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Centro Medico Nacional Siglo XXI
Hospital de Especialidades
Alergia e Inmunología Clínica
Complejo Mayor de
Histocompatibilidad
Dra. Patricia María O’Farrill
Romanillos R3AIC
México, D.F. a 21 de Junio del 2012
CMN Siglo XXI
Definición
Junio 2012
a
ic
n
í
l
Moléculas cuya función específica
es
la
C
a
presentación de antígenos
a
los
í
g
o
l
linfocitos T o
n
• A través del receptor
de linfocitos T
u
m
n
I
e
a
i
Estánr g
presentes en todas las especies
e
l
A
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
CMN Siglo XXI
Definición
Marcadores
moleculares
e
a
i
g
r
e
u
m
In
Confieren una
identidad
tisular propia
l
A
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
a
c
i
n
í
l
C
Ubicados
a
í
en la
g
o
l
superficie
o
n
celular
Junio 2012
Ayudan a
exteriorizar
el ambiente
intracelular
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
CMN Siglo XXI
a
c
i
n
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C
a
í
g
o
l
Son
Las
o
Antígenos
n
equivalentes
moléculas del
u
leucocitarios
m
MHC del ser
a las
n
humanos
humano e
se I
moléculas (HLA)
denominan
a
H-2 del ratón
i
g
r
e
l
A
Descubrimiento en humanos
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Junio 2012
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
CMN Siglo XXI
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c
i
n
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l
C
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g
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l
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n
Propiedades de los genes del MHC
Junio 2012
Los 2 tipos de genes del MHC polimorfos
u
m
In
Denominados genes de la Clase I y clase II
e
a
i
g
r
e
l
A
Codifican dos grupos de proteínas con estructuras homólogas
pero distintas.
• MHC clase I: presenta antígenos a LT CD8+
• MHC clase II: presenta antígenos a LT CD4+
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
CMN Siglo XXI
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g
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Propiedades de los genes del MHC
Junio 2012
Los genes del MHC son los más polimorfos del genoma:
• Las proteínas codificadas también son diferentes entre
individuos de la misma especie.
e
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g
r
e
u
m
In
Se expresan de forma codominante en cada individuo:
• Cada persona expresa todos los alelos del MHC
heredados de ambos padres.
l
A
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
CMN Siglo XXI
Estructura de las moléculas del MHC
a
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C
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n
Junio 2012
Todas las moléculas de
MHC comparten
características
estructurales
e
a
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g
r
e
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In
Son fundamentales para
su función en :
l
A
Presentación de péptidos
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Reconocimiento Ag por LT
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
CMN Siglo XXI
Estructura de las moléculas del MHC
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c
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C
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Junio 2012
Los aminoácidos polimorfos de las moléculas del MHC:
Se localizan y son adyacentes a la hendidura que se unen a
los péptidos.
e
a
i
g
r
e
u
m
In
Hendidura formada por el plegamiento de los extremos
amino de las proteínas codificadas por el MHC.
l
A
Compuesta de:
• Hélices α pareadas que descansan sobre una superficie de:
• Lámina de 8 hebras con plegamiento β.
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
CMN Siglo XXI
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C
MHC I
a
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In
Moléculas del MHC clase I
Dos cadenas
polipeptídicas unidas
de forma no covalente:
e
a
i
g
r
e
Cadena α o pesada
con un peso de 44 a 47
kD
Junio 2012
Subunidad de 12 kD no
codificada por el MHC
denominada: β2 microglobulina
l
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Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
CMN Siglo XXI
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C
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n
Moléculas del MHC clase I
Se fijan a la
hendidura
péptidos de 8 a
11 aa
El segmento α 3
tiene un bucle
que actúa como
punto de unión a
CD8.
e
a
i
g
r
e
l
A
u
m
In
Los aminoácidos
polimorfos están
limitados a las
cadenas α1 y α2
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Con una
conformación
extendida y
flexible
Los péptidos
grandes no
pueden unirse
Las proteínas
globulares
originales tienen
que ser
procesadas
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Junio 2012
Moléculas del MHC clase I
CMN Siglo XXI
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Junio 2012
La cadena ligera se denomina β2 microglobulina debido a :
• Movilidad electroforética: β2
• Tamaño: micro
• Solubilidad: globulina
• Interactúa de manera no covalente con dominio α3
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In
e
a
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g
Norvaría
entre todas las moléculas de
e
l
MHC I
A
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Moléculas del MHC clase I
CMN Siglo XXI
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C
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n
La molécula totalmente ensamblada es un
heterodímero que consta de:
• Una cadena a
• Una b2 microglobulina
• Péptido antigénico unido
u
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In
e
La expresión
estable del MHC requiere la
a
i
g
presencia
de los 3 componentes
r
e
l
A
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Junio 2012
Moléculas del MHC clase I
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l
Se expresan en
6 moléculas
C
a
todos los
clase
I
diferentes
í
g
o
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individuos
en cada célula
o
n
u
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I
e
Heredadas
de
a
i
g
losr progenitores
le
A
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Junio 2012
Contienen cadenas
derivadas de 2 alelos de
los genes:
• HLA-A
• HLA-B
• HLA-C
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
CMN Siglo XXI
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l
C
Moléculas MHC clase I a
í
g
• Clásicas:
o
l
• HLA-A, HLA-B, HLA-C
o
n
• No clásicas: u
• CD-1 nm
I
• HLA-E
e
a
i
•gHLA-F
r
• HLA-G
e
l
A • HLA-H
Moléculas del MHC clase I
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Junio 2012
CMN Siglo XXI
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C
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Procesamiento antígeno MHC I
e
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Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Junio 2012
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Moléculas del MHC clase II
2 cadenas
polipéptidicas
unidas no
covalente
e
a
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e
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In
Cadena α:
32 a 34 kD
Cadena β:
29 a 32 kD
Junio 2012
Ambas cadenas
codificadas por
genes
polimorfos de
MHC
l
A
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
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Moléculas del MHC clase II
El punto de
unión para CD4
es un bucle en
las cadenas β2
de MHC II.
La molécula de
MHC II
ensamblada:
u
m
In
• Cadena α
• Cadena β
• Péptido antigénico unido
e
a
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g
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e
La expresión
estable sobre
superficie
celular requiere:
Junio 2012
3
componentes
del
heterodímero
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Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141
CMN Siglo XXI
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Moléculas del MHC clase II
Cada individuo heterocigoto hereda 6-8 alelos del MHC
clase II.
u
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In
3 ó 4 de cada progenitor
e
a
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e
l
A
El número total de moléculas MHC II expresadas puede ser
mucho mayor a 6.
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Junio 2012
CMN Siglo XXI
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Clásicas:
C
• HLA DR, HLA DQ, HLA DP ía
g
o
• Se encuentran en linfocitos
y fagocitos
l
o
n
u
m
n
I
No clásicas: e
• HLA DM,
HLA DO, HLA DN
a
i
g
• Se r
encuentran
en vesículas intracelulares
e
l
• HLA-DM
favorece la unión del MHC II con el péptido
A
Moléculas del MHC clase II
Junio 2012
antigénico
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
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Procesamiento antígeno MHC II
e
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Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
The Journal of Immunology 167:1274-1282. 2001
CMN Siglo XXI
Características de las interacciones entre
el péptido y el MHC
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Junio 2012
Las moléculas
del MCH
muestran
variabilidad
amplia frente a
péptidos.
u
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In
Cada MHC se
puede unirse a
gran cantidad de
péptidos.
e
a
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g
r
e
l
A
Esta se une a
sólo un péptido a
la vez.
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
La especificidad
fina del
reconocimiento
del Ag depende
de los RLT.
Cada molécula
de MHC
presenta una
única hendidura
para los
péptidos.
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
CMN Siglo XXI
Características de las interacciones entre
el péptido y el MHC
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C
a
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o
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Junio 2012
Los péptidos que se unen a moléculas de MHC comparten
características estructurales que favorecen esta interacción:
• Tamaño de los péptidos:
• MHC I: 8 a 10 aa
• MHC II: 10 a 30 aa
u
m
In
e
Los aminoácidos
de un péptido que se unen
a
i
g
r
a MHC
son
diferentes
a
los
reconocidos
por
e
l
LT.
A
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
CMN Siglo XXI
Características de las interacciones entre
el péptido y el MHC
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í
l
C
Las moléculas del
a
í
g
MHC no discriminan
o
l
o
entre:
n
• Péptidos u
extraños
m
n de
• Derivados
I
e
antígenos
del propio
a
i
g
sujeto
r
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Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
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Organización genómica del MHC
En los seres humanos el MHC se localiza en brazo corto cromosoma 6.
u
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In
β-2 microglobulina la codifica un gen en cromosoma 15.
e
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g
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e
El MHC humano ocupa un largo segmento de ADN: 3500 kb.
l
A
En cada meiosis producen entrecruzamientos del MHC con una frecuencia del 4%.
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Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Junio 2012
CMN Siglo XXI
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Organización genómica del MHC
Junio 2012
Muchas proteínas implicadas en:
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Procesamiento de Ag
e
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e
Presentación de péptidos a LT
l
A
Son codificadas por genes localizados en MHC
• Los genes de la clase I: HLA-A, HLA-B, HLA-C están en porción más telomérica del
locus.
• Los clases II más centroméricos
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Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
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Organización genómica del MHC
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Organización genómica del MHC
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Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Junio 2012
CMN Siglo XXI
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La molécula de clase I se expresan
de
C
forma constitutiva en: gía
o
l
• Prácticamente todas
las células
o
n
u
nucleadas
m
n
I
MHC clase
II en:
e
a
i
• Células
dendríticas
g
r
e
• lLinfocitos
B
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Junio 2012
Expresión de las moléculas del MHC
• Macrófagos
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
CMN Siglo XXI
Expresión de las moléculas del MHC
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l
Este patrón de expresión delC
MHC está
a
í
íntimamente ligado a las funciones
de los LT.
g
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Junio 2012
Restringidos por las clases I y II • LT CD8- clase I: destruyen microrganismos intracelulares
como virus
• LT CD4- clase II: reconocen Ag presentados por las
células dendríticas en ganglio linfáticos periféricos.
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
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Junio 2012
Expresión de las moléculas del MHC
La expresión de MHC ,
aumenta por las
citocinas producidas
por:
e
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Respuesta inmune
innata
u
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In
Respuesta inmune
adquirida
MHC clase I:
MHC clase II:
INF α, INF β, INF γ,
TNF, Linfotoxina
INF γ
l
A
Dra. Romanillos. R3 Alergia e Inmunología Clínica
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
GRACIAS