Download Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Dra. Patricia María O’Farrill
Romanillos R3AIC
México, D.F. a 21 de Junio del 2012
Moléculas cuya función específica es la
presentación de antígenos a los
linfocitos T
• A través del receptor de linfocitos T
Están presentes en todas las especies
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Marcadores
moleculares
Ubicados en
la superficie
celular
Ayudan a
exteriorizar el
ambiente
intracelular
Confieren al
individuo una
identidad
tisular propia,
reconocida
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Alta homología
estructural y
funcional entre
especies
Especialmente:
• Ratón
• Hombre
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Se descubrió
como un locus
genético.
Cuyos
productos
eran
responsables:
• Rechazo agudo
de injertos
tisulares
Realizados en
cepas
consanguíneas
de ratones
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
En el ratón se
denominan
antígenos H-2
Los genes que las
codifican se
localizan en el
cromosoma 17
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Las moléculas
del MHC del
ser humano
se
denominan:
Antígenos
leucocitarios
humanos
(HLA)
Son
equivalentes
a las
moléculas
H-2 del ratón
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
En el caso humano, el primer
antígeno de histocompatibilidad
descrito fue Mac
En la actualidad definido como
HLA-A2
Descubierto por Jean Dausset en
1958
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Los 2 tipos de genes del MHC
polimorfos
Denominados genes de la Clase I y
clase II
Codifican dos grupos de proteínas con
estructuras homólogas pero distintas.
• MHC clase I: presenta antígenos a LT CD8+
• MHC clase II: presenta antígenos a LT CD4+
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
Los genes del
MHC son los
más polimorfos
del genoma:
• En una población hay formas
alternativas múltiples de un gen.
• Las proteínas codificadas también son
diferentes entre individuos de la misma
especie.
Se expresan de
forma
codominante en
cada individuo:
• Cada persona expresa todos los alelos
del MHC heredados de ambos padres.
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El conjunto de alelos presente
en cada cromosoma se
denomina:
• Haplotipo del HLA.
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Todas las moléculas de
MHC comparten
determinadas
características
estructurales
Son fundamentales para
su función en :
Presentación de
péptidos
Reconocimiento Ag por
LT
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Cada molécula del
MHC consta de:
Hendidura
extracelular o
surco que se une
a péptidos
Seguida de un
par de dominios
de Ig
Está anclado a
la células por:
• Dominios
transmembranarios
• Citoplásmicos
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Los aminoácidos polimorfos de las moléculas del
MHC:
Se localizan y son adyacentes a la hendidura que
se unen a los péptidos.
Hendidura formada por el plegamiento de los
extremos amino de las proteínas codificadas por el
MHC.
Compuesta de:
• Hélices α pareadas que descansan sobre una superficie de:
• Lámina de 8 hebras con plegamiento β.
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Los residuos
polimórficos:
Los dominios
similares a las Ig:
• Aminoácidos que varían en los diferentes
alelos del MHC.
• Se localizan en el interior y alrededor de la
hendidura.
• Contienen sitios de unión a las moléculas de
los LT CD4 y LT CD8
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Constan de:
Dos cadenas
polipeptídicas unidas
de forma no
covalente:
Cadena α o
pesada con un peso
de 44 a 47 kD
Subunidad de 12 kD
no codificada por el
MHC denominada:
β2 -microglobulina
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
Los segmentos Nterminal de la
cadenas α1 y α2
de la cadena a,
interactúan para
formar una
plataforma.
De una lámina de
8 hebras
antiparalelas con
plegamiento β.
Soportan 2
hebras paralelas
hélices a.
Esto forma la
hendidura de
unión a los
péptidos del
MHC I
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Se fijan a la
hendidura péptidos
de 8 a 11 aa
El segmento α 3
tiene un bucle que
actúa como punto
de unión a CD8.
Con una
conformación
extendida y
flexible
Los aminoácidos
polimorfos están
limitados a las
cadenas α1 y α2
Los péptidos
grandes no
pueden unirse
Las proteínas
globulares
originales tienen
que ser procesadas
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
La cadena ligera se denomina β2
microglobulina debido a :
•
•
•
•
Movilidad electroforética: β2
Tamaño: micro
Solubilidad: globulina
Interactúa de manera no covalente con dominio α3
No varía entre todas las moléculas de MHC
I
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
La molécula totalmente ensamblada es
un heterodímero que consta de:
• Una cadena a
• Una b2 microglobulina
• Péptido antigénico unido
La expresión estable del MHC requiere
la presencia de los 3 componentes
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
3 dominios: alfa-1,
alfa-2 y alfa-3
3 regiones:
variable, hidrofoba
y una intracelular
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Todos los individuos
normales expresan:
Contienen cadenas a
derivadas de 2 alelos de
los genes:
• HLA-A
• HLA-B
• HLA-C
6 moléculas clase I
diferentes en cada célula
Heredadas de los
progenitores
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Moléculas MHC clase I
Clásicas:
No clásicas:
• HLA-A, HLA-B, HLA-C
•
•
•
•
•
CD-1
HLA-E
HLA-F
HLA-G
HLA-H
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
CD-1:
presenta
glicolípidos
bacterianos:
• CD1A, CD1B,
CD1C, CD1D y
CD1E
HLA-E:
trofoblasto
inhibe al
linfocito NK, lo
que favorece
la tolerancia
fetal.
HLA-F: No se
expresa en la
superficie
celular, si lo
hace, regula a
NK y TCD8.
Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141
HLA-G: expresa en
células del timo y del
trofoblasto, donde
inhibe a NK.
HLA-H: Codifica a la
proteína HFe que
regula negativamente
la absorción de hierro.
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Compuesta por 2 cadenas polipéptidicas asociadas de
forma no covalente:
Cadena α: 32 a 34 kD
Cadena β: 29 a 32 kD
Ambas cadenas codificadas por genes polimorfos de MHC
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Los segmentos N- terminales de las cadenas α1 y β1interactúan para:
Formar la hendidura de unión a péptidos
Similar estructuralmente a la de MHC I
La mayor parte de los polimorfismos se encuentran en la cadena β
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
El punto de unión
para CD4 es un
bucle presente en
las cadenas β2 de
MHC II.
La expresión estable
sobre superficie
celular requiere:
La molécula de MHC
II ensamblada
compuesta por:
• Cadena α
• Cadena β
• Péptido antigénico unido
3 componentes del
heterodímero
Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141
4 regiones:
variable, hidrofoba,
hidrofila y una
intracelular
4 dominios: alfa-1,
alfa-2, beta-1 y
beta-2
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Cada individuo heterocigoto hereda 6-8
alelos del MHC clase II.
3 ó 4 de cada progenitor
El número total de moléculas MHC II
expresadas puede ser mucho mayor a 6.
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Clásicas:
• HLA DR, HLA DQ, HLA DP
• Se encuentran en linfocitos y fagocitos
• HLA DM, HLA DO, HLA DN
• Se encuentran en vesículas intracelulares
• HLA-DM favorece la unión del MHC II con el
No clásicas: péptido antigénico
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
The Journal of Immunology 167:1274-1282. 2001
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Las moléculas del
MCH muestran
variabilidad amplia
frente a péptidos.
Cada MHC se
puede unirse a
gran cantidad de
péptidos.
Esta se une a sólo
un péptido a la
vez.
La especificidad
fina del
reconocimiento
del Ag depende
de los RLT.
Cada molécula
de MHC presenta
una única
hendidura para
los péptidos.
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Si un LT específico
frente a un
péptido se
estimula con
células
presentadoras de
Ag que le
presentan dicho
péptido.
La respuesta se
inhibe al añadir
otros péptidos de
estructuras
similares.
Múltiples péptidos
compiten para
fijarse a la
hendidura del
MHC.
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Existen en un individuo heterocigoto:
• 6 moléculas de MHCI
• 10 moléculas de MHC II
Debe ser capaces de presentar péptidos
de una número de Ag proteínicos.
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Los péptidos que se unen a moléculas de MHC comparten
características estructurales que favorecen esta interacción:
Tamaño de los péptidos:
• MHC I: 8 a 10 aa
• MHC II: 10 a 30 aa
Los aminoácidos de un péptido que se unen a MHC son
diferentes a los reconocidos por LT.
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
La asociación entre
péptidos antigénicos
y moléculas del MHC:
• Es una interacción
saturable
• Con una velocidad
de disociación lenta
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
• Péptidos
extraños
• Derivados de
antígenos del
propio sujeto
Las moléculas del
MHC no
discriminan entre:
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
Es una interacción
no covalente
mediada por aa
tanto en:
• Péptidos
• Hendiduras de MHC
Los aminoácidos
de anclaje del
péptido, lo anclan
a la hendidura del
MHC.
• Se pueden localizar en
medio o en los
extremos del péptido
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
No todos los péptidos
utilizan residuos de anclaje
para unirse a MHC
• Especialmente a las de clase II.
La mayoría de los aa que se
encuentran en el interior y
alrededor de la hendidura
de unión con polimorfos.
• Diferentes alelos favorecen la
unión de distintos péptidos.
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
El péptido es responsable de la
especificidad fina del reconocimiento del
Ag.
Los aa del CPH son responsables de la
restricción de los LT por el MHC.
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
En los seres humanos el MHC se localiza en brazo corto cromosoma 6.
β-2 microglobulina la codifica un gen en cromosoma 15.
El MHC humano ocupa un largo segmento de ADN: 3500 kb.
En cada meiosis producen entrecruzamientos del MHC con una frecuencia del
4%.
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Muchas proteínas implicadas en:
Procesamiento de Ag
Presentación de péptidos a LT
Son codificadas por genes localizados en MHC
• Los genes de la clase I: HLA-A, HLA-B, HLA-C están en
porción más telomérica del locus.
• Los clases II más centroméricos
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Dentro del locus de clase II se
encuentran los genes que
codifican proteínas
esenciales en el
procesamiento de Ag:
• TAP: transporta péptidos
desde el citosol hasta el
interior del RER
• Proteasoma: degrada
proteínas citosólicas en
péptidos que posteriormente
son presentados por MHC I
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Entre los grupos de genes del MCH I y
II existen genes que codifican:
• Diversos componentes complemento
• 3 citocinas relacionadas estructuralmente:
• TNF
• Linfotoxina α
• Linfotoxina β
• Algunas proteínas del shock térmico
Se han llamado MHC III
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
El extraordinario
polimorfismo de las MCH
se ha generado por
conversión genética no
por mutaciones puntuales.
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
La molécula de
clase I se
expresan de
forma
constitutiva en:
• Prácticamente todas las
células nucleadas
• Células dendríticas
MHC clase II en: • Linfocitos B
• Macrófagos
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Este patrón de expresión del MHC está
íntimamente ligado a las funciones de los LT.
Restringidos por las clases I y II
LT CD8- clase I: destruyen
microrganismos intracelulares como
virus
LT CD4- clase II: reconocen Ag
presentados por las células dendríticas
en ganglio linfáticos periféricos.
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
La expresión de
MHC , aumenta por
las citocinas
producidas por:
Respuesta
inmune
innata
MHC clase I:
INF α, INF β,
INF γ, TNF,
Linfotoxina
MHC clase II:
INF γ
Respuesta
inmune
adquirida
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
• Grado de síntesis
de MHC
• Expresión en la
superficie celular
La intensidad de la
transcripción es el
principal
determinante de:
• Activador
transcripción clase II
• Actúa como regular
de la expresión de
genes clase II
ATCII:
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141