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Señalización celular.
Moléculas señalizadoras y sus
receptores
Amplio repertorio de moléculas señalizadoras, que
pueden ser:
Secretadas
por las células
O bien se expresan en la superficie celular
Se unen a receptores expresados en otras
células
Integran y coordinan las funciones de las
distintas células de los organismos complejos.
Desencadenan una cascada de reacciones al unirse a sus
receptores, regulando:
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Los diferentes aspectos del comportamiento celular
Incluídos: Motilidad, proliferación, supervivencia y
diferenciación.
Las llamadas “Vías de señalización celular” es una prioridad “
1” en la investigación.
“muchos” tipos de cáncer surgen debido a una alteración en las
vías de señalización celular (control de la proliferación y
supervivencia de las células sanas)
Del estudio de células cancerosas se derivan muchos de los
conocimientos actuales de señalización
Note la beneficiosa relación entre medicina e investigación
básica de biología molecular y celular
Moléculas señalizadoras y sus receptores
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Muchos tipos
Todas actúan como ligandos que se unen a receptores
expresados por las células diana
Sin embargo la variabilidad es inmensa en la estrucutra y función
de sus distintos tipos
En plantas y animales varían desde –gases sencillos- hasta
proteínas.
El modo de acción es muy distinto. Algunas se unen a receptores
en el citoplasma o el núcleo pero la mayoría a receptores
expresados en la superficie de las células diana.
TIPOS DE SEÑALIZACION CELULA-CELULA
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Tipo 1. interacción entre una célula y la célula vecina
Comprende interacción entre célula y célula ó célula y matriz
extracelular.
Papel fundamental en la regulación de las múltiples interacciones
que tienen lugar entre los distintos tipos celulares durante el
desarrollo embrionario y en el mantenimiento de los tejidos
adultos. Papel crítico en los tejidos animales.
Ejemplo : el trabajo de las integrinas y cadherinas
TIPOS DE SEÑALIZACION CELULA-CELULA
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TIPO 2 .
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MEDIANTE LA ACCION DE MOLECULAS SEÑALIZADORAS
SECRETADAS
3 grandes clases en función de la distancia recorrida por la molécula
señalizadora, a saber:
I. Señalización endócrina ( ej. Estrógenos y 50 hormonas mas)
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II. Señalización paracrina ( actúan en células vecinas, Sinapsis)
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III. Señalización Autocrina. ( actúan en la misma célula, ej. El sistema inmune,
Linfocitos induce su propia proliferación. La señalización autocrina anormal
contribuye al crecimiento descontrolado de células cancerosas.)
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Hormonas esteroides y receptores
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Cuando los receptores de una molécula señalizadora no están en la superficie
celular , sino, en el citosol ó el núcleo
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Hay moléculas señalizadoras pequeñas e hidrofóbicas que difunden a través
de la membrana plasmática, de las cuáles las HORMONAS ESTEROIDEAS
son el típico ejemplo.
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Igual la hormona Tiroidea, la Vitamina D y el ácido retinoico
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Son REGULADORES DIRECTOS DE LA EXPRESION GENICA
Es decir: al unirse a sus receptores: la superfamilia de los receptores de
esteroides, funcionan como activadores o represores de la transcripción de
sus genes diana.
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Óxido nítrico y CO
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NO (óxido nítrico) mólecula señalizadora paracrina fundamental -en el
sistema nervioso, inmune y circulatorio.
Difunde directamente a través de la membrana celular
Su misión: Alterar enzimas diana intracelulares
Se sintetiza a partir de Arginina
Es extremadamente inestable, por lo que su efecto es local o en las vecindades
mas próximas (vida media de pocos segundos)
La guanilil ciclasa es su diana más importante
Un ejemplo bien caracterizado de su función es la señalización de la dilatación
de los vasos sanguíneos.
El CO( monóxido de carbono), está intimamente relacionado con el N0, y
parece que actúa de igual manera como neurotrasmisor que como mediador
de la vasodilatación
NEUROTRANSMISORES
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grupo diverso de moléculas pequeñas, hidrofílicas
Incluye: Acetilcolina, dopamina, epinefrina(adrenalina), serotonina, histamina,
glutamato, glicina y ácido gama aminobutírico (GABA)
Llevan señales de neurona a neurona ó desde las neuronas a algún otro tipo
de célula diana, como las sarcómeras
Su mecanismo de actuación es mediante la unión a receptores celulares de
superficie
Algunos actúan como hormonas por ej. La epinefrina
No son capaces de difundir por la membrana plasmática por ser hidrofílicos
Muchos de sus receptores son canales iónicos regulados por ligando
Hormonas peptídicas y factores de crecimiento
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Conteniendo entre unos pocos hasta más de 100 aminoácidos, las moléculas
señalizadoras mas diversas, -en los animales- son los PEPTIDOS
Incluyen: las hormonas peptídicas, (insulina, glucagón y hormonas
producidas por la hipófisis o glándula pituitaria)
Neuropéptidos secretados por neuronas ( encefalinas, endorfinas que
destacan como analgésicos naturales)
Los factores de crecimiento polipéptidicos : una amplia gama de moléculas
señalizadoras que controlan el crecimiento y la diferenciación de las células
animales.
NGF, EGF,PGDF, citoquinas, factores de crecimiento anclados a la
membrana… son sus principales miembros.
Alteraciones en la señalización mediada por factores de crecimiento son la
fuente de multitud de enfermedades.( cáncer)
EICOSANOIDES
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Son –lípidos- que sirven como moléculas señalizadoras
A diferencia de las hormonas esteroideas, que también son lípidos y actúan
intracelularmente, los eicosanoides actúan en la superficie celular
Incluyen: las Prostaglandinas, la Prostaciclina, los tromboxanos y los
leucotrienos.
De importancia máxima en los estudios de medicina
Se hidrolizan rápidamente por lo que actúan localmente en vias de
señalización autocrinas o paracrinas.
Estimulan gran diversidad de respuestas en las células diana, ejemplos:
Agregación plaquetaria, inflamación, contracción del músculo liso.
Son sintetizados a partir del Acido Araquidónico,cuyo metabolismo puede ser
alterado por fármacos antiinflamatorios, analgésicos ó antiagregantes
plaquetarios que funcionan inhibiendo la producción de eicosanoides
Funciones de los receptores de superficie: TIPOS
RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G
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La unión a un receptor en la superficie de la célula genera una cascada de
reacciones intracelulares, que acaban alcanzando al núcleo celular y dan lugar
a alteraciones programadas de la expresión génica.
Principales clases de receptores de superficie:
Mas de mil tipos de receptores unidos a -Proteínas G -, la familia mas
numerosa,( incluye receptores de vista, olfato y gusto)
Su diana intracelular puede ser una enzima o canal iónico
Distintas proteínas G se asocian con receptores distintos, es tal su variedad
que acoplan los receptores a diferentes dianas intracelulares..-estimulando ó
inhibiendo- enzimas ó canales iónicos mediando por tanto distintas
respuestas fisiológicas
PRINCIPALES TIPOS DE RECEPTORES DE SUPERFICIE.
RECEPTORES PROTEINA-TIROSINA QUINASA
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Receptores proteína-tirosina quinasa: directamente acoplados a enzimas
intracelulares; fosforilan las proteínas sustrato(enzimas) en los residuos de
tirosina, mecanismo esencial en la respuesta celular a la estimulación por
factores de crecimiento
Sumamente estudiados por la relación entre la fosforilación de las proteínatirosina quinasas y la proliferación anormal de las células cancerosas.
El receptor de EGF( factor de crecimiento epidérmico) es una proteínatirosina quinasa, lo que implica la relación de ésta fosforilación en el control
de la proliferación de células normales
Las proteínas-tirosina quinasas, codificadas por Oncogenes han
proporcionado las dianas mas prometedoras hasta la fecha para el desarrollo
de principios activos frente al cáncer..
PRINCIPALES RECEPTORES DE SUPERFICIE
RECEPTORES DE CITOQUINAS
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Muchos receptores, en vez de tener ellos mismos la actividad proteina-tirosina
quinasa, actúan estimulando a proteínas–tirosina quinasas a las que no están
unidos covalentemente
Es la superfamilia de Receptores de Citoquinas
De importancia máxima en medicina, incluye por ej. La interleuquina -2 y la
eritropoyetina( receptores de la mayoría de las citoquinas) y, a los receptores
de algunas hormonas polipeptídicas, ej. La hormona de crecimiento.
Actúan en asociación con proteína-tirosina quinasas no receptoras activadas
por la unión del ligando al receptor.
VIAS DE TRANSDUCCION INTRACELULAR DE
SEÑALES
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Vía del AMPc. AMP cíclico.
La señalización intracelular se puso de manifiesto al estudiar la acción de
hormonas tales como la epinefrina (adrenalina)
La acción de la epinefrina es mediada por un aumento en la concentración
intracelular de AMPc.
La mayoría de los efectos del AMPc en la célula animal sonmediados por la
acción de la proteína quinasa dependiente de AMPc (proteína quinasa A)
constituida en su forma inactiva por dos subunidades reguladores y dos
subunidades catalíticas
El AMPc se une a las subunidades reguladoras, dejando libres a las catalíticas
que son capaces de fosforilar residuos de serina de sus proteínas diana
El AMPc es capaz de regular la expresión génica controlando la proliferación
celular, la supervivencia y la diferenciación de células animales , además de
estar implicada en el aprendizaje y la memoria.
Vías de señalización
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GMP ciclico (señales visuales)
Fosfolípidos y Calcio
Ca y AMPc coordinadas
Vías PI 3-quinasa/Akt y Mtor
Vía de las quinasas MAP
Vía Jak/Stat y TGF-b/Smad
Vía NF-kB
Vías Hedgehog, Wnt y Notch
La hormona de crecimiento funciona activando la via Jak/Stat
La acción de los oncogenes –ras- relaciona claramente el desarrollo del cáncer
en el hombre con las alteraciones en las vías de señalización que regulan la
proliferación celular
Transducción de señales y Citoesqueleto
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los componentes del citoesqueleto actúan igualmente como receptores y
como dianas en las vías de señalización celular
Las funciones de la mayoria de las células también están influidas
directamente por la adhesión celular y por la organización del citoesqueleto.
Los receptores responsables de la ADHESION celular, inician vías de
señalización intracelular que regulan otros aspectos del comportamiento
celular incluyendo la expresión génica
Los factores de crecimiento inducen alteraciones en el citoesqueleto que
causan el movimiento de la célula o cambio de forma
Las integrinas sirven como receptores que activan vías de señalización
intracelular, por lo que controlan la expresión génica y otros aspectos del
comportamiento celular en respuesta a la adhesión celular
Finalmente
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Visualizar la señalización celular como un sistema integrado, regulado
mediante lazos de retroalimentación que controla la extensión y duración de
la actividad señalizadora
Múltiples vías se relacionan e interaccionan entre sí
Se necesitan modelos matemáticos y simulaciones informáticas para gestionar
en ésta complejidad
El genoma humano codifica 1,500 receptores diferentes; 700 quinasas y
fosfatasas, 2,000 factores de transcripción, deduzca usted si el potencial de las
relaciones cruzadas entre vías formadas por la combinación de estos
elementos es enorme……!!!!!!!!!!
Gracias !!!!!
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Dr. Daniel Muñoz M.