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Los científicos estadounidenses Robert J. Lefkowitz y Brian K.
Kobilka logran el galardón por sus "estudios sobre los receptores
acoplados a proteínas G", que permitirán la producción de nuevas
medicinas
Los galardonados con el premio Nobel de Química 2012 son los científicos
estadounidenses Robert J. Lefkowitz y Brian K. Kobilka. La Real Academia de
Ciencias de Suecia reconoce
así sus trabajos sobre un tipo
de receptores de la membrana
celular: los ‘acoplados a
proteínas G’, con los que casi
la mitad de los medicamentos
consiguen sus efectos.
Aproximadamente la mitad de
los
fármacos
existentes
actualmente basan su eficacia
en la acción de estos
receptores, ha destacado la Real Academia de Ciencias de Suecia al anunciar el
galardón. Su conocimiento detallado, gracias a las investigaciones de Kobilka y
Lefkowitz, ayudará a desarrollar nuevos fármacos más eficaces y con menos efectos
secundarios.
La academia reconoce los revolucionarios descubrimientos de ambos científicos sobre
el funcionamiento de los receptores acoplados a proteínas G, una importante familia
de receptores de la membrana que perciben moléculas como la adrenalina.
Robert J. Lefkowitz nació el 15 de abril de 1943 en Nueva York. Se formó en la
Universidad de Columbia y actualmente es profesor de bioquímica en el Duke
University Medical Center en Durham (Carolina del Norte).
Por su parte, Kobilka Brian, que nació en 1955 en Little Falls (Minnesota) y pasó por la
Universidad de Yale, es profesor en los departamentos de Fisiología Celular y
Molecular y en el de Medicina de la Stanford University School of Medicine.
Los receptores permiten a las células “sentir su entorno” –según ha indicado la
academia sueca– y los estudios de los galardonados son cruciales para comprender la
función de los acoplados a proteínas G (transductores de señales que llevan
información).
Cerca de mil genes codifican los receptores objeto de su estudio. Por ejemplo,
aquellos relacionados con la percepción de la luz, el sabor, el olor, la adrenalina, la
dopamina, la histamina y la serotonina. Aproximadamente la mitad de todos los
medicamentos consiguen sus efectos a través de receptores acoplados a proteínas G.
Durante décadas, fue todo un misterio saber cómo las células podían reconocer
cambios en su entorno y reaccionar ante estas variaciones. La célula tiene que notar lo
que pasa en el exterior, fuera de su membrana, para adaptar su metabolismo a esos
cambios y además tiene que hacerlo sincronizadamente con el resto de células. Se
sabía que las hormonas viajan por el cuerpo y van avisando a las células de las
distintas situaciones, por ejemplo de que toca dormir, comer o de que hay un olor
extraño. El enigma era cómo se producía esa transmisión de información.
La hipótesis de la que partieron muchos científicos era la existencia de algún tipo de
receptores en la superficie celular, pero hasta que Lefkowitz comenzó a usar la
radioactividad en 1968 nadie los había podido identificar. Puso un isótopo de yodo a
varias hormonas, y gracias a la radiación reveló la presencia de varios receptores,
como el β-adrenérgico. Su equipo logró sacarlo de su ‘escondite’ en la pared celular y
comenzó a analizarlo.
Lefkowitz hizo su primer gran descubrimiento con la adrenalina. Cuando inició sus
investigaciones, ya se sabía que eleva la tensión arterial y acelera el pulso. Se sabía
también que no entra en el interior de las células sino que actúa desde el exterior.
Pero cómo conseguía provocar efectos drásticos en las células desde fuera era un
enigma.
El investigador marcó moléculas de adrenalina con isótopos radioactivos para poder
ver adónde iba la hormona en las células. La técnica es similar a la de poner collares
de radio a los osos para tenerlos localizados en la montaña, pero a escala
microscópica. Lefkowitz consiguió identificar así en los años 70 los receptores de la
adrenalina, llamados receptores beta-adrenérgicos. Una vez identificados, pudo
estudiar cómo funcionan.
El siguiente avance se produjo en los 80. Un recién contratado Kobilka aceptó el reto
de aislar el gen que codifica el receptor β-adrenérgico a partir del gigantesco genoma
humano y lo consiguió. Cuando examinaron el gen descubrieron que el receptor es
similar a uno del ojo que capta la luz. Así se dieron cuenta de que hay toda una familia
de receptores que se parecen y actúan de forma parecida.
Son tan importantes para el cuerpo humano que hay alrededor de mil genes para
producir estos receptores. Esto significa que aproximadamente uno de cada 25 genes
humanos está especializado en la producción de receptores acoplados a proteínas G.
Según Kobilka "Son la puerta de entrada a las células para muchas hormonas y
neurotransmisores distintos; regulan casi todos los procesos fisiológicos conocidos".
Kobilka, además, logró en 2011 otro gran avance. Junto a su equipo capturó una
imagen del receptor β-adrenérgico en el momento exacto en que se activa por una
hormona y envía una señal a la célula. Esta imagen es una obra maestra molecular y
el resultado de décadas de investigación.
Células y sensibilidad
En nuestros ojos, narices y bocas, tenemos sensores de luz, olores y sabores. Dentro
del cuerpo, las células tienen sensores similares para hormonas y sustancias de
señalización, tales como la adrenalina, la serotonina, la histamina y la dopamina.
Como la vida evolucionó, las células han usado repetidamente el mismo mecanismo
básico para la lectura de su entorno: G-receptores acoplados a proteínas. Pero se
mantuvieron oculto a los investigadores durante mucho tiempo.
Has estado trabajando demasiado tarde. La luna
ilumina el cielo a medida que caminan a casa desde la
parada del bus aislado. De repente, se oye pasos
detrás de ti. Se acercan rápidamente. "No hay nada de
qué preocuparse", intenta decirte a ti mismo ", un
empleado más pobre conducido demasiado duro en el
trabajo." Pero un sentimiento espeluznante se afiance.
Alguien está realmente después de usted ... Usted huir
hacia su casa. Al
abrir la puerta
del frente, todo
su cuerpo tiembla, su corazón latía y se está
luchando por breath.In el mismo momento en
que el ojo registra la silueta se acerca, su
cuerpo cambia al modo de vuelo. Las señales
nerviosas del cerebro envía una advertencia
inicial al cuerpo. La glándula pituitaria libera
hormonas en el torrente sanguíneo que
despierta la glándula suprarrenal.
Comenzó bombear cortisol, adrenalina y
noradrenalina, que emitió una segunda advertencia: ¡es el momento de huir! Las
células de grasa, células del músculo, el hígado, el corazón, los pulmones y los vasos
sanguíneos todo reaccionó de inmediato. La sangre se inundó con el azúcar y la
grasa, la ampliación de los bronquios y el aumento del ritmo cardíaco - todo para que
sus músculos pueden obtener más energía y oxígeno. El objetivo es hacer que se
ejecute lo más rápido que pueda para salvar su vida.
En un ser humano, interactúan decenas de miles de millones de células. La mayoría
de ellas han desarrollado distintas funciones. Algunas almacenan grasa, mientras que
otras registrar impresiones visuales, producen hormonas o construyen el tejido
muscular.
Para que el sistema actúe correctamente, es fundamental que nuestras células
funcionen al unísono, que puedan percibir su entorno y saber lo que está pasando a su
alrededor. Para ello, se necesitan sensores. Los sensores en la superficie celular se
denominan receptores.
Robert J. Lefkowitz y Brian K. Kobilka reciben el Premio Nobel 2012 de Química por
haber mapeado como una familia de receptores llamados G-receptores acoplados a
proteínas (GPCRs) de trabajo. En esta familia, encontramos receptores de adrenalina
(también conocida como epinefrina), la dopamina, la serotonina, la luz, sabor y olor. La
mayoría de los procesos fisiológicos dependen de GPCRs. Alrededor de la mitad de
todos los medicamentos que actúan a través de estos receptores, entre ellos los
bloqueadores beta, los antihistamínicos y varios tipos de medicamentos psiquiátricos.
El conocimiento de los GPCRs es, pues, del mayor beneficio a la humanidad. Sin
embargo, estos receptores han eludido a los científicos desde hace mucho tiempo.
El receptor - un enigma difícil de descifrar
A finales del siglo 19, cuando los científicos empezaron a experimentar para ver los
efectos de la adrenalina sobre el cuerpo, descubrieron que produce un aumento tanto
del ritmo cardíaco como de la presión arterial, así como la relajación de las pupilas.
Debido a que sospechaban que adrenalina había actuado en el cuerpo a través de los
nervios, paralizando el sistema nervioso de los animales de laboratorio. Sin embargo,
el efecto de la adrenalina todavía continuaba manifestándose. La conclusión era que:
las células debían tener algún tipo de receptor que les permite detectar sustancias
químicas - las hormonas, venenos y drogas - en su entorno. Pero cuando los
investigadores trataron de encontrar estos receptores, chocaron contra un muro.
Querían entender lo que los receptores ven y cómo se transmiten las señales a la
célula. La adrenalina se administró al exterior de la célula, y esto condujo a cambios
en su metabolismo que pudieron medir dentro de la célula. Cada célula tiene una
pared: una membrana de moléculas de grasa que la separa de su entorno. ¿Cómo
obtener la señal a través de la pared? ¿Cómo podría el interior de la célula saber lo
que estaba pasando en el exterior?
Desde hace décadas los receptores han permanecido ocultos. A pesar de esto, los
científicos han logrado desarrollar fármacos específicos que actúan a través de uno de
estos receptores. En la década de 1940, el científico norteamericano Raymond
Ahlquist descubrió cómo los diferentes órganos reaccionan a diferentes sustancias
similares a la adrenalina. Su trabajo lo llevó a concluir que debe haber dos tipos
diferentes de receptores para la adrenalina: uno que principalmente hace que las
células del músculo liso de los vasos sanguíneos se contraiga, y otro que estimula
principalmente el corazón. Llamó a los receptores alfa y beta. Poco después de esto,
los científicos desarrollaron los bloqueadores beta en primer lugar, que en la
actualidad son algunos de los más utilizados en los medicamentos para el corazón.
Tales son los efectos producidos en las células, pero la forma en que lo hacen siendo
un misterio. Ahora sabemos por qué los receptores eran tan difíciles de encontrar: son
relativamente pocos en número y también son en su mayoría encapsulado dentro de
las paredes de la celda. Después de un par de décadas, incluso Ahlquist comenzó a
sentirse perdido en su teoría sobre los dos receptores distintos. Él escribe: "Para mí
son un concepto abstracto concebido para explicar las respuestas observadas de los
tejidos producidos por los productos químicos de varias estructuras." Es aquí a finales
de la década de 1960 que Robert Lefkowitz, uno de los premios Nobel de este año,
entra en la historia de estos receptores.
Extraer a los receptores de sus escondites
El joven estudiante tiene su mente puesta en convertirse en un cardiólogo. Sin
embargo, se gradúa en el apogeo de la Guerra de Vietnam, y hace su servicio militar
en el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. en una institución de investigación
federal, los Institutos Nacionales de Salud. Allí se le presenta un gran desafío:
encontrar el supervisor de los receptores.
Lefkowitz ya tiene un plan. Propone fijar yodo radiactivo a una hormona. Entonces,
como la hormona se une a la superficie de una célula, la radiación del yodo debería
permitir realizar el seguimiento del receptor. Además, con el fin de reforzar su caso,
Lefkowitz tendría que demostrar que el acoplamiento de la hormona desde fuera de la
célula realmente desencadena un proceso conocido en el interior de la célula. Si
tuviera éxito en esto, nadie podría dudar de que en realidad había descubierto que un
receptor biológico funciona.
Lefkowitz comienza a trabajar con la hormona adrenocorticotrópica, que estimula la
producción de adrenalina en la glándula suprarrenal. Pero nada parece funcionar.
Pasa un año, sin embargo, no avanza, y Lefkowitz, que realmente no era tan
entusiasta en hacer la investigación, comienza a desesperarse. Él continúa su
investigación, pero sueña con ser médico doctor.
En el segundo año del proyecto, Lefkowitz finalmente hace algunos progresos. En
1970, publica artículos en dos revistas de prestigio Proceedings, de la Academia
Nacional de Ciencias (PNAS) y Ciencia, en el que describe el descubrimiento de un
receptor activo. El logro le hace apreciar la emoción de hacer la investigación, y,
finalmente, es reclutado para la Universidad de Duke en Carolina del Norte. No es que
tenga interés por mudarse allí, pero le hacen una oferta que él no puede rechazar.
En los nuevos laboratorios, Lefkowitz forma su propio equipo de investigación. A pesar
de que parece que nunca se va a convertir en cardiólogo, él todavía quiere trabajar
con enfermedades del corazón. Así, comienza centrándose en los receptores de
adrenalina y noradrenalina, los receptores llamados adrenérgicos. El uso de
sustancias marcadas radiactivamente, incluyendo los bloqueadores beta, su grupo de
investigación estudia cómo funcionan estos receptores. Y después de afinar sus
herramientas, las manejan con gran habilidad para extraer una serie de receptores de
los tejidos.
Mientras el conocimiento de lo que sucede en el interior de las células ha ido
creciendo. Los investigadores han descubierto lo que ellos llaman las proteínas G
(Premio
Nobel
de
Fisiología o Medicina
1994)
que
son
activados por una señal
del
receptor.
La
proteína G, a su vez,
desencadena una serie
de
reacciones
que
altera el metabolismo
de
la
célula.
A
principios de la década
de 1980, los científicos
están empezando a obtener una comprensión del proceso mediante el cual se
transmiten señales desde el exterior de la célula a su interior.
El gen - una clave para nuevos conocimientos
En la década de 1980, Lefkowitz decide que su grupo de investigación debe tratar de
encontrar el gen que codifica el receptor beta. Esta decisión demostraría ser crucial
para el Premio Nobel de este año. Un gen es similar a un plano. Contiene un código
que es leído por la célula cuando se une a los aminoácidos para crear una proteína,
por ejemplo, un receptor. La idea era que si el grupo de investigación puede aislar el
gen y leer el proyecto para el receptor beta, podrían obtener pistas sobre cómo el
trabaja el receptor.
Casi al mismo tiempo, Lefkowitz contrata a un joven doctor, Brian Kobilka. Su
fascinación por los receptores adrenérgicos nació de su experiencia en cuidados
intensivos del hospital. Una inyección de epinefrina puede ser la diferencia entre la
vida y la muerte. La hormona abre un sistema respiratorio inflamado y acelera el ritmo
cardíaco. Kobilka quería estudiar el poder de la adrenalina en su más mínimo detalle
molecular, por lo que se acercó a Lefkowitz y su equipo de investigadores.
Durante la década de 1980 Kobilka se dedica a la caza del gen, pero la tarea es
complicada,
pues
tratar
de
encontrar un gen en el tamaño tan
enorme de genoma del cuerpo
humano es como tratar de
encontrar una aguja en un pajar,
el proyecto resulta técnicamente
difícil y es lento su avance. Sin
embargo, Kobilka tiene una idea
ingeniosa que hace posible aislar
el gen. Con gran celeridad, los
investigadores
comienzan
a
analizar su código, que revela que
el receptor se compone de siete cuerdas largas helicoidales y grasa (hidrofóbico) - los
llamados hélices -. Esto indica a los científicos que el receptor probablemente se abre
paso siete veces hacia atrás y adelante a través de la pared celular.
Siete veces. Este fue el mismo número de cadenas y la misma forma espiral de un
receptor diferente que ya se había encontrado en otras partes del cuerpo: la luz del
receptor de rodopsina en la retina del ojo. Nace una idea: ¿estos dos receptores
podrían estar relacionados, aunque tienen funciones completamente diferentes?
Robert Lefkowitz más tarde describió como un "verdadero momento eureka". El sabía
que ambos receptores adrenérgicos y rodopsina interactuar con las proteínas G en el
interior de la célula. También sabía de otros 30 receptores que funcionan a través de
las proteinas G. La conclusión: tiene que haber una completa familia de receptores
que se parecen y funcionan de la misma manera.
A partir de este descubrimiento revolucionario, el rompecabezas se ha reunido poco a
poco, y ahora los científicos tienen un conocimiento detallado de los GPCR - cómo
funcionan y cómo están regulados a nivel molecular. Lefkowitz y Kobilka han estado a
la vanguardia de este viaje científico completo, y el año pasado, en 2011, Kobilka y su
equipo de investigadores reportaron un hallazgo que puso la corona sobre su trabajo.
Efectos de imagen. Adrenalina
Tras superar con éxito el aislamiento del gen, Brian Kobilka se traslada a Stanford
University School of Medicine de California. Allí se propuso crear una imagen del
receptor - una meta inalcanzable en la opinión de la mayoría de la comunidad
científica - y para Kobilka, se convertiría en un largo viaje
La formación de imágenes de una proteína es un proceso que implica muchos pasos
complicados. Las proteínas son demasiado pequeñas para ser distinguidas en los
microscopios regulares. Por lo tanto, los científicos utilizan un método llamado
cristalografía de rayos X. Se inicia con la producción de un cristal, en donde las
proteínas están muy juntas en un patrón simétrico, como las moléculas de agua
envasadas en un cristal de hielo o de carbono en un diamante. Los investigadores
luego disparan rayos X a través del cristal de proteína. Cuando los rayos golpean las
proteínas, se dispersan. En el patrón de difracción de estas, los científicos pueden
decir cuáles son las proteínas que se parecen a la imagen de su nivel atómico.
La primera imagen de una estructura cristalina de una proteína se produjo en la
década de 1950. Desde entonces, los científicos disponen de muchas radiografías y
han tomado la imagen de las proteínas. Sin embargo, la mayoría de ellas han sido
solubles en agua, lo que facilita el proceso de cristalización. Muy pocos investigadores
han conseguido proteínas de imagen situadas en la membrana de la célula grasa. En
el agua, tales proteínas se disuelven tan poco como el aceite, y son propensas a
formar grumos grasos. Por otra parte, las GPCRs son por naturaleza muy móviles
(transmiten señales por movimiento), pero dentro de un cristal que tienen que
permanecer casi completamente inmóviles. Lograr que se cristalicen es por lo tanto un
reto considerable.
Kobilka tardó más de dos décadas en encontrar una solución a todos estos problemas.
Pero gracias a su determinación, la creatividad y la destreza de la mano de la biología
molecular, Kobilka y su grupo de investigación finalmente alcanzaron su objetivo final
en 2011: que tiene una imagen del receptor en el momento en que se transfiere la
señal de la hormona en
el exterior de la celda a
la proteína G en el
interior de la célula.
La imagen, publicada
en la revista Nature,
revela nuevos detalles
sobre los GPCR, por
ejemplo, lo que el
receptor activado se ve
como cuando se abre
un vacío donde la proteína G le gusta atar. Dicho conocimiento será muy útil en el
futuro para el desarrollo de nuevos fármacos.
La vida necesita flexibilidad
El mapeo del genoma humano ha revelado cerca de mil genes que codifican las
GPCRs. Aproximadamente la mitad de los receptores reciben los olores y son parte
del sistema olfativo. Un tercio de ellos son receptores para hormonas y sustancias de
señalización, tales como dopamina, serotonina, prostaglandina, el glucagón y la
histamina. Algunos receptores capturan la luz que incide en el ojo, mientras que otros
se encuentran en la lengua y nos dan nuestro sentido del gusto. Existen más de cien
receptores que todavía presentan desafíos a los científicos, ya que sus efectos aún no
se han descubierto.
Descubrir las variaciones de los receptores, los investigadores, muchos con Lefkowitz
y Kobilka en el plomo, se han encontrado que son multifuncionales; un único receptor
puede reconocer varias hormonas diferentes en el exterior de la cédula. Por otra parte,
en el interior, no sólo interactúan con proteínas G, lo hacen también, por ejemplo, con
proteínas llamadas arrestins. La comprensión de que estos receptores no están
siempre acoplados a las proteínas G ha llevado a los científicos a empezar a referirse
a ellos como receptores de siete transmembrana (7TM), después de los siete cuerdas
en forma de espiral que serpentean a través del número de los receptores de las
paredes de las cédulas.
La flexibilidad y permite la regulación y ajustado de las células que la vida requiere.
Volvamos a la escena de vuelo en la parada del autobús. Cuando la sangre está llena
de adrenalina, los diferentes tejidos reaccionan de diferentes maneras. El flujo de
sangre a los órganos digestivos disminuye, mientras tanto, el flujo de los músculos
aumenta. Los diferentes efectos de la Adrenalina dependen de la existencia de al
menos nueve diferentes receptores para esta hormona en nuestro cuerpo. Algunos
receptores gatillo activan las células, mientras que otros tienen un efecto
tranquilizante.
Así que, saborear el sabor de una buena comida, o simplemente contemplar las
estrellas en el cielo, dan una idea de tu G-receptores acoplados a proteínas. Sin ellos,
las células estarían luchando por objetivos en conflicto y el caos reinaría en tu cuerpo.