Download Terapias biológicas para el tratamiento del cancer

Terapias biológicas para
el tratamiento del cancer
Farm. Ariel G. Vallaro
Unidad de Reconstitución de Citostáticos
Hospital San Martín – Paraná – E. Ríos
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Terapia en cáncer
 La quimioterapia tradicional citotóxica actúa básicamente
sobre la división celular.
Sitios de acción quimioterapia
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¿Qué es la terapia biológica?
 La terapia biológica usa organismos vivos, sustancias procedentes de
organismos vivos o versiones producidas en el laboratorio de tales
sustancias para tratar enfermedades.
 Algunas terapias biológicas para el cáncer usan vacunas o bacterias para
estimular el sistema inmunitario del cuerpo para que actúe contra las células
cancerosas. Estos tipos de terapia biológica, los cuales algunas veces se
llaman colectivamente “inmunoterapia" o
“terapia modificadora de la
respuesta biológica", no se apuntan directamente a las células cancerosas.
 Otras terapias biológicas, como los anticuerpos o segmentos de material
genético (ARN o ADN), sí se apuntan directamente a células cancerosas.
 Las terapias biológicas que interfieren con moléculas específicas que
participan en el crecimiento y evolución de tumores se llaman también
terapias dirigidas.
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¿Qué es la terapia biológica?
 Para pacientes con cáncer, las terapias biológicas pueden usarse para
tratar el cáncer mismo o los efectos secundarios de otros tratamientos del
cáncer.
 Aunque ya se han aprobado muchas formas de terapia biológica por la
Administración de Alimentos y Drogas (FDA), otras son todavía
experimentales y están disponibles para pacientes con cáncer
principalmente por medio de participación en estudios clínicos (estudios
de investigación en los que participan personas).
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¿Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer?
Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos
u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la
diseminación del cáncer al interferir en moléculas
específicas ("blancos moleculares") que participan
en el crecimiento, el avance y la diseminación del
cáncer.
Las terapias dirigidas contra el cáncer se llaman
algunas veces "fármacos dirigidos molecularmente",
"terapias dirigidas molecularmente", "medicinas de
precisión", o términos semejantes.
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¿Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer?
Las terapias dirigidas difieren de la quimioterapia en
varias formas:
- Las terapias dirigidas actúan en blancos moleculares específicos que
están asociados con el cáncer, mientras que la mayoría de las
quimioterapias regulares actúan en todas las células que se dividen con
rapidez, normales y cancerosas.
- Las terapias dirigidas se eligen o diseñan deliberadamente para que
actúen en sus blancos, mientras que muchas quimioterapias regulares
se identificaron porque destruyen células.
- Las terapias dirigidas son con frecuencia citostáticas (es decir, bloquean
la proliferación de las células tumorales), mientras que las sustancias
ordinarias de quimioterapia son citotóxicas (es decir, destruyen células
tumorales).
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¿Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer?
Las terapias dirigidas son, en la actualidad, en
donde se centra la mayor creación de fármacos
contra el cáncer. Son la piedra angular de la
medicina de precisión, una forma de medicina que
usa información de los genes y proteínas de una
persona para prevenir, diagnosticar y tratar
enfermedades.
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¿Qué es el sistema inmunitario y cuál es su función en la terapia
biológica para el cáncer?
 El sistema inmunitario es una red compleja de órganos, tejidos y células
especializadas. Reconoce y destruye invasores foráneos, como bacterias
o virus, así como algunas células dañadas, enfermas o anómalas en el
cuerpo, incluso células cancerosas. Una respuesta inmunitaria se
desencadena cuando el sistema inmunitario encuentra una sustancia,
llamada antígeno, que reconoce como "foráneo".
 Los glóbulos blancos de la sangre (leucocitos) son los que participan en
primer lugar en las respuestas del sistema inmunitario. Algunos glóbulos
blancos de la sangre, incluso los macrófagos y los linfocitos citolíticas
naturales, rondan por el cuerpo en busca de invasores foráneos y de
células enfermas, dañadas o muertas. Estos glóbulos blancos de la
sangre proveen un grado de protección inmunitaria general, o no
específica.
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¿Qué es el sistema inmunitario y cuál es su función en la terapia
biológica para el cáncer?
 Otros glóbulos blancos de la sangre, incluso los linfocitos T citotóxicos y
los linfocitos B, actúan contra blancos específicos.
 Los linfocitos T citotóxicos sueltan sustancias químicas que pueden
destruir directamente microbios o células anormales.
 Los linfocitos B producen anticuerpos que se adhieren a intrusos foráneos
o a células anormales y los marcan para que los destruya otro
componente del sistema inmunitario.
 Aún más, otros glóbulos blancos de la sangre, incluso las células
dendríticas, tienen funciones de apoyo para asegurar que los linfocitos T
citotóxicos y los linfocitos B hagan su trabajo con eficacia.
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¿Qué es el sistema inmunitario y cuál es su función en la terapia
biológica para el cáncer?
 Generalmente se cree que la capacidad natural del sistema
inmunitario para detectar y destruir células anormales impide la
formación de muchos cánceres. Sin embargo, algunas células
cancerosas son capaces de evitar ser detectadas al usar una o
varias estrategias. Por ejemplo, las células cancerosas pueden tener
cambios genéticos que resultan en la falta de antígenos asociados
con cáncer lo que las hace menos "visibles" al sistema inmunitario.
Ellas pueden también usar varios mecanismos diferentes para
suprimir las reacciones inmunitarias o para evitar ser destruidas por
los linfocitos T citotóxicos.
 El objetivo de la inmunoterapia para el cáncer es el de superar estas
barreras para una reacción inmunitaria anticancerosa efectiva.
 Estas terapias biológicas restauran o incrementan las actividades de
componentes específicos del sistema inmunitario o contraatacan las
señales inmunosupresoras producidas por las células cancerosas.
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Sistema Inmunitario
Macrófago
Mastocito
Las células destinadas a
convertirse en células
Eosinófilo
inmunes, como todas las
Eritrocitos
Hueso
Basófilo
células de la sangre,
Megacariocito
surgen en la médula
ósea a partir de las
células madre. Algunas
se desarrollan en células
Médula Ósea
Célula
progenitoras mieloides,
Célula madre
progenitora Neutrófilo
mientras que otros se
Célula madre multipotencial
mieloide
hematopoyética
convierten en células
Célula progenitora
Plaquetas
progenitoras linfoides.
linfoide
Linfocito T
Célula dendrítica
Linfocito natural Killer
Linfocito B
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Sistema Inmunitario
Mastocito
Macrófago
Eosinófilo
Eritrocitos
Hueso
Basófilo
Megacariocito
Monocito
Médula Ósea
Célula
Célula madre
progenitora Neutrófilo
Célula madre multipotencial
mieloide
hematopoyética
Célula progenitora
Plaquetas
linfoide
Linfocito T
Célula dendrítica
Linfocito natural Killer
Linfocito B
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Los progenitores mieloides
se desarrollan en las células
que responden temprano y
no específicamente a la
infección.
Los neutrófilos fagocitan las
bacterias al contacto y
envían
señales
de
advertencia.
Los monocitos se convierten
en macrófagos en los tejidos
corporales
y
engullen
invasores extranjeros.
Los granulocitos eosinófilos
atacan a los parásitos,
mientras que los basófilos
liberan
gránulos
que
contienen histamina y otras
moléculas relacionadas con
la alergia.
Sistema Inmunitario
Los precursores linfoides se
Macrófago
desarrollan
en
pequeños
glóbulos
blancos
llamados
Eosinófilo
linfocitos.
Eritrocitos
Los linfocitos responden más
Hueso
Basófilo
tarde en la infección. Se montan
Megacariocito
un
ataque
más
adaptado
específicamente después de las
células
presentadoras
de
antígenos, como las células
dendríticas
(o
macrófagos)
Médula Ósea
Célula
muestran en su superficie
Célula madre
progenitora Neutrófilo
fragmentos de antígenos.
Célula madre multipotencial
mieloide
La célula B se convierte luego en
hematopoyética
una célula plasmática que
Célula progenitora
Plaquetas
linfoide
produce y libera en el torrente
sanguíneo miles de anticuerpos
Linfocito T
específicos.
Las células T coordinan la
Célula dendrítica respuesta inmune y eliminar los
virus que se encuentran en las
Linfocito natural Killer
Linfocito B
células infectadas
Mastocito
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Sistema Inmunitario
Linfocitos B
Las células B funcionan principalmente mediante la secreción de sustancias solubles
conocidas como anticuerpos. Generalmente se encuentran circulando alrededor de
un ganglio linfático, esperando que un macrófago presente un antígeno o que un
invasor, como una bacteria llegue.
Cuando un anticuerpo específico coincide con un antígeno presente en la célula B,
se produce una notable transformación.
El antígeno se une al anticuerpo, la célula B engulle al complejo, y, luego un linfocito
T helper se une a la acción, la célula B se convierte en una gran fábrica de células
plasmáticas que produce copias idénticas de moléculas de anticuerpos específicos a
un ritmo asombroso de más de 10 millones de copias por hora.
Antígeno
presente en
una bacteria
Célula B
Receptor específico Linfocito T helper
para el antígeno
activado
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Célula
plasmática.
Anticuerpos
Sistema Inmunitario
Anticuerpos
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Cadenas livianas
Región
de unión
al
antígeno
Región constante
Cada anticuerpo se compone de dos
cadenas pesadas idénticas y dos cadenas
ligeras idénticas, para dar una molécula en
forma de Y.
Las secciones que componen la punta de
los brazos de la Y varían mucho de un
anticuerpo a otro; esto se denomina la
región variable. Estos dominios únicos que
se unen al antígeno permiten que el
anticuerpo reconozca a su antígeno
correspondiente, tanto como un llave
coincide con una cerradura.
El tallo de la Y une el anticuerpo a los
demás participantes en las defensas
inmunitarias. Esta área es idéntica en
todos los anticuerpos de la misma clase
(por ejemplo, es igual en todas las IgE) y
se llama la región constante.
Cadenas pesadas
Sistema Inmunitario
Inmunoglobulinas
Los anticuerpos pertenecen a una familia de grandes moléculas de
proteínas conocidas como inmunoglobulinas.
Los científicos han identificado nueve clases químicamente distintas
de inmunoglobulinas humanas, cuatro tipos de IgG y dos tipos de
IgA, además de IgM, IgE, e IgD.
Las inmunoglobulinas G, D, y E son similares en apariencia.
La IgG es la principal inmunoglobulina en la sangre, también es
capaz de entrar en los espacios entre los tejidos; funciona
eficientemente para cubrir microorganismos, acelerando su
destrucción por otras células en el sistema inmune.
La IgD se encontró casi exclusivamente inserta en la membrana de
las células B, donde regula de algún modo la activación de la célula.
La IgE normalmente está presente sólo en cantidades traza, pero es
responsable
de
los
síntomas
de
la
alergia.
La IgA - un doblete - guarda la entrada al cuerpo. Se concentra en
los fluidos corporales, tales como las lágrimas, la saliva y las
secreciones de las vías respiratorias y gastrointestinales.
La IgM generalmente se combina en grupos en forma de estrella, y
tiende a permanecer en el torrente sanguíneo, donde es muy eficaz
para matar las bacterias.
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IgG, IgD, IgE, y IgA
IgA
IgM
Sistema Inmunitario
Células T
Célula T ayudante
en reposo
Célula T ayudante
activada
Célula T citotóxica
en reposo
Célula T asesina
activada
Las células T contribuyen a las defensas
inmunes de dos maneras principales. Algunos
ayudan a regular el complejo funcionamiento de
la respuesta inmune en general, mientras que
otras son citotóxicas y entran directamente en
contacto con las células infectadas y las
destruyen.
La principal de las células T reguladoras son las
células T helper. Ellas son necesarios para
activar muchas células inmunes, incluyendo las
células
B
y
otras
células
T.
Las células T citotóxicas a veces denominadas
células T asesinas (Killer) ayudan al organismo
a deshacerse de las células que han sido
infectadas por virus, así como las células que
han sido transformadas por el cáncer, pero
todavía no se han adaptado a evadir la
detección del sistema inmunológico. También
son responsables del rechazo de injertos de
tejidos y órganos.
Sistema Inmunitario
Citoquinas
Las citoquinas son mensajeros químicos diversos y potentes secretados por las células del
sistema inmunológico. Son las señales de comunicación principales de las células T. Las
citoquinas incluyen interleuquinas, factores de crecimiento e interferones.
Los linfocitos, incluyendo tanto las células T y células B, secretan citoquinas llamadas
linfoquinas, mientras que las citoquinas de los monocitos y los macrófagos son denominadas
monoquinas. Muchas de estas citoquinas son también conocidos como interleucinas porque
sirven como un mensajero entre los glóbulos blancos, o leucocitos.
Los interferones son citoquinas de origen natural que pueden
aumentar la capacidad del sistema inmunitario para reconocer el
Monoquinas
Linfoquinas
cáncer como un invasor extraño.
La unión a receptores específicos en las células diana, de las
citoquinas reclutan muchas otras células y sustancias para el
campo de acción. Las citoquinas estimulan el crecimiento celular,
promueven la activación de las células, dirigen el tráfico celular, y
destruyen las células diana - incluyendo las células del cáncer.
Cuando las citoquinas atraen a tipos de células específicos a un
área, se les llama quimiocinas. Estos se liberan en el sitio de
lesión o infección y llaman a otras células inmunes a la región
para ayudar a reparar el daño y defender contra la infección.
Celula T
helper madura
Macrofago
Sistema Inmunitario
Células asesinas (Killer o Natural Killer)
Celula asesina
(killer)
Célula blanco
Granulos
orientados
hacia los
objetivos
Superficie
de
contacto
Al menos dos tipos de linfocitos son células
asesinas(Killer) - células T citotóxicas y células asesinas
naturales o Natutal Killer (NK). Ambos tipos contienen
gránulos llenos de substancias químicas potentes. Ambos
tipos destruyen al contacto.
Para atacar, las células T citotóxicas necesitan reconocer
un antígeno específico, mientras que las células asesinas
naturales (NK) reconocerán y atacan a las células que
carecen de ellas. Esto da a las células NK el potencial
para atacar a muchos tipos de células extrañas.
Fagocitos y células relacionadas
Algunas células inmunes tienen más de un nombre. Por ejemplo, el nombre "fagocitos" se da a las
células inmunes grandes que pueden englobar y digerir a los invasores extranjeros, y el nombre de
"granulocitos" se refiere a las células inmunes que llevan gránulos repletos de substancias
químicas.
Los fagocitos incluyen monocitos, que circulan en la sangre; macrófagos, que se encuentran en los
tejidos de todo el cuerpo; células dendríticas, que son más estacionarias, y los neutrófilos, células
que circulan en la sangre, pero se mueven dentro de los tejidos cuando son necesarios.
Los macrófagos son células versátiles; además de actuar como eliminadores de fagocíticas,
secretan una amplia variedad de señalización de citoquinas (llamados monocinas) que son vitales
para la respuesta inmune.
Los neutrófilos son tanto fagocitos como granulocitos: contienen gránulos llenos de substancias
químicas potentes. Estos productos químicos, además de destruir microorganismos, desempeñan
un papel clave en las reacciones inflamatorias agudas. Otros tipos de granulocitos son eosinófilos
y basófilos, que desgranulan rociando sus productos químicos en las células o microbios dañinos.
Los mastocitos son gemelos del basófilo, excepto que no es una célula sanguínea.
Más bien, es responsable de los síntomas de alergia en
los pulmones, la piel y los tejidos de la nariz y el tracto
Célula
Mastocito intestinal.
Monocito dendrítica
Una estructura relacionada, son las plaquetas de la
Eosinofilo
sangre, también, contienen gránulos. Promueven la
coagulación de la sangre y la cicatrización de heridas, y
Macrofago
Basofilo activan algunas defensas inmunes.
Neutrofilo
Complemento
C3a
C2
C1
C5
C3b
C4
C7
C8
C6
C3
IgG
C5a
C5b
C5b
Enzyme
Antigen
C9
El sistema del complemento se compone de una serie de cerca de 25 proteínas que trabajan para
"complementar" el trabajo de los anticuerpos en la destrucción de bacterias. Complemento también
ayuda al cuerpo a deshacerse de los complejos antígeno-anticuerpo. Las proteínas del
complemento son los culpables que hacen que los vasos sanguíneos se dilaten y con fugas,
causando
enrojecimiento
y
la
hinchazón
durante
una
respuesta
inflamatoria.
Proteínas del complemento circulan en la sangre en una forma inactiva. El llamado "cascada del
complemento" se pone en marcha cuando la primera molécula del complemento, C1, se encuentra
con anticuerpo unido al antígeno en un complejo antígeno-anticuerpo. Cada una de las proteínas
del complemento realiza su trabajo especializado, actuando, a su vez, en la molécula siguiente en
la línea. El producto final es un cilindro que perfora la membrana celular y, al permitir que los
fluidos y moléculas fluyan dentro y fuera, condena la célula diana.
Receptores de antígenos
Célula B
Célula asesina
Antigeno
Receptor
específico
del antígeno
MHC
Clase I
Proteina
CD8
Receptor
de la
célula T
Peptido
antigénico
MHC
Clase I
Membrana
celular
Célula presentador de
Antígenos
Célula infectada
Célula T ayudante
Proteina
CD4
Receptor
de la
célula
Peptido
antigénico
MHC
Clase II
Tanto las células B y
células
T
llevan
moléculas
receptoras
diseñadas
que
les
permitan reconocer y
responder
a
sus
objetivos específicos.
El receptor de antígeno específico celular B que se encuentra en su superficie exterior es
también una muestra del anticuerpo que está dispuesto a fabricar; este anticuerpo-receptor
reconoce el antígeno en su estado natural.
El sistema de receptores de las células T son más complejas. Las células T pueden reconocer un
antígeno sólo después de que el antígeno se procesa y se presenta en combinación con un tipo
especial de marcador del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Las células T
asesinas solo reconocen antígenos de los marcadores MHC de clase I, mientras que las células
T colaboradoras sólo reconocen antígenos de los marcadores del MHC de clase II. Este arreglo
complicado asegura que las células T actúan sólo en objetivos precisos y de cerca.
Activación de células B para producir anticuerpos
Anticuerpo circulante
Antígeno
MHC
clase II
Procesado
del
antígeno
Célula presentadora
de antígenos
Célula
Plasmática
Anticuerpos
Antígeno
Receptor antígeno
especifico de
células B
Célula B
Célula presentadora
de antígenos
Presentación del
MHC de clase II
junto al antígeno
Las células B utilizan su receptor de
anticuerpos para unirse a un antígeno
correspondiente, que luego envuelve y
procesa.
Esto
desencadena
la
conversión de la célula B en un gran
célula plasmática productora de
millones de copias del mismo
anticuerpo
específico.
Estos
anticuerpos circulan en el torrente
sanguíneo en busca de más antígenos
que coincidan. Los anticuerpos de las
células B no pueden por si mismos
matar a un organismo extraño, pero
pueden utilizar sus anticuerpos para
marcar partículas extrañas para su
destrucción por otras células inmunes
y por el complemento.
Linfoquinas
Célula t ayudante activada
Activación de las células T ayudantes (Helper)
Antígeno
Monoquinas
MHC
Clase II
Macrófago
Célula T ayudante
en reposo
Célula presentadora de antígenos
Linfoquinas
Célula T
ayudante
activada
MHC
Clase II
Péptido
antigénico
Receptor de
la célula T
Célula T ayudante
Proteína
CD4
El receptor de la
célula T ayudante
reconoce el
antígeno
procesado junto
al MHC de Clase II
Las células T ayudantes sólo reconocen
antígenos unidos a los marcadores del MHC
clase II. Una célula presentadora de antígenos tal como un macrófago o una célula dendrítica –
fagocita al antígeno, este se digiere y se colocan
pequeños trozos (péptidos) sobre su superficie
junto a un marcador del MHC de clase II. Al
exhibir su captura de esta manera, las células
presentadoras de antígeno permiten a los
receptores específicos en las células T ayudante
unirse al antígeno y confirmar (a través de la
proteína CD4) que hay una partícula extraña.
Después de la unión, la célula T ayudante en
reposo se convierte rápidamente en un ayudante
T activado y asume el mando de la respuesta
inmune, dando órdenes para aumentar el número
de
células
plasmáticas
productoras
de
anticuerpos específicos y las células t asesinas
citotóxicos necesarios para frenar el ataque.
Activación de células T citotóxicas
Antígeno
El antígeno se
procesa
Se muestran el
antígeno procesado y
el MHC de clase II
Macrofago
Monoquinas
MHC Clase II
Célula T ayudante en reposo
El receptor de la
célula T
ayudante
reconoce al
complejo
antígeno + MHC
de clase II
Linfoquinas
Célula t ayudante activada
Antígeno procesado junto a
MHC de clase I
Proteína CD8
Célula T citotóxica
Célula infectada
MHC
de
Clase I
Antígeno
(virus)
Célula
infectada
La célula T
citotóxica en
reposo
Célula T
citotóxica
activada
Antígeno
procesado
(proteína viral)
Muerte Celular
Receptor de célula T
Péptido antigénico
MHC
de
clase I
Célula T citotóxica
Las células T asesinas solo
reconocen antígenos unidas a
los marcadores del MHC de
clase I. Aquí una célula T
citotóxica en reposo reconoce
los
fragmentos
de
virus
combinados con marcadores
del MHC de clase I mostrados
por un macrófago. Las células
T citotóxicas en reposo junto a
la proteína CD8 reconocen el
complejo proteína-antígeno y
se une a él, esta unión junto a
las señales enviadas por
células T auxiliar activadas
resultan en la activación de la
célula T citotóxica, estas
células T activadas reconocen
rápidamente a las células
infectadas y las destruyen.
Sistema inmunitario y Cancer
Anticuerpo
Célula
Cancerosa
Célula T
Natural killer
Macrofago
Célula
T
Helper
Célula T
Citotóxica
Cuando las células normales se convierten en
células malignas, algunos de los antígenos en su
superficie cambian.
Estas células, al igual que muchas células del
cuerpo, constantemente desprenden fragmentos de
proteínas desde su superficie hacia el sistema
circulatorio. A menudo, los antígenos tumorales son
algunos de estos fragmentos desprendidos.
Estos antígenos estimulan una acción rápida de los
defensas inmunitarias, incluyendo las células T
citotóxicas, las células asesinas naturales y los
macrófagos.
Una teoría postula que las células que patrullan el
sistema inmunológico proporcionan vigilancia
continua en todo el cuerpo, realizando la captura y
eliminación de las células que sufrieron la
transformación.
Los tumores se desarrollan cuando esta vigilancia
inmune se rompe o se siente abrumado.
¿Qué son los anticuerpos monoclonales, y cómo se usan en el
tratamiento del cáncer?
Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos producidos en el
laboratorio que se unen a antígenos específicos expresados por
células cancerosas, como una proteína que está presente en la
superficie de las células cancerosas pero está ausente (o es
expresada en concentraciones más bajas) en las células
normales.
 Para crear anticuerpos monoclonales, los investigadores inyectan ratones con un
antígeno de células cancerosas humanas. Luego, cosechan de los ratones las células
que producen anticuerpos y las funden cada una con una célula de mieloma (linfocito B
canceroso) para producir una célula de fusión que se conoce como hibridoma. Cada
hibridoma se divide luego para producir células hijas o clones, de ahí el término de
"monoclonal", y los anticuerpos segregados por clones diferentes se analizan para
identificar los anticuerpos que se unen con más fuerza al antígeno. Se pueden producir
grandes cantidades de anticuerpos a partir de estos hibridomas inmortales. Ya que los
anticuerpos murinos pueden ellos mismos desencadenar una reacción inmunitaria en
los humanos, lo que reduciría su efectividad, los anticuerpos murinos se "humanizan"
con frecuencia al remplazar del anticuerpo la mayor porción posible de ratón con
porciones humanas. Esto se logra por medio de ingeniería genética.
Técnica del Hibridoma
Antigeno
Las células
se fusionan
para hacer
hibridomas
Células
plasmáticas
productoras
de anticuerpos
Cultivo de
células de
hibridoma
Un hibridoma es una célula híbrida producida por la inyección
de un antígeno específico en un ratón, luego se toma una célula
productora de anticuerpos del bazo del ratón, y se fusiona con
una célula inmune cancerosa de larga vida (célula de mieloma)
Células
plasmáticas
cancerosas
Los clones se probaron
para el anticuerpo deseado
Las células de
hibridoma se
clonan
Los hibridomas se
mantienen vivos en
el ratón
Las células de hibridomas individuales se clonan y
se ensayan para encontrar las que producen el
anticuerpo deseado.
Los clones de células hijas secretadas durante
periodos prolongados producen millones de copias
idénticas de anticuerpos monoclonales.
Los clones
deseados se
cultivan y se
congelan
Los anticuerpos
monoclonales se purifican
Gracias a la tecnología del hibridoma,
los científicos son capaces de hacer
grandes cantidades de anticuerpos
específicos.
¿Qué son los anticuerpos monoclonales, y cómo se usan en el
tratamiento del cáncer?
 Algunos anticuerpos monoclonales estimulan una reacción inmunitaria que destruye células
cancerosas. De una forma semejante a los anticuerpos producidos naturalmente por los
linfocitos B, estos anticuerpos monoclonales "recubren" la superficie de las células
cancerosas, lo que desencadena su destrucción por el sistema inmunitario. Los anticuerpos
monoclonales de este tipo aprobados por la FDA son el rituximab, el cual se apunta al
antígeno CD20 que se encuentra en las células del linfoma no Hodgkin, y el alemtuzumab,
el cual se apunta al antígeno CD52 que se encuentra en las células de la leucemia
linfocítica crónica (LLC) de linfocitos B. El rituximab puede también desencadenar la muerte
celular (apoptosis) directamente.
 Otro grupo de anticuerpos monoclonales estimula una reacción inmunitaria contra el cáncer
al unirse a (receptores en la superficie de células inmunitarias y al inhibir las señales que
impiden a las células inmunitarias que ataquen los tejidos del mismo cuerpo, incluso las
células cancerosas. Uno de esos anticuerpos monoclonales, el ipilimumab, fue aprobado
por la FDA para el tratamiento del melanoma metastático, y otros están siendo evaluados
en estudios clínicos.
 Otros anticuerpos monoclonales interfieren con la acción de las proteínas que son
necesarias para el crecimiento tumoral. Por ejemplo, el bevacizumab se apunta al factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína segregada por las células tumorales y
otras células en el microentorno del tumor que promueve la formación de vasos sanguíneos
del tumor. Cuando se une al bevacizumab, el VEGF no puede interactuar con su receptor
celular, lo que impide la señalización que resulta en el crecimiento de nuevos vasos
sanguíneos.
¿Qué son los anticuerpos monoclonales, y cómo se usan en el
tratamiento del cáncer?
 En forma semejante, el cetuximab y el panitumumab se apuntan al receptor del
factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR), y el trastuzumab se apunta al
receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-2 (HER-2). Los anticuerpos
monoclonales que se adhieren a los receptores del factor de crecimiento de la
superficie celular impiden que los receptores en el blanco envíen sus señales
normales que promueven el crecimiento. Ellos pueden también desencadenar la
apoptosis y activar el sistema inmunitario para que destruya las células tumorales.
 Otro grupo de anticuerpos monoclonales terapéuticos para el cáncer son los
inmunoconjugados. Estos anticuerpos monoclonales, que algunas veces se
llaman inmunotoxinas o conjugados de fármaco y de anticuerpo, consisten de un
anticuerpo adherido a una sustancia que destruye células, como una toxina de
plantas o de bacterias, un fármaco de quimioterapia o una molécula radiactiva. El
anticuerpo se inserta en su antígeno específico en la superficie de una célula
cancerosa, y la sustancia que destruye células es absorbida por la célula. Los
anticuerpos monoclonales conjugados aprobados por la FDA que trabajan en esta
forma son el 90Y-ibritumomab tiuxetán, el cual se apunta al antígeno CD20 para
depositar itrio-90 radiactivo en las células de linfoma no Hodgkin de linfocitos B; el
131I-tositumumab, el cual se apunta al antígeno CD20 para depositar yodo-131
radiactivo a las células de linfoma no Hodgkin; y la ado-trastuzumab emtansina, la
cual se apunta a la molécula HER-2 para depositar el fármaco DM1, el cual inhibe
la proliferación celular, en las células cancerosas metastáticas de seno que
expresan HER-2.
¿Qué son los anticuerpos monoclonales, y cómo se usan en el
tratamiento del cáncer?
Rituximab
Bevacizumab
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Sitios acción trastuzumab,
cetuximab, bevacizumab
Trastuzumab
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Trastuzumab
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¿mab, cept, ximab o Mao Tsé Tung?
“cept”: es la
fusión de un
receptor a la
fracción Fc de la
IgG1 humana
“mab”: Indica
la presencia
de un
anticuerpo
monoclonal
“zumab”: indica
“Ximab”: indica la
la presencia de
presencia de un
un anticuerpo
anticuerpo
monoclonal
monoclonal quimérico
humanizado
El Modo de Acción de los Ac Monoclonales es complejo
y puede involucrar contribuciones desde multiples Mecanismos
Activación de
Mecanismos Efectores
Antibody-dependent cellular
Cytotoxicity (ADCC)
(Ejemplo: Rituximab)
Inhibición de Traducción de Señal o Activación de Receptor
• Inhibición de fijación a ligandos (Ejemplo : Cetuximab)
• Induccción de Internalización de Receptor (Ejemplo : IGF-1R-Abs)
• Inhibición de Dimerización de Receptor (Ejemplo : Pertuzumab)
• Inhibición of Receptor Shedding (Ejemplo : Trastuzumab)
NK-Cell
Activación del
Complemento (CDC)C1q
(Ejemplo : Rituximab)
Tumor
Cell
Inducción de Apoptosis
(Ejemplo : Rituximab)
T-Cell
Activación de Células-T
(Ejemplo: Catumaxomab)
Targeting de toxinas
(Ejemplo : T-DM1)
Bloqueo de Fijación a Ligandos
(Ejemplo : Bevacizumab)
La contribución neta in-vivo de los diferentes modos de acción descritos para un MAb es
Modificada de:
Hasmann,
M. et al. (2009)diferentes.
ChiuZ,
comprendida en forma incompleta y puede ser también diferente
en
indicaciones
38
Immunoterapia
Radioisótopo
Factor de
crecimiento
Anticuerpo
Trastuzumab
Antígeno
Célula de
Linfoma
Célula de
cáncer de
mama
El trastuzumab
bloquea al
receptor
La célula de linfoma
se destruye
El crecimiento
se desacelera
Un nuevo enfoque para el
tratamiento del cáncer utiliza
anticuerpos
que
han
sido
especialmente diseñados para
reconocer tipos específicos de
células cancerígenas.
Cuando se combina con toxinas
naturales, drogas o sustancias
radioactivas,
los
anticuerpos
buscan sus células cancerosas
objetivo y entregan su carga letal.
Alternativamente, las toxinas
pueden estar vinculadas a una
linfoquina y se enrutan a las
células equipadas con receptores
para la linfoquina.
¿Qué son las citosinas o citoquinas, y cómo se usan en el tratamiento del
cáncer?
• Las citoquinas son proteínas de señalización producidas por los glóbulos
blancos de la sangre. Ayudan a intervenir y a regular las reacciones
inmunitarias, la inflamación y la hematopoyesis (formación de glóbulos
sanguíneos nuevos).
• Hay dos tipos de citoquinas que se usan para tratar pacientes con cáncer: los
interferones y las interleucinas.
• Un tercer tipo, llamados factores de crecimiento hematopoyético, se usa para
contrarrestar algunos de los efectos secundarios de algunos programas de
quimioterapia.
• El interferón-α, puede mejorar la reacción inmunitaria de un paciente a las
células cancerosas al activar algunos glóbulos blancos de la sangre, como los
linfocitos citolíticos naturales y las células dendríticas. El interferón-α puede
también inhibir el crecimiento de células cancerosas o promover su muerte. El
interferón-α ha sido aprobado para el tratamiento de melanoma, del sarcoma de
Kaposi y de varios cánceres hematológicos.
¿Qué son las citosinas o citoquinas, y cómo se usan en el tratamiento del
cáncer?
Las interleucinas tienen funciones importantes en la reacción
inmunitaria normal del cuerpo y en la capacidad del sistema
inmunitario para responder al cáncer.
Se han identificado más de una docena de interleucinas distintas,
como la interleucina-2, la cual se llama también factor de crecimiento
de linfocitos T. La interleucina-2 es producida naturalmente por los
linfocitos T activados. Aumenta la proliferación de los linfocitos, incluso
de los linfocitos T citotóxicos y de los linfocitos citolíticos naturales, lo
que resulta en una mejor reacción inmunitaria contra el cáncer. La
interleucina-2 facilita también la producción de anticuerpos por los
linfocitos B para atacar aún más las células cancerosas.
La aldesleukina, interleucina-2 producida en un laboratorio, ha sido
aprobada para el tratamiento de cáncer metastático de riñón y de
melanoma metastático. Se está evaluando si la combinación del
tratamiento de aldesleukina con otros tipos de terapias biológicas
puede mejorar sus efectos anticancerosos.
Ataque mediado por células dendríticas a la célula cancerosa
Complejo unido a precursor de
células dendríticas
Antígeno
tumoral
unido a
una
citoquina
Célula T
El complejo es fagocitado
por el precursor de célula
dendrítica
Antígeno tumoral
Las células dendríticas maduras
son re infundidas al paciente
Célula cancerosa
La célula cancerosa es
atacada por las células T
Las células
dendríticas
muestran el
antígeno
tumoral que
activa las
células T
Otro enfoque para la terapia del
cáncer se aprovecha de la función
normal de la célula dendrítica como
un educador inmune. Las células
dendríticas obtienen antígenos de
virus, bacterias u otros organismos y
los exponen a las células T para
reclutarlas en una primera respuesta
inmune mediada por ellas. Esto
funciona bien en contra de células
extrañas que entran al cuerpo, pero
las células cancerosas a menudo
evadir el auto sistema de detección
yo / no-yo.
Mediante la modificación de las
células
dendríticas,
los
investigadores son capaces de
desencadenar un tipo especial de
respuesta autoinmune que incluye
un ataque de células T a las células
cancerosas.
Ataque mediado por células dendríticas a la célula cancerosa
Complejo unido a precursor de
células dendríticas
Antígeno
tumoral
unido a
una
citoquina
Célula T
El complejo es fagocitado
por el precursor de célula
dendrítica
Antígeno tumoral
Las células dendríticas maduras
son re infundidas al paciente
Célula cancerosa
La célula cancerosa es
atacada por las células T
Las células
dendríticas
muestran el
antígeno
tumoral que
activa las
células T
Debido a que solo un antígeno de la
célula cancerosa no es suficiente
para reunir la respuesta inmune, los
científicos primero fusionan una
citoquina a un antígeno tumoral con
la esperanza de que esto genere una
señal
antigénica
fuerte.
A
continuación, las células dendríticas
del paciente son cultivadas y
fusionadas con un antígeno-citoquina
tumor. Esto permite que las células
dendríticas maduren y, finalmente,
muestren los mismos antígenos
tumorales
que
las
células
cancerosas del paciente. Cuando
estas células dendríticas especiales
maduras son re infundidas en el
paciente, presentan los antígenos
tumorales recién adquiridos a el
sistema inmunológico,
y esto
desencadena un ataque
de las
células
T
hacia
las
células
cancerosas..
¿Qué son las vacunas de tratamiento del cáncer?
•
•
•
•
•
Las vacunas de tratamiento del cáncer están diseñadas para tratar los cánceres que se han
formado ya, más que para impedir que se formen.
Las vacunas de tratamiento del cáncer contienen antígenos asociados con el cáncer para
aumentar la reacción del sistema inmunitario a las células tumorales de un paciente. Los
antígenos asociados con cáncer pueden ser proteínas u otro tipo de molécula que se
encuentra en la superficie o en el interior de las células cancerosas que pueden estimular los
linfocitos B o los linfocitos T citotóxicos para atacarlas.
Algunas vacunas que están en preparación se apuntan a antígenos que se encuentran sobre
o en muchos tipos de células cancerosas. Estos tipos de vacunas contra el cáncer se están
probando en estudios clínicos en pacientes con una variedad de cánceres, incluso de
próstata, de colon y de recto, de pulmón, de seno y de tiroides.
Otras vacunas contra el cáncer se apuntan a antígenos que son
únicos a un tipo específico de cáncer (7-14). Aún más, otras
vacunas están diseñadas contra un antígeno específico al tumor
de un paciente y necesitan ser preparadas individualmente para
cada paciente. La vacuna para el tratamiento del cáncer que ha
recibido aprobación de la FDA, el sipuleucel-T, es este tipo de
vacuna.
Debido a la escasa toxicidad que se ha visto en las vacunas contra
el cáncer, también están siendo probadas en estudios clínicos en
combinación con otras formas de terapia, tales como la terapia
hormonal, la quimioterapia, la radioterapia y las terapias dirigidas.
¿Qué son las vacunas de tratamiento del cáncer?
Hay dos tipos generales de vacunas contra el cáncer:
Vacunas preventivas (o profilácticas), cuya finalidad es impedir que se forme el
cáncer en personas sanas
Vacunas de tratamiento (o terapéuticas), cuya finalidad es tratar los cánceres ya
existentes al reforzar las defensas naturales del cuerpo contra el cáncer.
Hay aprobadas dos vacunas que protegen contra la infección por dos tipos de virus del
papiloma humano (VPH)—los tipos 16 y 18—que causan aproximadamente 70% de todos los
casos de cáncer de cuello uterino (cervical o de cérvix) a nivel mundial. Al menos otros 17 tipos
de virus del papiloma humano son responsables de 30% de los casos restantes de cáncer de
cuello uterino. Los tipos 16 y 18 de VPH causan también algunos cánceres de vagina, vulva, ano,
pene y orofaringe..
Además una de las vacunas protege contra la infección de otros dos tipos de VPH, 6 y 11, los
cuales son responsables de casi 90% de todos los casos de verrugas genitales en hombres y
mujeres pero no causan cáncer cervical.
También hay aprobada un tipo de vacuna preventiva que protege contra la
infección por el virus de hepatitis B (VHB). Una infección crónica por VHB
puede resultar en cáncer de hígado.
¿Han sido asociados otros microbios con el cáncer?
Gérmenes infecciosos
Tipo de
organismo
Cáncer relacionado
Virus de hepatitis B (VHB)
Virus
Carcinoma hepatocelular (tipo de cáncer de hígado)
Virus de hepatitis C (VHC)
Virus
Carcinoma hepatocelular (tipo de cáncer de hígado)
Virus
Cáncer de cuello uterino (cérvix); cáncer vaginal; cáncer
vulvar; cáncer orofaríngeo (cánceres de la base de la lengua,
de amígdalas o de garganta superior); cáncer de ano; cáncer
de pene; carcinoma de células escamosas de la piel
Virus de Epstein-Barr (VEB)
Virus
Linfoma de Burkitt; linfoma no Hodgkin; linfoma de
Hodgkin; carcinoma nasofaríngeo (cáncer de la parte
superior de la garganta detrás de la nariz)
Virus del herpes asociado con el sarcoma de
Kaposi (VHSK), también conocido como
virus del herpes humano 8 (VHH8)
Virus
Sarcoma de Kaposi
Virus linfotrópico humano de células T tipo 1
(VLHT-1)
Virus
Leucemia o linfoma de células T en adultos
Helicobacter Pilory
Bacteria
Cáncer de estómago; linfoma gástrico de tejido linfoide
asociado con la mucosa (MALT)
Esquistosomas (Schistosoma hematobium)
Parásito
Cáncer de vejiga
Trematodo hepático (Opisthorchis viverrini)
Parásito
Colangiocarcinoma (Un tipo de cáncer de hígado)
Tipos 16 y 18 de los virus del papiloma
humano (VPH), así como otros tipos de VPH
¿Qué es la terapia del bacilo de Calmette-Guérin?
 La terapia del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) fue la primera terapia biológica
aprobada por la FDA.
 Es una forma debilitada de una bacteria viva de tuberculosis que no causa
enfermedad en los humanos.
 Fue usada primero en medicina como vacuna contra la tuberculosis.
 Cuando se inserta directamente en la vejiga con un catéter, el bacilo de
Calmette-Guérin estimula una reacción inmunitaria general que se dirige no solo
contra la bacteria foránea misma sino también contra las células cancerosas de
la vejiga.
 No se entiende bien cómo y por qué el bacilo de Calmette-Guérin ejerce este
efecto anticanceroso, pero la eficacia del tratamiento se ha documentado bien.
 Aproximadamente 70% de los pacientes con cáncer de vejiga en estadio inicial
experimentan una remisión después de la terapia con BCG.
Galectina-1, una molécula clave en cáncer
 La proteína es producida en grandes cantidades por tumores para formar nuevos
vasos sanguíneos y eliminar defensas para crecer y propagarse.
 Bloquearla podría tornarse en una alternativa terapéutica que inhibe la
angiogénesis y potencia las defensas.
 En un gran número de cánceres se encontró que las células tumorales producen
cerca de diez veces los niveles normales de Galectina-1 (Gal-1) y usan esta
proteína para desarrollarse, hacer metástasis y evitar que el organismo las
elimine.
Galectina-1, una molécula clave en cáncer
 Gal-1 favorece todos los mecanismos que tienen que ver con el crecimiento
tumoral: les permite escapar del sistema inmune, crear vasos nuevos –
angiogénesis – y migrar para formar metástasis”,
 Para actuar, la proteína se une a las moléculas de azúcares que recubren las
células blanco y, a través de esta interacción, activa diferentes respuestas dentro
y fuera de las células. “Gal-1 actúa sólo como una suerte de mensajero: cuando
se une a los azúcares de ciertas células las ‘duerme’ mientras que a otras las
‘activa’. Pero no es quien decide el efecto que causa, sino que esa información
está codificada en los azúcares de membrana”
Galectina-1, una molécula clave en cáncer
 Estos azucares no ‘decoran’ la superficie celular, sino que funcionan como un
código que usan las células para comunicarse y que es leído y descifrado por
diferentes moléculas, como las galectinas”. Por ello, conocer que proteínas como
Gal-1 van a tener diferentes efectos según con qué azúcar de membrana
interactúe permite diseñar diferentes propuestas de tratamiento.
Galectina-1, una molécula clave en cáncer
La acción terapéutica de un
anticuerpo
neutralizante
de
Galectina-1 logra prevenir la
vascularización en tumores con
sensibilidad
limitada
al
tratamiento
anti-VEGF.
El
bloqueo de Galectina-1 no solo
suprime el crecimiento tumoral a
través de un efecto clásico de
inhibición de la angiogénesis,
sino que logra también inducir
normalización temporal de la
vasculatura.
Este
efecto
normalizador logra promover un
mayor acceso de células del
sistema inmune al parénquima
tumoral, amplificando de esta
manera
la
respuesta
inmunológica.
Preguntas ????
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