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Dr. Pedro Berraondo
Programa de Inmunología e Inmunoterapia
Centro de Investigación Médica Aplicada
El sistema inmune debe tomar dos decisiones frente a una
amenaza:
1) ¿Responder o no responder?
2) ¿Qué tipo de respuesta emplear?
La respuesta es determinada por el daño en el tejido.
Matzinger RP. Science. 2002 296:301-5.
Matzinger P, Kamala T. Nat Rev Immunol. 2011 11(3):221-30.
•Patrones expuestos en situación de peligro: zonas hidrófobas y ácidos nucléicos
•Dos tipos:
1) Patrones moleculares asociados a patógenos:
Lipopolisacarido, peptidoglicano, ácido lipoteicoico
ARN doble cadena y de cadena simple, motivos CpG
2) Patrones moleculares asociados a daño:
EDA, high-mobility group box 1, proteínas de choque térmico
ATP, ácido úrico,
•Receptores:
1) Unidos a membrana: Toll-like receptors
2) Citoplasmáticos: NOD-like receptors
Helicasas de ARN: RIG-I y MDA5
Guy B. Nat Rev Microbiol 2007;5:505-517.
CTLs
B cells Macrophages
NK
B cells Macrophages Eosinophils
Neutrophils
Myeloid suppresor cells
Melero, I. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2014.
Biggs MJP et al. Interface. 2011.
Kershaw MH et al. Nature Reviews Cancer 2013;13:525-541
Células tumorales: rojo
Células estromales: verde
Yang M et al. Cancer Res 2007;67:5195-5200
Margareta M et al. 2004 Nature Reviews Cancer 4, 839-849
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006) | doi:10.1038/nri1936
Bindea G et al. Immunity 2013;39:782-795
Erdag G et al. Cancer Research 2012;72:1070-1080
A) Variantes tumorales invisibles al SI
1) Alteración de la maquinaria de procesamiento de Ag
2) Sensibilidad reducida a los mecanismos efectores
3) Infiltración limitada de células antitumorales
B) Variantes tumorales que suprimen la respuesta inmune
4) Infiltración de células mieloides supresoras
y de células T reguladoras
5) Producción de factores inmunosupresores
CTLs
Perdida de β2
Perdida microglobulina
de antígeno
Perdida de
cadena
pesada
del
MHC
↓ LMP2/7 ↓ TAP
subunidades
del
proteasoma
Vesícula
secretoria
Golgi
ER
Transporte disminuido de
complejos MHC I-péptido
Adapted from Drake et al. Adv Immunol. 2006;90:51-81.
Membrana
Célula
tumoral
IFNγ
↓ receptor
IFNγ
CTLs
Tumor
↓ receptores de muerte
↑ receptores señuelos
FasL
↓ apoptosis:
↓ caspase 8
↑FLIP
Granzima Bperforina
Adapted from Zitvogel et al. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):715-27.
Mills KH et al. Nat Rev Immunol. 2004 Nov;4(11):841-55.
Zou W. Nat Rev Immunol. 2006 Apr;6(4):295-307.
Zou W. Nat Rev Immunol. 2006 Apr;6(4):295-307.
Células dendríticas
asociadas a tumor
Células mieloides
supresoras
Macrófagos
asociados a tumor
Gabrilovich DI et al. Nat Rev Immunol. 2009 Mar;9(3):162-74..
Gabrilovich DI et al. Nat Rev Immunol. 2009 Mar;9(3):162-74.
Mantovani A et al. Trends Immunol. 2002 Nov;23(11):549-55.
Tesone AJ et al. Front Immunol.
2013 Dec 10;4:435.
CD4+ T cell
TADC
TAM
NK
CTLs
Treg
MDSC
Citoquinas, Enzimas y Moléculas co-inhibidoras
Monjazeb AM et al. Front Oncol. 2013 Jul 26;3:197.
O`Garra A et al. Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):425-8.
Akhurst RJ et al. Nat Rev Drug Discov. 2012 Oct;11(10):790-811.
Rubtsov YP et al. Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):443-53. .
Löb S et al. Nat Rev Cancer. 2009 Jun;9(6):445-52.
Vasaturo A et al. Front Immunol. 2013 Dec 3;4:417.
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Berraondo P et al. Medicina Interna Farreras. XVII Edición:2527-2530
• La inmunoterapia puede ser el siguiente avance en el
tratamiento del cáncer.
• Debemos activar el sistema inmune innato y
adaptativo; y frenar el sistema inmune supresor.
• El análisis del microambiente tumoral debe guiar la
combinaciones
de inmunoterapia
y otros
tratamientos tradicionales.