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MÓDULO 1. CLASIFICACIÓN DE MICROORGANISMOS. CÉLULAS DEL
SISTEMA INMUNE Y MECANISMOS EFECTORES ANTI-MICROBIANOS
DEL SISTEMA INMUNE.
TEMA 1: TIPOS DE MICROORGANISMOS Y CELULAS DEL SISTEMA INMUNE
INDICE
1. Clasificación de microorganismos por estructura, tamaño, etc.
2. Patogenicidad y virulencia de los microorganismos
3. Microorganismos extracelulares e intracelulares.
o Fases extracelulares e intracelulares de microorganismos de crecimiento
intracelular
4. Inmunidad Humoral y celular. Inmunización activa y pasiva
5. Células y moléculas Sistema Inmune implicadas en destrucción microorganimos fase
extracelular o intracelular.
6. Sistema Inmune Innato y Específico. Memoria Inmunológica
LA FUNCIÓN ESENCIAL DEL SISTEMA INMUNE (INMUNITARIO) ES DESTRUIR
MICROORGANISMOS.
Por eso pacientes con inmunodeficiencias mueren por infecciones causadas por microorganismos
CLASIFICACIÓN DE MICROORGANISMOS:
Bacterias:
o
o
o
o
Son células procariotas, por tanto no tienen núcleo y tienen un único cromosoma
circular.
Son mucho más pequeñas que las células eucariotas entre 10-2 y 10-4 mm.
Se multiplican por fisión muy rápidamente (minutos).
Se suelen clasificar en GRAM(–)y GRAM (+) (no tienen LPS pero sí A. teicoico y
lipoteicoico). Las bacterias GRAM(–) tienen la pared bacteriana formada por dos
membranas lipídicas donde están los LPS y una capa de peptidoglicanos en medio.
Las GRAM (+) sólo tienen una membrana lipidica, que está recubierta de
peptidoglicanos donde están las proteínas de superficie.
o
o
o
o
o
Además de bacterias GRAM (+) o GRAM(–) hay otras bacterias con membrana
externa de características propias que le hace ser clasificadas en otros grupos
Según la forma pueden ser: bacilos (bacterias con forma alargada) ó cocos a
(bacterias con forma redondeada)
Algunas bacterias están recubiertas de una cápsula formada por polisacáridos.
Pueden proliferar en el tejido extracelular “bacterias extracelulares” o dentro de las
células (intracelulares). Las intracelulares pueden a su vez proliferar en vesículas
“bacterias intravesiculares” o en citoplasma “bacterias intracitoplasmáticas.
Pueden secretar toxinas que se clasifican en exotoxinas (se secretan y distribuyen por
el organismo alcanzando a su diana a través de sangre) o endotoxinas (acción más
local aunque LPS puede alcanzar diana a través de sangre pero se considera
endotoxina porque forma parte de la pared bacteriana). (ver más adelante)
Virus:
o
o
Tienen un tamaño entre 10-3 y 10-6 mm.
Necesitan infectar células para multiplicarse, por lo que siempre son
microorganismos de crecimiento intracelular. El ciclo de infección es el siguiente:
1º El virus contacta con receptores de la célula infectada.
2º A continuación pueden suceder varias cosas:
a) El virus inyecta su ADN o ARN
b) El virus es endocitado y al principio estaría en vesícula
c) El virus tiene envuelta lipidica y esta se fusiona con la
membrana celular y el virus queda libre en el citoplasma
3º El virus se escapa de la vesícula (en su caso) y deshace su estructura,
y deja en el citoplasma del hospedador su material genético.
4º Se forma ARNm viral que se transcribe a proteínas virales. Si el virus
tiene membrana (envoltura) algunas proteínas virales se sintetizan en
retículo endoplásmico y la proteína viral llega a membrana
citoplásmica. Las proteínas de la nuclocápside se traducen en
ribosomas citoplásmicos y las proteínas quedan en citoplasma. El
material genético vírico se replica a la vez que se sintetizan las
proteína virales
5º Ensamblaje, es decir las proteínas formarán las capsides y se unirán
al material genético vírico formando nuevos virus
6º Finalmente se produce la liberación de miles de virus produciendo o
no la muerte de la célula hospedadora (lisis)
o
o
Se suelen clasificar en función de que el material genético sea ADN o ARN de si
este es mono- o bicatenario y de que tengan o no membrana (extraída de la célula).
Algunos virus son citopáticos (matan las células que infectan), otros provocan
infecciones crónicas en donde la célula infectada no muere (virus no citopáticos).
Hongos (Fungi):
o
o
o
Son microorganismos eucariotas uni- o pluricelulares.
Se multiplican en el espacio extravascular.
Se suelen clasificar en hongos con hifas o en forma de levaduras. Pueden pasar de
una forma a otra
Parásitos:
o
Son organismos eucariotes.
o Se suelen clasificar en:
 Protozoos: Organismos unicelulares. Pueden multiplicarse en el espacio
extracelular o en el interior de las células
 Helmintos (worms): Organismos pluricelulares a veces de enorme
tamaño. Se suelen denominar gusanos. Tienen reproducción sexual y se
reproducen por la puesta de huevos, de los que nacen larvas que crecen
hasta transformarse en animales adultos.
PATOGENICIDAD Y VIRULENCIA DE LOS MICROORGANISMOS.
Los microorganismos son capaces en ocasiones de provocar daño (incluso de matar) a
animales y humanos. Los mecanismos más importantes son:
Producción de exotoxinas: Estas toxinas se secretan (por bacterias) y se
transportan a través de la sangre a todo el organismo (sistémico). Producen
enfermedades tan importantes como tétanos, difteria, tosferina, cólera, etc.)
Invasión local: Las bacterias atraviesan el epitelio e invaden el tejido
subepitelial. Esta invasión conlleva un importante daño por la producción de
enzimas, etc por parte de la bacteria para optimizar su proliferación. En muchos
casos las bacterias dañan las células del organismo a través de la producción de
endotoxinas, de acción más local. Aquí se puede apreciar el mecanismo
molecular de acción de alguna de ellas en detalle.
Efecto citopático directo: Muy importante en virus que matan a la célula en
donde han realizado su ciclo reproductor o ciclo lítico. También ello ocure con
algunos parásitos (malaria-paludismo)
Mezcla de varios. Hay microorganismos que producen destrucción local
(toxicidad local) e invasión (rompen epitelio) pudiendo alcanzar la sangre y
distribuirse por todo el organismo. Ello produce un cuadro muy grave
denominado sepsis o enfermedad invasiva
MICROORGANISMOS EXTRACELULARES E INTRACELULARES
Desde un punto de vista inmunológico, los microorganismos se pueden clasificar de otra
manera, en donde el punto más importante es dónde se encuentra en microorganismo
(en el espacio extracelular o en el interior de la célula) y donde prolifera (de nuevo en el
espacio extracelular o en el interior de la célula). Si un microorganismos está o crece en
el interior de una célula existe una nueva subclasificación, que se localice en vesículas
(tras ser endocitado) o en citoplasma (ha abandonado la vesícula atravesando su
membrana).
Se considera que una célula está infectada cuando el microorganimo prolifera
en vesículas o citoplasma.
Si una célula endocita un microorganismo y lo destruye en el interior NO está
infectada, sino que está cumpliendo una función efectora (inmunitaria)
Clasificación inmunitaria:
Microorganismos extracelulares. Todos los microorganismos tienen una fase
extracelular. Algunos microorganismos proliferan extracelularmente (algunas
bacterias, parásitos y hongos) mientras que otros sólo utilizan el espacio
extracelular para infectar nuevas células (virus). En la mayor parte de las
ocasiones, los microorganismos se encuentran en su fase extracelular en el
momento de infectar un organismo. El sistema inmune intenta fagocitar estos
microorganismos y destruirlos en el interior de las células fagocíticas
o Microorganismos que se dividen extracelularmente
Es decir que se dividen en espacios intersticiales o extravasculares.
Estos microorganismos son:
Se pueden ver
 Bacterias sobre todo.
animaciones
 Hongos y algunos parásitos.
de fagocitosis
o Microorganismos que crecen extracelularmente sin dividirse:
en suma
 Helmintos.
o Microorganismos con división intracelular y periodo extracelular
Convierten en fábricas de microorganismos a las células que infectan
 Virus.
 Bacterias de crecimiento intracelular
 Muchos protozoos (células eucariotas de pequeño tamaño)
Microorganismo intracelulares.
Infectan células donde se reproducen y pasan la mayor parte de su existencia en
el interior de las células.
Sólo abandonan la célula infectada para infectar nuevas células.
o Intracitoplásmicos.
Son los que crecen (se reproducen) en citoplasma.
Son sobre todo virus y unas pocas bacterias de crecimiento intracelular.
o Intravesiculares:
Crecen en vesículas después de ser fagocitados o endocitados.
Suelen ser bacterias o protozoos.
Pueden inyectar proteínas al citoplasma que son factores vinculados a la
virulencia e interfieren en mecanismos de destrucción intracelular.
RESPUESTA HUMORAL Y CELULAR. INMUNIZACIÓN ACTIVA Y PASIVA
Existe una clasifiación tradicional de los mecanismos antimicrobianos del sistema
inmune en respuesta inmune humoral o celular:
o La respuesta inmune humoral es vehiculada por sangre (líquido o humor). Esta
respuesta se puede transferir mediante vacunas, lo que se denomina
inmunización pasiva, aunque este tipo de inmunización no produce memoria.
o La respuesta inmune celular no se vehicula por sangre, por lo que no se puede
transferir mediante vacunas, en cambio si produce una memoria inmunológica,
que se denomina inmunidad adquirida o activa (linfocitos T memoria)
Se han hecho experimentos de inmunización pasiva (fila inferior de la imagen)
en donde se puede proteger a un animal que nunca ha tenido contacto con un
microorganimo de desarrollar una enfermedad tras una primoinfección con un
microorganismo si previamente se le ha transferido suero (humoral o
anticuerpos) o células de bazo (linfocitos T) de una animal que ha tenido
contacto previo con el microorganismo y ha generado memoria inmunológica
(inmunidad adquirida o adaptativa) (ver más adelante)
CÉLULAS Y MOLÉCULAS DEL SISTEMA INMUNE
El sistema inmune dispone de células y moléculas que se han seleccionado y
diversificado durante la evolución para responder preferentemente frente a
microorganismos en su fase extracelular o intracelular.
o Los polimorfonucleares, el complemento y los anticuerpos (secretados por
linfocitos B) tienen una función esencial en la lucha frente a microorganismos
extracelulares y se agrupan formando la respuesta inmune humoral, dado que
los anticuerpos están en sangre (líquido o humor) y se pueden transferir de un
animal a otro mediante vacunas (inmunización pasiva)
o Otros elementos del sistema inmune como células NK, macrófagos, citocinas y
linfocitos T juegan un papel muy importante en la destrucción de
microorganismos intracelulares, formando la denominada respuesta inmune
celular, dado que no se puede transmitir de un animal a otro la protección frente
a la infección por un microorganismo con sangre o suero, sino que hace falta
transferir linfocitos T memoria (que ya han experimentado contacto con el
microorganismo).
La clasificación de sistema inmune innanto o adquirido se realizará a continuación, pero
lo más relevante es que sólo los elementos del sistema inmune adquirido (linfocitos
B/Anticuerpos y linfocitos T) tienen capacidad de generar memoria inmunológica al
generar linfocitos T memoria, linfocitos B memoria y células plasmáticas de vida media
larga que secretan anticuerpos durante un largo periodo de tiempo (en humanos años).
Estas células hacen que la respuesta frente a reinfecciones sea muy eficaz, lo que en
ocasiones hace que sólo se enferme tras la infección por un microorganismo una vez en
la vida.
TEMA 2: ACTIVACIÓN DE CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE Y MECANISMOS
EFECTORES
INDICE
1. Sistema hematopoyético. Progenitores linfocide y mieloide
2. Células presentes en sangre y/o tejidos
3. Organos linfocides secundarios (ganglio linfático)
4. Funciones de las células del sistema inmune. Evaluación cuantitativa y funcional.
Analítica normal.
5. Respuesta inmune en el tiempo
6. Sistema inmune innato y específico.
7. Funciones efectoras sistema inmune tras activación
a) Activación macrófagos: Fagocitosis y aumento poder microbicida.
b) Activación células dendríticas: Transporte antígeno a ganglio linfático
c) Activación neutrófilos: Aumento actividad microbicida extracelular
d) Activación mastocitos: Aumentopermeabilidad vascular
e) Actiación linfocitos B: Secreción de anticuerpos
f) Activación linfocitos T: Aumento poder microbicida macrófagos, cooperación B
y citotoxicidad.
Sistema inmunitario ha desarrollado diferentes células y mecanismos efectores cuyo
fin es eliminar el microrganismo, tanto en su fase extracelular o intracelular
SISTEMA HEMATOPOYETICO. PROGENITORES LINFOIDE Y MIELOIDE
Las células del sistema inmunitario provienen de diferenciación de célula madre
hematopoyética localizada en la médula ósea (Bone marrow)
Localización y características de las células progenitoraras.
Las células madres (stem cell) proliferan de manera asimétrica dando lugar a dos células
progenitoras en médula ósea muy importantes:
Progenitor linfoide común. En su diferenciación genera las células que constituyen el
denominado sistema inmune adaptativo (linfocitos T y B). Además da lugar a dos
células del sistema inmune innato (células NK y células dendríticas)
Progenitor granulocito/macrófago. Da lugar a la denominada serie mieloide,
denominados en general leucocitos, constituida por Granulocitos (neutrófilos,
eosinófilos y basófilos), células dendríticas, monocitos/macrófagos y mastocitos o
células cebadas
LOCALIZACIÓN CÉLULAS SISTEMA INMUNE MADURAS.
Las células del sistema inmunitario ya diferenciadas y maduras se forman en médula ósea y
salen de este órgano a través de la sangre. A continuación de localizan en: sangre o tejidos:
Sangre: Algunas células quedan en sangre (blood) ya que no son capaces de atravesar
el endotelio venoso y entrar en tejidos.
o Neutrófilos o polimorfonucleares, eosinófilos, basófilos y monocitos. También
se encuentran en sangre células dendríticas inmaduras, linfocitos T, linfocitos B
y células NK (natural Killer)
Tejidos: Sin embargo hay células que sí son capaces de atravesar este endotelio venoso
en reposo (en ausencia de una infección) y por ello se encuentran localizadas en tejidos
o Los monocitos al atravesar el endotelio venoso de tejidos se transforman en
macrófagos.
o Los progenitores de mastocitos lo atraviesan y se transforman en mastocitos
residentes en tejidos.
o Las células dendríticas atraviesan en endotelio y se denominan células
dendríticas inmaduras tisulares o residentes en tejidos.
Órganos linfocides secundarios: Los linfocitos T y linfocitos B que no han tenido
contacto con microorganismos se denominan linfocitos vírgenes y además de estar en
sangre, son capaces de atravesar un único endotelio venoso, el de las venas localizadas
en ganglios linfáticos, acumulándose allí formando este órgano linfoide secundario.
Después de permanecer unas horas en el ganglio linfático salen de él volviendo a la
sangre. Por ello se dice que los linfocitos T y B vírgenes recirculan por sangre y
órganos linfoides secundarios (se analizará más adelante)
!
Las células NK se encuentran en sangre.
CONSECUENCIAS DE CONTACTO CON MICROORGANISMO
Las células cuando contactan con el microorganismo se activan y ganan funciones efectoras
Los macrófagos activados ganan poder microbicida,
Las células dendríticas inmaduras se convierten en células dendríticas maduras que
migran por circulación linfática a ganglios linfáticos.
Los mastocitos secretan proteínas que aumentan la permeabilidad vascular al activar
células endoteliales (citocinas).
Los linfocitos B vírgenes se convierten en células plasmáticas que secretan anticuerpos
o en células B memoria
Los linfocitos T vírgenes se convierten en células efectoras
Los linfocitos B y T activados pueden convertirse en células B y T memoria, que no
tienen funciones efectoras pero que son capaces de adquirirlas muy rápidamente.
Reclutamiento de células localizadas en sangre en tejidos infectados. Cuando se produce una
infección en un tejido, los macrófagos y mastocitos activados secretan citocinas que aumentan
la permeabilidad vascular favoreciendo la extravasación de neutrófilos, eosinófilos y
basófilos, que ahora son capaces de entrar en tejidos inflamados, activarse y cumplir sus
funciones efectoras
ÓRGANOS LINFOIDES
Tal y como hemos visto las células del sistema inmunitario pueden estar en sangre, o tejidos
(espacio intersticial de tejidos y órganos linfoides secundarios)
Los órganos en donde se generan las células del sistema inmuntario se denominan
órganos linfoides primarios (Timo y Médula ósea).
Los órganos en donde se acumulan células inmunitarias adultas se denominan órganos
linfoides secundarios.
A las células localizadas en el espacio intersticial de tejidos se les denomina células centinela
(células dendríticas, mastocitos y macrófagos).
Los macrófagos son células fagocíticas.
Los mastocitos y macrófagos liberan citocinas que contactan con células endoteliales
aumentando la permeabilidad vascular (inflamación).
Las células dendríticas son capaces de transportar microorganismos o toxinas al ganglio
linfático donde activan a linfocitos T y B vírgenes (también memoria) convirtiéndolos en
linfocitos T efectores y células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
Los linfocitos T efectores y los anticuerpos (no las células plasmáticas) abandonan el ganglio
linfático y atravesando el endotelio venoso de la zona de invasión del microorganismo (piel
inflamada) colaboran en la destrucción de la bacteria extracelular.
En esta gráfica se relata cómo evoluciona la respuesta inmune durante el tiempo en la zona de
infección local (zona de invasión) durante una primoinfección. Se aprecia en la viñeta 3 como
hay células que se reclutan (neutrófilos) y otras que abandonan esta zona migrando a ganglio
(dendríticas). En la viñeta 4 se reflejan células y moléculas efectoras del sistema inmune
específico (linfocitos T y anticuerpos)
En la analítica de sangre se suele denominar leucocitos a las células que están en sangre y no
son hematíes. La fórmula leucocitaria refleja los diferentes subtipos celulares que la
constituyen: Linfocitos, monocitos y los denominados granulocitos o polimorfonucleares
(neutrófilos, eosinófilos y basófilos).
Las células del sistema inmune se clasifican en función de su morfología, pero se puede agrupar
de acuerdo a sus funciones efectoras tras el reconocimiento de un microorganismo o toxina:
Células fagocíticas: Neutrófilos (polimorfonucleares)
Células que secretan citocinas y que aumentan permeabilidad vascular: macrófagos,
mastocitos y basófilos.
Células que secretan citocinas que activa macrófagos aumentando su poder microbicida
tras haber fagocitado al microorganismo (linfocitos T activados).
Células que secretan anticuerpos: células plasmáticas provenientes de linfocitos B
activados
Células capaces de matar células eucariotas (citotoxicidad extracelular): eosinófilos,
macrófagos, células NK y linfocitos T citotóxicos (provenientes de linfocitos T
activados)
En español neutrófilo y polimorfonuclear son sinónimos. En inglés los
polimorfonucleares es un grupo de células que incluye neutrófilos, eosinófilos y
basófilos. Por ello en la figura parece que los eosinófilos y basófilos son células
fagocíticas, cuando NO lo son, pero pertenecen a la familia de polimorfonucleares.
En la figura se detalla la concentración celular normal. Hay varios datos a destacar:
Se suelen expresar como un rango. No un número
único. En ese rango se suele encontrar el 95% de
los sujetos
Además de en concentración (células/microlitro) se
proporcionan los datos como porcentaje. Siempre
hay que referir a qué población celular nos
referimos (en este caso leucocitos)
Los valores considerados como normales no están
acordados de manera internacional, y por ello a
veces los valores no coinciden.
ACTIVACIÓN DE CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE
Macrófagos
Los macrófagos residentes en tejidos provienen de monocitos que atraviesan el endotelio de
tejidos de forma homeostática, es decir, sin invasión microbiana. Estos macrófagos pueden
activarse y mejorar su capacidad microbicida.
La destrucción de los microorganismos extracelulares se hace a través de su ingestión
en vesículas (fagocitosis) y su destrucción en esas vesículas por la generación de
compuestos microbicidas que pueden o no ser derivados del oxígeno
Los macrófagos también pueden liberar productos tóxicos al espacio extracelular, por lo
que pueden destruir microorganismos que por su tamaño u otras circunstancias no
puede fagocitar.
Estas funciones microbicidas (con la generación de productos tóxicos) no pueden estar
siempre generándose, sino que su capacidad destructiva sólo se despierta tras el
contacto con el microorganismo y en peldaños:
o Macrófagos inflamatorios: Macrófagos que se han puesto en contacto con
microorganismo a través de receptores de membrana. A veces no son capaces
de destruir bacterias de crecimiento intravesicular (micobacteria tuberculosa)
o Macrófagos primados o activados: Requieren colaboración de linfocitos T
efectores que secretan IFN-gamma (una hormona de acción local). Estos
macrófagos activados son capaces de destruir bacterias intravesiculares. Estos
macrófagos pueden formar células gigantes multinucleadas
Células dendríticas
Las células dendríticas, que al reconocer a un microorganismo se activan. Sin embargo las
células dendríticas no son células con una alta capacidad microbicida, sino que su función es
transportar el microrganismo a un ganglio linfático. Además modifica las proteínas de
membrana expresando moléculas de activación tales como CD80 y CD86, que no se expresan
en células dendríticas inmaduras
Células mieloides no fagocíticas
Las células mieloides no fagocíticas, como eosinófilos o basófilos, cuando contactan con un
microorganismo son capaces de optimizar la secreción de moléculas que colaboran con la
destrucción extracelular de células eucariotas (parásitos, hongos, helmintos o células
infectadas).
Los eosinófilos son capaces de destruir helmintos de un tamaño que le hace imposible de
fagocitarse liberando factores tóxicos al espacio extracelular y destruyendo el eosinófilo.
Los neutrófilos también son capaces de secretar productos que contribuyen a la destrucción de
microorganismos extracelulares no fagocitados
Los mastocitos
Los mastocitos cuando interaccionan con un microorganismo se activan. Como tampoco tiene
capacidad fagocítica ni microbicida intracelular, lo que hacen al activarse es:
Secretar moléculas que actúan sobre el endotelio aumentando su permeabilidad y
permitiendo la extravasación de neutrófilos, la célula fagocítica más abundante en
sangre
Secretando factores quimiotácticos que guian a esos neutrófilos a la zona en donde se
encuentra el microorganismos después de haberse extravasado
Linfocitos B
Cuando los linfocitos B se activan al interaccionar con un microorganismo, secretan la molécula
que utilizan para interaccionar con el microorganismo (inmunoglobulina de membrana o
receptor de antígeno de linfocito B) ahora denominado anticuerpo o inmunoglobulina soluble.
Los anticuerpos secretados llegan a la zona de infección al atravesar el endotelio inflamado y
cumplen diferentes funciones:
Neutraliza toxinas y microorganismo, impidiendo que interaccionen con receptores de
membrana expresadas en células diana (dañadas por la unión a toxina o susceptibles de
ser infectadas).
Favorece la fagocitosis de microorganismos en fase extracelular. Los anticuerpos
funcionan como opsoninas
Favorecen la destrucción de células eucariotas opsonicadas (hongos, helmintos,
parásitos, células infectadas). A este proceso se le denomina citotoxicidad mediada por
anticuerpos.
Activan el complemento. Ello implica la ruptura proteolítica de una serie de moléculas
denominada factores de complemento que conducen a la destrucción del
microorganismo, a la optimización de la fagocitosis y al aumento de la permeabilidad
vascular (inflamación)
Linfocitos T
Cuando los linfocitos T reconocen un microorganismo se convierten en linfocitos T efectores.
Hay diferentes linfocitos T efectores que cumplen diferentes funciones:
Algunos linfocitos T efectores se denominan linfocitos T citotóxicos capaces de destruir
células infectadas por virus (en ocasiones también por bacteria S)
Algunos linfocitos T efectores se convierten en Linfocitos TH1 que aumentan la
capacidad microbicida de macrófagos, activándolos y convirtiéndoles en macrófagos
activados.
Algunos linfocitos T efectores se denominan TH1 y TH2 y son capaces de cooperar en
la conversión de linfocitos B activados en células plasmáticas que secretan anticuerpos