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Estudio de las bases neurales de los trastornos psiquiátricos usando
técnicas imagenológicas y de registro neurofisiólogico y modelos
computacionales del funcionamiento cerebral
Los trastornos psiquiátricos como la depresión y las adicciones son trastornos
comunes, altamente incapacitantes en muchos casos y poco comprendidos
desde el punto de vista biológico. Los tratamientos disponibles son solo
parcialmente efectivos, por lo que estos trastornos contribuyen
significativamente a la carga global de enfermedades (“global burden of
disease”). En particular el trastorno depresivo mayor se presenta
comúnmente como una enfermedad recurrente o continua (crónica) y ha sido
catalogado como la cuarta causa de discapacidad y muerte prematura a nivel
mundial (Mathers and Loncar, 2006). Esto subraya la importancia de realizar
investigación en esta área que pueda mejorar la comprensión de los
mecanismos de dichas patologías, así como aumentar la eficacia de sus
tratamientos.
En las ultimas dos décadas el uso de técnicas neuroimagenológicas tales
como la resonancia magnética funcional (fMRI) y registros electrofisiológicos
como la electroencefalografía (EEG) han permitido la investigación en sujetos
humanos de los mecanismos neurales que subyacen a los trastornos
psiquiátricos. En particular, fMRI permite detectar regiones del cerebro con
actividad neural diferente en pacientes y en sujetos control durante la
realización de tareas experimentales o durante ‘resting state’ donde el
participante no realiza una tarea explicita.
También en las últimas dos décadas, el modelado computacional y
matemático se ha vuelto común en el campo de la neurociencia, proveyendo
un marco teórico para estudiar y describir el funcionamiento del cerebro,
abarcando desde los procesos celulares hasta la psicología cognitiva
(Montague
et
al.,
2011).
Más
recientemente,
las
aproximaciones
computacionales han empezado a aplicarse en psiquiatría. El modelado
computacional se ha usado particularmente para describir tomas de decisión
alteradas en poblaciones psiquiátricas (Huys, 2009; Moutoussis et al., 2011).
Modelos computacionales se han usado también en combinación con
técnicas neuroimagenológicas para describir más precisamente y explicar las
anormalidades neurales encontradas en pacientes psiquiátricos (Gradin et al.,
2011; Murray et al., 2008).
Este proyecto de investigación pretende estudiar mecanismos neurales que
subyacen a los trastornos psiquiátricos (en especial al trastorno depresivo
mayor
y
las
adicciones)
mediante
una
combinación
de
modelado
computacional del funcionamiento cerebral, técnicas de fMRI y de EEG y
experimentos comportamentales. A continuación se describen los estudios
específicos que conforman este proyecto.
(Nota: el trabajo en base a datos de fMRI se realizará en colaboración con la
Universidad de Dundee (Escocia) donde la responsable del proyecto se
encuentra realizando investigación de posdoctorado. Se plantea trabajar en
Uruguay, en el marco del CIBPsi (Centro de Investigación Básica en
Psicología), en el análisis de datos de fMRI previamente adquiridos en la
Universidad de Dundee. Estos datos fueron adquiridos en Dundee como
parte de proyectos que recibieron la aprobación correspondiente por parte del
comité de ética local).
A) Modelos computacionales del procesamiento anormal de información
en depresión
Modelos cognitivos de trastorno depresivo (Beck, 1976; Beck, 1979) postulan
que los esquemas cognitivos de un individuo (las estructuras organizadas de
información almacenada) moldean su percepción e interpretación de eventos.
Los esquemas son usualmente adaptativos, ya que permiten predecir y
entender eventos de vida. Sin embargo, los esquemas pueden volverse
maladaptativos, sesgados negativamente, rígidos, resistentes al cambio y
disfuncionales, contribuyendo a la psicopatología. Se cree que los esquemas
maladaptativos se desarrollan en etapas tempranas de vida, y se consolidan
cada vez más a medida que nuevas experiencias son asimiladas en la
estructura de creencias existente (Beck and Dozois, 2010). Los esquemas
disfuncionales por sí mismos no dan cuenta de los síntomas depresivos. Los
esquemas maladaptativos pueden permanecer latentes hasta ser activados
por eventos de vida críticos que se entrelazan con la estructura cognitiva de
un individuo. Por ende, el modelo cognitivo propone un modelo diátesisestrés de la depresión, por el cual la vulnerabilidad a la depresión es
representada por esquemas disfuncionales. Una vez que un esquema
maladaptativo se activa, puede influenciar el procesamiento de información, y
por lo tanto la generación de pensamientos negativos automáticos. En este
marco, los síntomas depresivos surgen como consecuencia de la activación
de estos patrones cognitivos negativos.
Estos modelos cognitivos intentan describir de manera cualitativa el estilo de
pensamiento negativo característico del trastorno depresivo. Los modelos de
redes neurales multimodulares basados en memorias asociativas permitirían
elaborar
una
aproximación
computacional
y
matemática
de
estas
particularidades de la dinámica cognitiva en la depresión.
En este proyecto nos proponemos desarrollar un modelo computacional de
redes neurales que pueda proporcionar una comprensión mecanística de los
comportamientos observados en el pensamiento depresivo. En particular, el
curso del pensamiento puede ser visto como una navegación en una red
semántica o grafo de asociaciones (Griffiths et al., 2007). Los modelos
clásicos de memorias asociativas matriciales (Anderson, 1972; Cooper, 1973;
Kohonen, 1977) sustentan naturalmente las redes semánticas (Pomi and
Mizraji, 2004). Esto posibilita reconstruir en el modelo, parcialmente, la red de
asociaciones de un individuo y estudiar su dinámica, o simular y buscar las
condiciones en que una red asociativa reproduzca conductas conocidas en el
pensamiento depresivo.
B) Investigación de las tomas de decisiones y los sustratos neurales
asociados a las interacciones sociales en la depresión
Una de las fuentes principales de sufrimiento en pacientes con depresión
proviene de las dificultades en las interacciones sociales. Consistente con
esto, el trastorno depresivo se desencadena frecuentemente, y es expresado,
en términos sociales (Weissman et al., 2000). No obstante, los substratos
neurales asociados a intercambios sociales no han sido estudiados en
profundidad en el contexto del trastorno depresivo.
Los campos de la economía, la psicología y la neurociencia han convergido
en una nueva disciplina unificada conocida como neuroeconomía (Hasler,
2011). El objetivo de la neuroeconomía es proveer una teoría global del
comportamiento humano que revele los substratos neurobiológicos que
median la toma de decisiones (Glimcher and Rustichini, 2004). En esencia, la
neuroeconomía hace posible definir operacionalmente y medir conceptos
sociales importantes (p.ej. confianza, cooperación, rechazo, injusticia), que
de otro modo son difíciles de estudiar, ya que usualmente se describen en
términos puramente cualitativos. Recientemente, se ha sostenido que este
marco puede ser usado para estudiar fenómenos psicológicos y sociales con
particular importancia en el campo de la psiquiatría (Hasler, 2011). A la fecha,
tres estudios previos han examinado los patrones de comportamiento y
respuesta emocional en poblaciones con trastorno depresivo mayor usando
paradigmas neuroeconómicos (Harle et al., 2010; Hokanson et al., 1980;
McClure et al., 2007). En general, los resultados de estos estudios confirman
que los participantes depresivos responden de forma diferente a los controles
saludables durante intercambios sociales. De importancia, ningún estudio a la
fecha ha combinado estos métodos con una investigación de los substratos
neurales de dichas diferencias.
Actualmente, la investigadora responsable se halla trabajando, como parte de
su posdoctorado en la Universidad de Dundee (Escocia), en aplicar
resonancia magnética funcional (fMRI), en combinación con paradigmas
neuroeconómicos, en una población de participantes con trastorno depresivo
mayor. Este proyecto busca investigar a) si la depresión afecta la toma de
decisiones asociada con interacciones sociales, y b) si pacientes con
depresión difieren de controles saludables respecto a la actividad cerebral
asociada a dichas interacciones sociales.
A través de una colaboración con la Universidad de Dundee, se plantea
continuar con este trabajo en el marco del Centro de Investigación Básica en
Psicología (CIBPsi), enfocándose en el análisis de los datos de fMRI
obtenidos en la Universidad de Dundee. En una etapa mas avanzada, se
espera que, usando los equipos de electroencefalografía (EEG) en
funcionamiento en el CIBPsi, los datos de fMRI puedan ser complementados
con la obtención de patrones de EEG en pacientes depresivos, en el contexto
de
experimentos
comportamentales
basados
en
paradigmas
neuroeconómicos (de realizarse esta fase del proyecto se presentará
previamente ante el Comité de Ética de la Facultad de Psicología un
protocolo detallado describiendo la propuesta de adquisición de datos con el
equipo de EEG). Esto permitiría una aproximación multimodal al estudio de
los sustratos neurales asociados a las interacciones sociales en depresión.
Modelos computacionales del
funcionamiento cerebral serán utilizados
asimismo para el análisis de los datos comportamentales, imagenológicos y
electrofisiológicos (Gradin et al., 2011; Gradin and Pomi, 2008).
C) Conectividad funcional en depresión
El termino ‘conectividad funcional’ se refiere a la correlación temporal
observada entre regiones cerebrales espacialmente distantes (Friston and
Frith, 1995). Estudios recientes del trastorno depresivo han sugerido que la
depresión se asocia a una conectividad funcional anormal entre regiones
cerebrales (Lisiecka et al., 2011; Sheline et al., 2010). En particular, Sheline y
colegas sugieren que tres redes neurales diferentes (la red de control
cognitivo, la red de ‘default mode’ y la red afectiva) presentan conectividad
funcional incrementada en pacientes depresivos en una misma región del
córtex prefrontal dorsomedial.
Como parte de su posdoctorado en la Universidad de Dundee la
investigadora principal ha recolectado datos de fMRI en pacientes depresivos
durante ‘resting state’ (cuando los participantes no realizan una tarea
explicita). Como parte de una colaboración con la Universidad de Dundee
estos datos se analizarán en el marco del CIBPsi con el objetivo de investigar
si pacientes depresivos presentan conectividad funcional anormal en
comparación a sujetos control.
D) Estudio de los sustratos neurales asociados al procesamiento de
recompensas y castigos en pacientes con trastorno de adicciones
Las adicciones son trastornos comunes que abarcan un rango de severidad
desde intermitente y leve a crónico y devastador. Una manifestación
característica del síndrome es la compulsión de buscar y usar drogas,
frecuentemente descuidando objetivos no relacionados con drogas y a pesar
de las consecuencias negativas (Diekhof et al., 2008). Una hipótesis, es que
el uso repetido de drogas adictivas “secuestra” a los sistemas cognitivosneurales normales que sustentan el aprendizaje sobre recompensas y
castigos (Wrase et al., 2006) de manera tal que los estímulos relacionados
con drogas se vuelven sobrevalorados y los estímulos no relacionados con
drogas se vuelven subvalorados. Esta propuesta se sustenta en el hecho de
que la mayoría de las drogas que generan adicción ejercen acciones
comunes sobre el sistema mesolímbico dopaminérgico, el cual es crítico para
el procesamiento de recompensas y castigos (Berridge, 2007; Hyman et al.,
2006).
Como parte de su posdoctorado en la Universidad de Dundee la
investigadora responsable se encuentra trabajando en un proyecto que aplica
fMRI y una tarea comportamental que implica recibir recompensas y castigos
para investigar los sistemas neurales de recompensa y de aversión en
pacientes con dependencia a opiáceos en tratamiento con metadona.
La pregunta clave en este estudio es si los pacientes con adicción a los
opiáceos en tratamiento estable con metadona difieren de sujetos saludables
en los correlatos neurales del procesamiento de recompensas y castigos.
Mediante una colaboración con la Universidad de Dundee este proyecto se
pretende continuar desde Uruguay focalizándose en el análisis de los datos
de fMRI previamente obtenidos.
Equipo de Investigación
Dr. Victoria Gradin
Trabajará en el desarrollo de modelos neuronales del trastorno depresivo.
Realizara el análisis de los datos de fMRI en colaboración con investigadores
de la Universidad de Dundee. Escribirá el primer boceto de los artículos que
surjan de este proyecto.
Dr. Andres Pomi
Dr. Pomi contribuirá fundamentalmente al desarrollo de modelos de redes
neuronales del trastorno depresivo. Contribuirá a la escritura de manuscritos.
Sr. Alfonso Perez
Contribuirá al desarrollo de modelos computacionales de redes neuronales
del trastorno depresivo. Contribuirá al desarrollo de soft ware que permita un
análisis adecuado de los datos de fMRI. Contribuirá a la escritura de
manuscritos.
Cronograma de ejecucion
N
1
2
3
4
5
6
Actividad
Resultados esperados
Plazo
Responsables
Desarrollo de un modelo computacional de redes
neuronales que refleje los sesgos cognitivos
observados en pacientes depresivos
Preparación de los resultados obtenidos en la
actividad 1 para su publicación. Dependiendo de los
resultados obtenidos se comenzara a diseñar un
experimento comportamental e imagenológico que
permita testear las predicciones del modelo.
Análisis de datos de resonancia magnética funcional
(fMRI) obtenidos en pacientes con adicción a los
opiáceos durante la realización de una tarea que
involucra
recibir
recompensas
y
castigos.
Preparación y envío a publicación de manuscrito
describiendo los resultados obtenidos.
Análisis de datos de resonancia magnética funcional
(fMRI) obtenidos en pacientes depresivos durante la
realización de tareas vinculadas a paradigmas
neuroeconómicos
Se espera que el modelo reproduzca dichos
sesgos
y
permita
proponer
posibles
mecanismos involucrados
Se espera que los resultados obtenidos se
publiquen en una revista internacional arbitrada
Enero 2013 – Julio 2014
Victoria Gradin
Andres Pomi
Alfonso Perez
Victoria Gradin
Andres Pomi
Alfonso Perez
Preparación de los resultados obtenidos en la
actividad 4 para su publicación. Teniendo en cuenta
los resultados obtenidos se comenzara a trabajar en
diseñar un protocolo para la obtención de datos de
electroencefalografía (eeg) durante la realización de
tareas vinculadas a paradigmas neuroeconómicos
Analisis de los datos de resonancia magnética
funcional (fMRI) obtenidos en pacientes depresivos
durante ‘resting state’ aplicando técnicas de
conectividad funcional.
Julio 2014 – Diciembre 2014
Se espera que los correlatos neurales
vinculados al procesamiento de recompensas y
castigos difieran en pacientes con trastorno de
adicción respecto a controles saludables.
Enero 2013 – Julio 2013
Victoria Gradin en
colaboracion con
investigadores de la
Universidad de Dundee
Se espera que los correlatos neurales
vinculados a interacciones sociales asociadas a
paradigmas neuroeconómicos difieran en
pacientes depresivos respecto a controles
saludables
Se espera avanzar en la elaboración de un
protocolo que permita aplicar eeg en el contexto
de paradigmas neuroeconómicos
Enero 2013 – Diciembre 2013
Victoria Gradin y
Alfonso Perez en
colaboracion con
investigadores de la
Universidad de Dundee
Victoria Gradin y
Alfonso Perez en
colaboracion con
investigadores del
CIBPsi
Se espera que los pacientes depresivos difieran
respecto a controles saludables en patrones de
conectividad funcional cerebral.
Julio 2013 – Diciembre 2014
Enero 2014 – Diciembre 2014
Victoria Gradin
Andres Pomi
Alfonso Perez en
colaboracion con
investigadores de la
Universidad de Dundee
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