudio se establecieron los siguientes criterios de
inclusión: pacientes operados con tiroidectomía total con
criterio curativo y diagnóstico histológico de CPT variedad
usual, sin tratamientos quirúrgicos previos y con seguimiento
mínimo de 5 años; en este sentido, se incluyeron sólo las
cirugías previas a Enero de 2003. Estos criterios permitieron
seleccionar 140 pacientes que conformaron el grupo en
estudio.
En los pacientes seleccionados se consideró la edad, sexo,
antecedentes de radiación, tamaño tumoral, multifocalidad,
extensión extratiroidea, compromiso ganglionar, metástasis a
distancia, estadificación TNM y los eventos de recurrencia y
muerte.
Se definieron como factores de mal pronóstico: la edad ≥45
años, el sexo masculino, los tumores grandes ( >40 mm), los
ganglios cervicales metastásicos al momento del diagnóstico
de CPT, metástasis a distancia, la evidencia de multifocalidad
tumoral, extensión extratiroidea y estadios TNM III y IV.
Todos los pacientes recibieron dosis ablativas de Iodo131, a
dosis entre 100 y 150 mCi. El seguimiento de los mismos se
CPT: Carcinoma Papilar de Tiroides, TLC: Tiroiditis Linfocitaria Crónica
P=NS estadísticamente no significativo
Un solo paciente (1.4%) refirió antecedentes de irradiación
cervical, perteneciente al grupo sin TLC.
Evaluando las características histológicas, el 6% de los CPT
evaluados medían más de 40mm de diámetro, el 33% fue
multifocal, el 23% evidenció invasión extratiroidea y el 26%
tenían metástasis cervicales. La incidencia de estas
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características fue similar en los dos grupos evaluados (p=NS)
(Tabla 2).
Más de la mitad de los CPT (62.1%) medían
diámetro.
≤20mm
Tabla 4 – Características de las recurrencias y muertes en el CPT.
de
Tabla 2 – Tamaño tumoral, multifocalidad, invasión extratiroidea y
ganglios metastáticos en pacientes con CPT con y sin TLC.
CPT con TLC CPT sin TLC
P
(n=51)
(n=89)
?20 mm
33 (64.7%)
54 (60.7%)
20-40 mm
15 (29.4%)
30 (33.7%)
3 (5.9%)
5 (5.6%)
12 (23.5%)
34 (38.2%)
NS
9 (17.6%)
23 (25.8%)
NS
NS
Diámetro tumoral
>40 mm
Tumor multifocal
Extensión extratiroidea
NS
Ganglios cervicales
metastásicos
9 (17.6%)
28 (31.4%)
no metastásicos
42 (82.3%)
61 (68.5%)
CPT: Carcinoma Papilar de Tiroides, TLC: Tiroiditis Linfocitaria Crónica
P=NS estadísticamente no significativo
Ningún paciente presentó metástasis a distancia al momento
del diagnóstico del CPT.
El 80% de los CPT pertenecían al estadío I de la clasificación
TNM. Comparando la estadificación de los tumores en ambos
grupos, no hubo diferencias estadísticamente significativas en
ninguno de los estadios (p=NS) (Tabla 3).
Tabla 3 – TNM en pacientes con CPT con y sin TLC.
CPT con TLC CPT sin TLC
(n=51)
(n=89)
Estadio I
42 (82.4%)
71 (79.8%)
Estadio II
6 (11.8%)
5 (5.6%)
Estadio III
1 (1.9%)
9 (10.1%)
Estadio IVa
2 (3.9%)
4 (4.5%)
P
Clasificación TNM
\
NS
CPT: Carcinoma Papilar de Tiroides, TLC: Tiroiditis Linfocitaria Crónica
P=NS: estadísticamente no significativo, TNM: clasificación propuesta
por American Joint Committeee on Cancer (2002).
La tasa de recurrencia de CPT en general fue del 3.6% (3.9%
en el grupo CPT con TLC y 3.4% en el grupo CPT sin TLC)
(p=NS). Las 5 recurrencias acontecieron dentro de los tres
años postquirúrgicos; todos los casos tenían asociados tres
factores de riesgo de mal pronóstico: 4/5 eran mayores de 45
años, 3/5 eran multifocales, 3/5 tenían invasión extratiroidea y
3/5 mostraron compromiso ganglionar al momento del
diagnóstico (Tabla 4).
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CPT: Carcinoma Papilar de Tiroides, TLC: Tiroiditis Linfocitaria Crónica,
Diám: diámetro tumoral histológico (en mm), Multif: multifocalidad
tumoral, ExCaps: extratiroidea, TNM: clasificación propuesta por
American Joint Committee (2002), SLE: sobrevida libre de enfermedad,
meses desde cirugía hasta diagnóstico de recurrencia,
ST: sobrevida total, meses desde cirugía al último control.
*36mm, ** 39mm
La tasa bruta de mortalidad por CPT en este grupo seleccionado
de pacientes fue del 2.1% (3 casos), sin distinción entre los
grupos con y sin TLC (p=NS). Todos tuvieron recurrencias
tumorales previas al deceso. Las muertes (3 pacientes)
ocurrieron dentro de los cuatro años postquirúrgicos (Tabla 4).
Discusión
La asociación de TLC con cáncer tiroideo, en particular el CPT,
fue descripta por primera vez por Dailey en 1955, quien
sustentaba que había una significativa mayor prevalencia de
cáncer tiroideo en pacientes con tiroiditis de Hashimoto (TH)10.
Varias publicaciones posteriores sustentaron estos
resultados11,12 .
A pesar de que la asociación entre CPT y TLC ha sido motivo de
múltiples investigaciones, persiste la discusión sobre si estas
dos patologías histológicas comparten una misma etiología, y si
la presencia de TLC afecta el comportamiento tumoral del CPT.
La variabilidad reportada en la coexistencia de CPT y TLC
podría deberse, según el reporte de Kebebew, al nivel de
examen histológico, a la selección de pacientes, a la indicación
de tiroidectomía, a la exposición a factores ambientales, a la
carga genética y a factores geográficos de los diversos trabajos
publicados13.
En nuestro trabajo, en Argentina, hallamos una prevalencia de
coexistencia del 36.4%, concordante con
otras
publicaciones14,15. Esto no implica que esta asociación sea
causal.
Es poco claro si la TLC es inducida secundariamente por la
neoplasia o si ésta predispone al paciente al desarrollo del
cáncer de tiroides.
Algunos estudios postulan que la TLC induce transformación
maligna por favorecer la mitosis y la proliferación del epitelio
folicular, vía necrosis celular, causada por la infiltración crónica
de linfocitos y estimulación tiroidea hormonal o por
desorganización parcial de la vigilancia autoinmune
antitumoral7-9.
Por el contrario, el estudio de Tamimi señala al proceso de
infiltración
linfocítica como de naturaleza inmunológica
benigna. De esta manera infiere que la TLC no es una lesión
premaligna, y que hay un mecanismo autoinmune involucrado
en la patogénesis del CPT que estimula la infiltración linfocítica
en el tejido tiroideo16.
El análisis genético-molecular permitió el hallazgo de diversos
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marcadores inmunohistoquímicos comunes a ambas
patologías (Hbme-1, ck19, Fn1, P63, Gal-3, Niban, ERK y
sobrexpresión de RET/PTC, RAS), que han despertado el
interés en continuar la búsqueda de respuestas orientadas a
dilucidar ambas condiciones patológicas17,18.
Dos
estudios con sustanciales limitaciones técnicas,
concluyen a favor de una asociación de carácter causal,
basándose en el alto nivel de detección del oncogén RET/
PTC, conocido como una de las alteraciones moleculares más
comunes del CPT, en glándulas con TH y CPT ocultos19,20.
Posteriormente Rhoden proveyó evidencia adicional de la
presencia de RET/PTC en una sub-población de células de
glándulas tiroideas afectadas por TH y sin presencia de CPT
oculto utilizando técnicas de detección de alta calidad21. Los
resultados de estos estudios no han sido reproducidos por
Nikiforov que utilizó métodos técnicos con diferentes umbrales
de sensibilidad, sin lograr resolver el rol de estos genes, que de
ningún modo permitió concluir que la TLC sea un factor de
riesgo para el desarrollo de CPT22.
Matsumoto y cols examinaron un nuevo marcador genético
(Niban) no dosable en tejido tiroideo normal pero presentes en
células papilares y en clusters de células acidófilas e
inflamatorias. Se cree que es un regulador de la apoptosis en
condiciones de stress, y que su alteración podría ser
responsable de un estadío previo en el desarrollo de CPT23.
Todos estos procesos están probablemente vinculados en
varios niveles con la progresión desde tejido inflamatorio a
tejido neoplásico, sustentando en la actualidad que la reacción
inflamatoria ocurre en forma previa, y no a posteriori, de la
formación tumoral17.
Nuestro estudio, al igual que el meta-análisis publicado por
Singh24, al estar realizado en pacientes tiroidectomizados y no
en un pool de pacientes con TH, impide la generalización de
los resultados. La confirmación definitiva de dicha asociación
causal requeriría de un estudio prospectivo de pacientes con
TLC.
El CPT es el cáncer tiroideo más frecuente; en general, está
asociado a buen pronóstico. Está demostrado que la edad al
diagnóstico, el estadio tumoral, su tamaño, la presencia de
metástasis cervicales o a distancia, la extensión extratiroidea,
la demora en el diagnóstico, la extensión de la tiroidectomía y la
ablación post quirúrgica con radioyodo influyen en el pronóstico
del paciente25.
En nuestra experiencia, la TLC no produjo ningún impacto
sobre el grado de recurrencia y muerte por CPT;
contrariamente a los reportes de Matsubayashi y Loh, que
postulan a la TLC como un factor asociado a mejor pronóstico4,6.
En este trabajo obtuvimos una tasa de recurrencia similar en
ambos grupos (tasa general del 3.6%), a diferencia del trabajo
de Loh que obtuvo amplia diferencia entre el grupo con y sin
TLC6. La baja tasa de recurrencia general que se registró en
nuestra experiencia podría atribuirse a que en la población
estudiada, el 80% presentó tumores en Estadío I de la
clasificación TNM. Al momento del diagnostico histológico, los
rasgos de agresividad tumoral eran similares en ambos grupos
(Tabla 3).
Coincidimos con Kebebew y Del Rio en que los reportes que
adjudicaron a la TLC influencias en el pronóstico fueron
resultados de estudios en los cuales el tratamiento
implementado no era comparable con los actuales13,15; creemos
que la TLC podría tener solo un mínimo impacto en el desarrollo
del tumor.
Luego de un seguimiento mínimo de 5 años, observamos que
entre los pacientes que recurrieron o fallecieron por CPT, todos
presentaban tres factores de riesgo de mal pronóstico y que no
se relacionó con la presencia o ausencia de TLC.
CONCLUSIÓN
Hallamos una alta prevalencia de asociación entre TLC y CPT
variedad usual (36.4%), concordante con otras publicaciones.
En nuestra experiencia, la TLC no produjo ningún impacto sobre
el grado de recurrencia y muerte por CPT. El hallazgo de TLC en
un paciente con CPT no debería hacer diferir nuestra conducta
terapéutica y seguimiento.
Agradecimientos.
Los autores agradecen a la Bioestadística Marta Alarcón por el
asesoramiento estadístico y al Sr. Lucas De Candia por su
colaboración en la búsqueda bibliográfica. Al Dr. Mario
Echecury por su invaluable aporte académico.
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