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ESPERANZA 2010
ONCOLOGIA VETERINARIA.
Comenzaremos nuestro camino hacia el estudio de la Oncología Práctica
Veterinaria con algunos conceptos básicos en Oncología Molecular y
Celular que nos ayudarán a comprender mejor los últimos avances
científicos en el tratamiento del Cáncer.
LA CELULA
Comenzaremos revisando el concepto de célula
Una célula no es una combinación fortuita de componentes sino una
entidad dinámica e integrada , es decir, un sistema y se puede considerar
como la menor unidad morfológica y funcional de todo ser vivo
Cada célula es una unidad autónoma relativamente independiente rodeada
por una menbrana que regula el paso de sustancias hacia el interior y hacia
el exterior.
La membrana celular es una estructura dinámica y fluída formada por
fosfolípidos, proteínas y carbohidratos.
Hay membranas internas similares a la plasmática que definen los
comportamientos y las organelas lo que permite mantener las
características distinta de cada estrutura y del CITOSOL, la fracción del
citoplasma rica en proteínas, libre de organelas
Generalmente rodeada por un medio acuoso, las moléculas de fosfolípidos
se disponen en una bicapa con sus colas hidrófobas apuntando al interior y
sus cabezas hidrófilas de fosfatos hacia el exterior
Las proteínas integrales de membrana son proteínas embutidas de la bicapa
con orientación espacial definida con diferencias en su comprosión de
aminoácidos y en su estructura terciaria.
Las proteínas periféricas que no atraviesan la bicapa lipídica sino que se
unen a una u otra cara de la membrana mediante interacciones con otras
proteínas.
Las membranas de distintos tipos celulares pueden tener diferentes tipos de
lípidos y en particular diferente cantidad y tipo de proteína y glúcidos, lo
cual le confieren propiedades especiales a las membranas de distintas
células y organelas que se relacionan con las funciones que cumple cada
una de ellas
Desempeñan una variedad de actividades y son responsables de muchas
funciones esenciales de las membranas biológicas. Por ejemplo enzimas
que catalizan reacciones químicas, receptores implicados en el
reconocimiento y unión de moléculas señalizadoras que vienen desde el
exterior de la células, u otras que funcionan como proteínas de transporte
Las proteínas de membrana permiten la adhesión de las células entre sí y la
consecuente formación de un tejido específico
Extisten también uniones celulares especializadas que contribuyen a la
comunicación entre las células
La Matriz extracelular está formada por un conjunto de materiles
localizados en un espacio que es el espacio extracelular. Está formado por
proteínas fibrosas y por la sustancia fundamental constituída por proteínas
y carbohidratos que cumplen funciones estructurales además de participar
en la adhesión entre las células y la matriz, o sea que las células a través de
los hidratos de carbono y proteínas interactúan con las proteínas y los
hidratos de carbono de la matriz exracelular que tiene un papel fundamental
en el desarrollo de tejidos y órganos a través del control de la
diferenciación celular, la morfogénesis , la migración de células y su
metabolismo
CICLO CELULAR
Cómo se produce entonces el desarrollo del ciclo celular, donde se repilca
el ADN y se sintetizan proteínas?
Dividimos al ciclo celular en G1, S,. G2 y M y G0.
G1 intervalo entre M y S entrada al ciclo celular pasando por el punto R de
restricción con síntesis de macromoléculas y puntos de chekpoint donde se
frena el ciclo celular si hay daño en el ADN. El ADN aún no se ha
replicado
S: replicación de ADN y de las proteínas histonas que lo contienen.
G2 Intrevalo entre S y M donde se produce el crecimiento celular y hay
síntesis de proteínas , un punto de checkpoint confirma la correcta
duplicación del ADN y repara los daños que se pueden haber producido
M fase de división celular con profase, metafase, anafase y telofase.
G0 es un estadío donde la célula entra en reposo para reparar un daño al
ADN . Si este se repara se reincopora al sistema , caso contrario entra en
apoptosis como lo veremos más tarde
En todo este ciclo celular, juegan un papel importante varias proteínas y
productos derivados de ellas las cuales actúan en diferentes fases del ciclo
permitiendo la entrada a cada fase o deteniendo el ciclo si fuera necesario.
Así reconocemos a las :
QUINASAS enzimas que fosforilan una reacción aminofílica. Efectores
reales que promueven la progresión a través del ciclo celular. Son proteínas
y dependen de las CICLINAS., por lo que se habla de Quinasas
dependientes de ciclinas (Cdk por su sigla en inglés)
CICLINAS es la subunidad regulatoria de la actividad de la quinasa .
Como su nombre lo indica su producción es cíclica a lo largo del ciclo
celular.
REGULACION DEL CICLO CELULAR
Este ciclo celular así descripto tiene un sistema de regulación que le
permite detener el ciclo frente a una noxa y dependiendo de las capacidades
de cada célula de pasar los checkpoints el ciclo celular se completará o no
Los principales puntos de restictión o checkpoints son:
G1
Puede comenzar la síntesis de ADN?
Es suficientemente grande la célula?
Es favorable el medio ambiente?
Está dañado el ADN?
G2
Se ha completado correctamente la
síntesis de ADN?
Está dañado el ADN?
M (checkpoint del huso mitótico)
Están todos los cromosomas
adosados al huso? Pueden separarse correctamente las
cromátides hermanas?
Las funciones de los Checkpoints son:
Detención del ciclo celular
Activación de las vías de reparación del ADN
Composición de la cromatina telomérica
Movimiento de las proteínas al sitio del ADN
dañado
Activación de programas de transcripción
Control de longitud de los telómeros
Inducción de apoptosis en algunos tipos celulares
RESPUESTA AL DAÑO AL ADN
Veamos en un esquema como responde la célula al daño al ADN
TRANSDUCCION DE SEÑALES
Es el proceso por el cual se transfiere la información resultante de la
estimulación de de un receptor por un ligando extracelular hacia el interior
de la célula
Los genes que regulan y contralan al ciclo celular son proteínas codificadas
por el gen Rb (gen del retinoblastoma) y los que controlan al genoma son
las proteínas codificiadas por el gen p53., los cuales monitorean la
presencia de daños en el ADN y responden induciendo el arrestro del ciclo
celular o la muerte celular por apopotosis
La fosforilación y la desfoforilación son los eventos subyacentes en las vías
de transducción de señales. Las quinasas y las fosfatasas, por lo tanto
juegan un papel central en los procesos de señalización celular. Así
hablamos de tirosina-quinasas y serina treonina quinasas calculando que
hay más de 1000 quinasas difrentes y este proceso en general activa la
proteína. Las fofatasas en general inactan las proteínas, y hablamos de
tirosina fosfatasas y serina treonina fosfatasas
SEÑALIZACION CELULAR
Una vez que un ligando se une a su receptor ocurren “cosas” dentro de la
célula.
Los receptores de superficie pueden ser rápidos o lentos y siempre usan
segundos mensajeros
Hay receptores muy importantes en el ciclo carcinogénico como receptores
WNT y Hedgehog
La proteína ras se asocia a GTP y funciona en la ruta de señalización
intracelular, activándose al unirse a receptores con actividad tirosina
quinasa u otros receptores de membranas. Ciertas mutaciones en el proto
oncogen que codifica para la proteína resultan en una forma transformante
p21 ras
Se describen 12 “pathways” o caminos en el desarrollo de una célula
tumoral , tal como lo muestra el siguiente esquema
Podemos decir entonces que la transformación maligna surge como
consecuencia de múltiples daños al genoma
ONCOGENES
En este proceso están implicados varios tipos de genes, de los cuales
nombraremos los oncogenes que se define como genes capaces de inducir
cáncer o cualquier gen que produce un fenotipo maligno cuando se
introduce en una célula normal
Un gen íntimamente asociado con una enfermedad maligna particular, por
ejemplo un gen quimérico formado por una translocación cromosómica
Otros genes implicados en la carcinogénesis
Oncogenes clásicos
Genes de telomerasa
Genes supresores de tumores clásicos
Genes pro y anti metástasis
Genes de reparación del ADN
Genes pro y anti apoptosis
GENES SUPRESORES DE TUMORES
También llamado “anti oncogene” oncogenes recesivos, genes inhibidores
del crecimiento
Son genes que codifican proteínas que inhiben directa o indirectamente la
progresión del ciclo celular y en los que una mutación que produce pérdida
de función es oncogénica
En general la función de los productos de los GSTs es recibir y procesar
señales de inhibición del crecimiento del medioambiente que rodea a la
célula. Cuando fallan el resultado es el mismo que cuando la estimulación
del crecimiento no está controlada: desregulación del crecimiento
Además, algunos productos de los GSTs son responsables de la morfología
celular normal y de las interacciones célula célula y célula matriz
extracelular
Rb fue el primer gen supresor tumoral identificado, El retinoblastoma es un
cáncer que se desarrolla en las células de la retina, uno de los menos
comunes en cánceres pediátricos Es un gen recesivo . La herencia de un
alelo mutado confiere susceptibilidad a la carcinogénesis
Otros GST: p53, INK4a, etc
DEFINICION DE CANCER
Clínicamente, un tumor o neoplasia se caracteriza por la presencia de
una masa de tejido anormal que crece progresivamente, que puede o
no estar acompañado por una amplia serie de signos y síntomas, que
varían de acuerdo al sitio u órgano afectado.
I. Berenblum, 1974
Aunque se suele hablar del cáncer como de una única condición, en
realidad comprende más de 100 enfermedades diferentes, que se
caracterizan por el crecimiento descontrolado y la diseminación de células
anormales en un organismo. El cáncer puede desarrollarse en muchos sitios
y se comporta de manera diferente según el órgano o tejido de origen
El cáncer se considera no sólo una patología muy heterogénea respecto de
tipo de célula y tejido de origen sino también como una enfermedad que
implica desregulación de múltiples vías que gobiernan procesos celulares
fundamentales como muerte, proliferación, diferenciación y migración.
Así, las actividades de las redes moleculares que ejecutan procesos
metabólicos o del citoesqueleto, o regulan a éstos por transducción de
señales, están alterados de manera compleja por diversas mutaciones
génicas en concierto con el contexto medioambiental.
La definición más simple proviene de la American Cancer Society.
El cáncer es un grupo de enfermedades que se caracteriza por el
crecimiento celular descontrolado y la diseminación de células
anormales
El cáncer es una enfermedad crónica caracterizada por falta de regulación
del crecimiento celular debida a la presencia de genes alterados
multifactorial, de etapas múltiples, que eventualmente da como resultado la
aparición de múltiples subpoblaciones de células malignas
ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS
Las etapas de la carcinogénesis se definen en un sentido amplio como:
Iniciación _ Es generalmente el resultado de una alteración genética
irreversible que es insuficiente, por sí misma, para inducir tumorigénesis.
Promoción _ Puede definirse como la expansión clonal de las células
iniciadas para formar un tumor benigno o foco preneoplásico, usualmente
producida por fenómenos epigenéticos reversibles.
Progresión_ Es la serie de hechos necesaria para la conversión de la
población celular a células malignas.
El cáncer es una enfermedad de los genes, ya que se presenta cuando
ciertos genes están sobreexpresados, mutados o ausentes
Puede heredarse una forma anormal de un gen, esencial para la estabilidad
a largo plazo del ADN o para el control adecuado de la replicación celular.
El ADN puede ser dañado en cualquier momento de la vida por agentes
ambientales tales como las radiaciones o las sustancias químicas (sintéticas
o naturales) presentes en el agua, aire, alimentos, etc.
El ADN de un gen importante para la función celular normal puede
“cerrarse” (hipermetilación) o expresarse inapropiadamente como
consecuencia de pérdida de grupos metilo (hipometilación)
El cáncer es causado por proliferación descontrolada y por supervivencia
inapropiada de células dañadas, que resulta en formación de tumores.
Las células han desarrollado varios mecanismos de defensa para asegurar
que la división, la diferenciación y la muerte celular ocurran correctamente
y en forma coordinada, tanto en el desarrollo como en el organismo adulto.
Muchos factores reguladores encienden o apagan genes que dirigen la
proliferación y diferenciación celular. El daño a estos genes, conocidos
como oncogenes y genes supresores de tumores, es característico del
cáncer.
APOPTOSIS
Del griego: hojas que caen, proceso observado en organismos
multicelulares, por el que células específicas mueren y se destruyen para
beneficio del organismo
La muerte celular puede producirse por mecanismo diferentes tales como
necrosis o apoptosis, la necrosis es un proceso patológico que sucede
cuando las células se exponen a ataques químicos o físicos severos, es una
muerte celular accidental, mientras que la apoptosis es una muerte celular
programa proceso fisiológico por el que un organismo elimina células
innecesarias o defectuosas durante el desarrollo u otros procesos biológicos
En los mamíferos luego de la señal extra o intracelular , el programa de
muerte celular sigue un patrón de acción. Luego de la recepción de señales
extra o intracelulares potencialmente apoptóticas, estas se transmiten
mediante proteínas adaptadoras a proteasas específicas llamadas
CASPASAS INICIADORAS. Luego viene la ejecución como resultado de
la activación secuencial de las CASPASAS EJECUTORAS encargadas de
la desintegración sistemática de las estructuras celulares.
Hay moléculas capaces de inhibir la apoptosis como Bcl2 y Bclxl
En los mamíferos la apoptosis puede iniciarse a través de dos vías de
señalización
1. la vía extracelular en la que intervienen los miembros de la
superfamilia de receptores de muerte tales como TNF y FAS que
poseen dominios citoplasmáticos que son esenciales para general
señales mortales .
2. la vía mitocondrial la cual se activa en respuesta a perturbaciones
extracelulares e insultos internos tales como el daño al ADN
Las señales mortales tales como radiación, quimioterapia, citotóxicos,
deprivación de factores de crecimiento, glucocorticoides, hipoxia, calor,
pérdida de adhesión son todos daños al ADN
Así por ejemplo el gen supresor de tumores p53 detecta una anomalía y a
través de proteínas tales como p21 frena la proliferación celular para
permitir reparar el daño (de allí el nombre de GUARDIÁN DEL
GENOMA para p53, pero si el daño no se puede reparar el p53 tiene
mecanismos que desencadenan en la muerte celular ya sea por regulación
de genes proapotóticos o por regulación negativa de genes inhibidores de la
apoptosis.
Mediante este mecanismo se evita la acumulación de errores en el genoma
y se evita la transmisión a células hijas
Cerca del 50% de cánceres humanos presentan mutaciones en p53 en sus
hot spots que son sus sensores
O sea los tumores que poseen el gen p53 mutado inactivo tienen la
posibilidad de albergar una gran cantidad de errores que pueden activas
oncogenes, inactivar genes supresores de tumores y por otra parte escapar a
los mecanismos que en condiciones normales inducirían la muerte de las
células tumorales
Con respecto a la vía mitocondrial , si bien la mitocondria tiene un papel
principal en generar y proveer energía para las funciones normales de la
células, actualmente se sabe que tiene un papel pivote no sólo en el control
de la vida celular sino también en la regulación de la muerte mediante la
liberación al citosol de factores inductores de la apoptosis, tales como el
CITOCROMO C que participa en la activación de caspasas factor
inductor de las caspasas.
Cuando el Citocromo C escapa de la mitocondria hay dos teorías
1. apertura de un gran canal llamado PORO DE PERMEABILIDAD
TRANSITORIA (PTP) que permitiría la entrada de agua y solutos a
la mitocondria que se hincha, se rompe su membrana externa y
escapan proteínas entre las cuales está el citocromo C pero la
membrana interna no se rompe
2. los canales iónicos y sus cambios conformacionales determinarán la
permeabilidad del poro.
Ahora bien, genéticamente la tumorigénesis está ligada al proceso
apoptótico mediante una serie de mecanismos tales como
a. pérdida de la función de genes inductores de la apoptosis como el
p53
b. aumento de la expresión de genes antiapoptóticos (bcl2)
Ambos contribuirían no sólo a la carcinogénesis sino también a la
generación de resistencia de la células tumoral a la destrucción por parte
del sistema inmune a su evasión de los check points del ciclo celular, a la
adquisición de independencia de hormonas o factores de crecimiento, a la
disminución de la dependencia de oxígeno y nutrientes, a ala adquisición
de resistencia a la acción de agentes citotóxicos y de la radiación
La apoptosis es un proceso activo, delicadamente regulado y controlado por
genes y la desregulación del proceso puede llevar al CANCER , se pueden
usar moléculas reguladores como BLANCOS DE TERAPIA
ANTICANCER y la mayoría de las drogas de la quimioterapia ejercen su
acción antineoplásica a través de la inducción de la apoptosis de las células
tumorales.
METASTASIS
Al momento del diagnóstico el 60% de los pacientes poseen metástasis
microscópicas o clínicamente detectables.
Un tumor sólido se detecta generalmente clínicamente cuando posee un
gramo o un centímetro cúbico lo que equivale a mil millones de células,
producto de 30 duplicaciones y de meses o años de evolución
La mayoría de las muertes se producen como consecuencia de tumores
secundarios o metástasis
Hay una CASCADA METASTASICA que se caracteriza por una serie de
eventos correlativos en los que la célula neoplásica interactúa con el
huésped
Por ejemplo en un carcinoma
1.- se produce la INVASION por atravesar la membrana basal del epitelio
e infiltr el estroma intersticial
2 - INTRAVASA Y SE LIBERA a la circulación como célula tumoraL
en vasos sanguíneos o linfáticos u en otras cavidades
3.- en un determinado momento la célula tumoral se detiene ya sea porque
es retenida por un filtro capilar o porque interactúa a través de su
membrana plasmática con el endotelio del órgano.
La célula tumoral se adhiere al endotelio vascular a través de sus moléculas
de adhesión e induce la retracción de las células endoteliales. De esta
manera queda expuesta la membrana basal subendotelial que bajo la acción
de enzimas proteolítcas deja una brecha abierta que permite la
extravasación de la célula que de esta manera pasa del lumen del vaso al
parénquima del órgano blanco.
A su vez los agregados celulares que quedan retenidos en la vasculatura del
órgano se asocian a plaquetas que liberan mediadores químicos como la
histamina que promueve la permeabilidad capilar, otros factores liberados
por las plaquetas son elastasas y colagenasas que digieren la membrana
basal subendotelial. La agregación plaquetaria produce un aumento en la
trombina sérica que favorece el depósito de fibrina que estimula la
liberación por parte de macrófagos y neutrófilos del activador del
plasminógeno otra enzima que se involucra en la lisis de la membrana
basal.
En el órgano blanco las células tumorales proliferan usando nutrientes y
gases que le llegan por difusión generando micrometástasis que comienzan
luego a vascularizarse a instancia de factores angiogénicos secretados por
células tumorales o del estroma y se convertirán en metástasis
macroscópicas que a su vez metastatizan nuevamente.
El proceso de diseminación tumoral es altamente ineficiente.
El organotropismo de los distintos tipos de células tumorales para
metastatizar en determinados órganos podría explicarse por la presencia de
factores de crecimiento en ciertos tejidos que favorecerían la proliferación
de determinadas células tumorales, el reconocimiento de determinantes
específicos en el endotelio del órgano blanco a través de receptores y o l
respuesta quimiotáctica de la célula en circulación a factores solubles
viscerales que difundirán localmente.
Así la osteonectina una proteína ósea que se hallaría involucrada en el
proceso de mineralización ha mostrado ser quimiotractante para la células
del cáncer prostático que suele poseer al hueso como uno de sus blancos
preferidos
ANGIOGENESIS
En condiciones normales la formación de vasos en el organismo ocurre
fundamentalmente en la embriogénesis y en corto período de la vida
postnatal , proceso que se conoce como VASCULOGENESIS y es
responsable de la formación de novo de la red vascular primaria a partir de
las diferenciación de precursores mesodérmico como los angioblastos o
hemangioblastos.
En adultos excepto en la placenta, en el crecimiento del folículo ovárico y
del endometrio, la reparación de heridas, el crecimiento de nuevos vasos
está relacionado con procesos patoLógicos tales como isquemia cardíacas,
retinopatía diabética, psoriasis y artritis reumatoidea.
La angiogénesis es el proceso por el cual las células endoteliales emergen
de su estado casi quiescente para formar nuevos vasos a partir de otros pre
existente, Suele ocurrir como respuesta a un incremento de la masa tisular o
a condiciones hipóxicas.
El factor angiogénico tumoral (TAF) son una veintena de factores
angiogénicos producidos por células tumorales o del huésped que de
superar a otros factores inhibidores de la angiogénesis endógenos,
provocan la vascularización del tumor
Son angiogénicos dependientes los tumores sólidos, las metástasis y las
leucemias.
La angiogénesis es esencial para aumentar las chances de las células
cancerosas a tener acceso a la circulación para poder formar metástasis en
sitios anatómicamente distantes del tumor primario